Gestageny_u_zhenshin_raznogo_vozrasta

ГЕСТАГЕНЫ У ЖЕНЩИН РАЗНОГО ВОЗРАСТА.

ДОКАЗАТЕЛЬНЫЕ ДАННЫЕ И КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ

Научные материалы Общероссийского научно-практического семинара «Репродуктивный потенциал России: сибирские чтения» (Новосибирск, 2012 год)

УДК 618.2 ББК 57.16 К29

Авторы-обозреватели:

Катаева Ольга Александровна, редакция журнала StatusPraesens Рябинкина Татьяна Сергеевна, редакция журнала StatusPraesens Симоновская Хильда Юрьевна, редакция журнала StatusPraesens

Научный редактор:

Алеев Игорь Александрович, канд. мед. наук

К29 Гестагены у женщин разного возраста. Доказательные данные и клинический

опыт. Научные материалы Общероссийского научно-практического семинара «Репродуктивный потенциал России: сибирские чтения». — М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2012. — 24 с.

ISBN 978-5-905796-04-3

Насколько эффективно и целесообразно применение прогестагенов в гинекологии и акушерстве? Как перейти от назначений из уважения к авторитету учителей к лечению в соответствии с доктриной доказательной медицины? В каких клинических ситуациях прогестерон и его производные способны значимо улучшить состояние и репродуктивный прогноз пациенток? Данная клиническая лекция представляет собой освещение наиболее информативных (и доказательных!) докладов обозначенной темы, прозвучавших в апреле 2012 года в рамках Общероссийского научно-практического семинара «Репродуктивный потенциал России: сибирские чтения. Здоровье женщин как национальное достояние». Особое внимание при подготовке данной публикации было уделено выверке доказательной базы для всех публикуемых тезисов и схем.

Издание предназначено для акушеров-гинекологов женских консультаций и консультационных отделений перинатальных центров, сотрудников и руководителей учебных кафедр акушерства и гинекологии, слушателей факультетов повышения квалификации медицинских работников и последипломного образования, специалистов семейной медицины, врачей общей практики, клинических ординаторов и студентов медицинских вузов.

УДК 618.2 ББК 57.16

ISBN 978-5-905796-04-3

© Медиабюро StatusPraesens, 2012

Гестагены у женщин разного возраста. Доказательные данные и клинический опыт

Научные материалы Общероссийского научно-практического семинара «Репродуктивный потенциал России: сибирские чтения»

В начале апреля гостеприимный Новосибирск принимал у себя акушеров-гинеко- логов: более 1300 заинтересованных представителей профессии прибыли не только со всей России, но также из зарубежья, чтобы поделиться новейшими данными и обсудить самые актуальные вопросы специальности, — так проходил Общероссийский научно-практический семинар «Репродуктивный потенциал России: сибирские чтения. Здоровье женщин как национальное достояние».

Внимание делегатов не ослабевало, ведь в рамках пленарных заседаний и тематических симпозиумов звучали доклады по самым наболевшим тематикам. И одна из наиболее знаковых — применение препаратов прогестерона при

различных состояниях и патологических процессах с позиций доказательной медицины. С сообщениями по этой теме выступили ведущие российские специалисты и особый гость Семинара — проф. Адольф Э. Шиндлер (Германия, Эссен).

Нарушения менструального цикла. Возможна ли терапия гестагенами от пубертата до менопаузы?

Выступление проф. Адольфа Э. Шиндлера (Германия) состоялось в рамках пленарной секции первого дня Семинара и было посвящено прогестагенам, а точнее — особенностям применения аналога прогестерона (дидрогестерона*) в различные возрастные периоды жизни женщины (пубертат, репродуктивный период, климакс).

В 2009 году на XIX Всемирном конгрессе акушерства и гинекологии Международной федерации акушеров-гинекологов (FIGO) был введён международный и всеобъемлющий термин «аномальные маточные кровотечения», подразумевающий любое кровотечение, не отвечающее принятым параметрам нормальной менструа-

*Содержится в препаратах, зарегистрированных в России под названиями «Дюфастон», «Фемостон 1/10», «Фемостон 2/10», «Фемостон 1/5 конти».

1 / StatusPraesens

Проф. Адольф Эдвард Шиндлер, директор Института медицинских исследований и повышения квалификации врачей города Эссена (Германия), президент Европейского общества акушерства и гинекологии (немецко-француз- ское отделение), президент Германо-египетского общества акушерства и гинекологии, президент европейского Клуба по изучению прогестинов, президент Организации по исследованию эндометриоза, вице-президент Лиги эндометриоза, член правления Международного общества гинекологов-эндокринологов, почётный член Международного общества по менопаузе (IMS), член Американского общества акушеров-гинеко- логов (ACOG).

[ В 2009 году Международной федерацией акушеров-гинеколо- гов (FIGO) был введён международный и всеобъемлющий термин «аномальные маточные кровотечения», подразумевающий любое кровотечение, не отвечающее принятым параметрам нормальной менструации. ]

ции*. Так, все виды кровотечений (дисфункциональные маточные, меноррагии и др.) были объединены под одним названием — и это абсолютно новый подход, поскольку прежде в различных странах, школах, учебных пособиях и клинических рекомендациях были приняты разные определения нарушений подобного рода. В мировой статистике аномальные кровотечения оказываются причиной каждого пятого обращения к гинекологу — это один из самых распространённых поводов для визита пациенток. Следствиями подобных состояний становятся 25% хирургических вмешательств в гинекологии (в том числе по поводу полипов, аденомиоза, лейомиом и злокачественных новообразований)1,2,3. Распространённость аномальных маточных кровотечений в наши дни увеличивается, поскольку растёт число воспалительных заболеваний (включая хронический эндометрит), нарушений становления менструальной функции у подростков (как общего показателя снижения здоровья), экстрагенитальных заболеваний (в частности, ожирения).

Способность дидрогестерона регулировать состояние эндометрия и купировать кровотечение, наступающее вследствие относительной или абсолютной недостаточности прогестерона, стала центральной темой доклада проф. А. Шиндлера, проанализировавший несколько типичных клинических ситуаций, в которых обосновано применение дидрогестерона.

Почти всем подросткам и молодым женщинам изначально свойственна физиологическая лютеиновая недостаточность. В первые 2 года после менархе в 50–80% циклов овуляции не происходит, затем циклы могут сопровождаться

*Нормой считают продолжительность цикла 21–35 дней, длительность менструального кровотечения 3–7 дней, кровопотерю не более 80 мл/сут.

StatusPraesens / 2

[ Лютеиновая недостаточность — физиологическая особенность становления менструальной функции у подростков. В первые 2 года после менархе 50–80% циклов ановуляторны, и лишь спустя некоторое время устанавливаются полноценные овуляторные циклы. ]

недостаточностью жёлтого тела, и лишь спустя некоторое время устанавливаются полноценные овуляторные циклы.

Аномальные маточные кровотечения у подростков наблюдают достаточно часто. Относительная гиперэстрогения, формирующаяся на фоне лютеиновой недостаточности, способна приводить к гиперплазии эндометрия, доброкачественным новообразованиям молочной железы, овариальным кистам. Для профилактики всех этих заболеваний эффективен дидрогестерон, поскольку в дозировках, применяемых для коррекции менструальных нарушений, он не препятствует физиологическому взаимодействию компонентов гипота- ламо-гипофизарно-яичниковой оси. У подростков с нарушениями менструального цикла гестагены прекращают патологические кровотечения и регулируют менструальный цикл4,5.

Спастические сокращения миометрия под воздействием простагландинов — одна из основных причин болевого синдрома при первичной дисменорее. И здесь дидрогестерон также имеет выраженный терапевтический эффект, поскольку обладает известным свойством подавлять синтез простагландинов (простагландин F2α)6.

Для коррекции предменструального синдрома тоже показана терапия дидрогестероном по индивидуально подобранной схеме. В зависимости от тяжести клинической картины можно использовать 20 мг с 11-го по 25-й день цикла либо при выраженных симптомах по 10 мг дважды в день с 5-го по 25-й день цикла.

У женщин старшего репродуктивного и перименопаузального возраста проблемы, связанные с нарушениями менструального цикла, также актуальны. Докладчик представил результаты открытого проспективного исследования, в котором дидрогестерон был использован для лечения 100 женщин 35– 50 лет с аномальными маточными кровотечениями. Пациентки наблюдались по поводу меноррагии или полименореи. У 64% также были выявлены гиперплазия эндометрия и нерегулярные менструации. Они принимали дидрогестерон по 10 мг в сутки с 14-го по 28-й день цикла в течение 3–6 мес. В результате у 82% женщин восстановился регулярный менструальный цикл, сократились объём и длительность кровотечений (в среднем до 4,5 дней), повысилось содержание гемоглобина в крови7.

Впериод менопаузального перехода

заместительная гормональная терапия, включающая 17β-эстрадиол и дидрогестерон, заметно уменьшает выраженность климактерических симптомов,

атакже оказывает положительный метаболический эффект: снижение концентраций общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов, щелочной фосфатазы, повышение содержания ЛПВП. Для женщин старше 45 лет особенно важно, что при приёме дидрогестерона не возрастает риск тромбоэмболий, нет негативного воздействия на центральную нервную систему, на печень и на метаболизм глюкокортикоидов8.

Вклимактерический период уровень эстрогенов в крови постепенно падает, что усугубляет развитие метаболического синдрома — состояния, широко

3 / StatusPraesens

распространённого среди женщин в перименопаузе и прогрессирующего с возрастом. Интенсивность воздействия на липидный профиль комбинированного препарата для заместительной гормональной терапии напрямую зависит не только от дозы эстрогенов, но и от типа прогестагена в составе препарата9. Сочетание дидрогестерона с эстрадиолом способствует снижению концентрации липопротеина А и гомоцистеина10,11, что очень важно для защиты сердечнососудистой системы*.

Возрастное снижение уровня половых гормонов ассоциировано с резким увеличением среднепопуляционного риска сахарного диабета и инсулинорезистентности, однако на фоне применения эстрадиола в сочетании с дидрогестероном чувствительность к инсулину восстанавливается12. Основной метаболит дидрогестерона заметно усиливает синтез оксида азота (NO) эндотелиоцитами13, что играет немаловажную роль в сохранении гомеостаза:

••способствует вазодилатации;

••тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток;

••противодействует адгезии тромбоцитов, моноцитов, лимфоцитов к эндотелию;

••оказывает антиоксидантный эффект, тем самым оберегая сосуды от атеросклеротического поражения. Помимо нарушений менструального цикла, проф. А. Шиндлер обозначил ещё две клинические проблемы, где накоплена большая доказательная база по применению дидрогестерона. Первая из них — эндометриоз, который в современном мире выявляют у 7–10% женщин. Эндометриоз зачастую сопровождается болевым синдромом, дисме-

нореей и может грозить бесплодием. В таких случаях зарекомендовала себя достойным образом схема приёма дидрогестерона дважды в сутки по 10 мг с 5-го по 25-й день цикла: по данным одного из последних кокрановских обзоров, улучшение состояния пациенток наступало при курсовом приёме препарата в течение трёх менструальных циклов и более14,15.

[ «Пероральные прогестагены, такие как дидрогестерон, — эффективные препараты для лечения женщин с аномальными маточными кровотечениями. Эти средства также подходят для терапии пациенток с тромбофилией, например при мутации фактора V (фактора Лейдена)». Американская коллегия акушеровгинекологов (ACOG), 2000 ]

Вторая проблема — бесплодие. В настоящее время в условиях депопуляции активно развиваются вспомо-

гательные репродуктивные технологии, использование которых требует поддержки лютеиновой фазы. Поэтому при «длинных схемах» стимуляции в программах ЭКО обоснованно применять эстрогены и аналоги прогестерона (дидрогестерон) после переноса эмбрионов16,17,18. По данным рандомизированного исследования, включившего 1173 пациентки, частота беременности оказалась достоверно выше при использовании дидрогестерона (30 мкг

*SP: Высокое содержание гомоцистеина связано с повреждением эндотелия сосудов, повышенной агрегацией тромбоцитов и ускоренным атерогенезом. Липопротеин А увеличивает атерогенез; его высокий уровень сопряжён со значительным риском сердечно-сосудистых катастроф.

StatusPraesens / 4

[ Средства для заместительной гормонотерапии, содержащие дидрогестерон, — одни из немногих, которые не только не оказывают негативного воздействия на обмен веществ, но и обладают лечебным эффектом при наличии у женщины метаболического синдрома. ]

в сутки, per os), чем микронизированного прогестерона (600 мг/сут, интравагинально) или плацебо19. Согласно данным другого проспективного рандомизированного исследования, охватившего 1373 женщины с бесплодием, решившиеся на ЭКО, дидрогестерон для перорального приёма по эффективности оказался сравним с гелевой формой прогестерона и микронизированным прогестероном в капсулах20.

Итак, дидрогестерон широко применяют во всех областях акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины у пациенток в широком возрастном диапазоне при всех клинических состояниях, связанных с относительной или абсолютной недостаточностью эндогенного прогестерона. По молекулярной структуре и фармакологическому действию дидрогестерон сходен с эндогенным прогестероном, но оказывает клинический эффект в намного меньших дозах. Кроме того, он имеет высокий профиль безопасности — не обладает токсическим или мутагенным потенциалом, не оказывает влияния на метаболизм углеводов и жиров и на гемостаз.

Таким образом, дидрогестерон можно рекомендовать при следующих клинических состояниях:

••аномальные маточные кровотечения;

••предменструальный синдром;

••доброкачественные пролиферативные заболевания (молочной железы, эндометрия; эндометриоз, миома матки);

••угрожающий аборт и привычное невынашивание;

••необходимость поддержки лютеиновой фазы;

••профилактика побочных эффектов заместительной гормональной терапии эстрогенами после менопаузы.

В гинекологической практике дидрогестерон может быть назначен по одной из следующих терапевтических схем:

••1 раз в сутки по 10 мг с 14-го по 25-й день цикла для терапии бесплодия, обусловленного лютеиновой недостаточностью;

••2 раза в сутки по 10 мг с 11-го по 25-й день цикла при нерегулярных менструациях;

••2–3 раза в сутки по 10 мг с 5-го по 25-й день цикла для лечения дисменореи и эндометриоза.

Дидрогестерон в лечении и профилактике угрожающего и привычного невынашивания беременности

Второе выступление проф. А. Шиндлера, состоявшееся 5 апреля в рамках тематического заседания «Невынашивание беременности ранних сроков: на все ли вопросы найдены ответы?», было не менее всеобъемлющим и значимым как для

5 / StatusPraesens

практикующих акушеров-гинекологов, так и для организаторов здравоохранения. Докладчик осветил успехи в этиотропном лечении угрожающего выкидыша и привычного невынашивания беременности, обозначил грани проблемы, подчеркнув, что, даже если врачу удаётся провести женщину с угрозой выкидыша (или с привычным невынашиванием) через I триместр, в дальнейшем беременность скорее всего всё равно будет протекать с высоким перинатальным риском. В связи с этим задача врача, столкнувшегося с вероятностью прерывания гестации, непроста: лечение пациентки, пролонгирование беременности, а также профилактика возможных осложнений во II и III триместрах.

Арсенал средств, применяемых для профилактики угрожающего аборта

ипривычного невынашивания, ограничен в связи с высокой восприимчивостью плода в ранние сроки беременности к воздействию неблагоприятных факторов, в том числе ксенобиотиков. С этой точки зрения прогестагены занимают особое положение, поскольку находятся в биохимическом родстве с эндогенным «гормоном беременности» — прогестероном. Среди аналогов прогестерона с целью сохранения беременности применяют в том числе дидрогестерон («Дюфастон®»). Его главное достоинство — селективность, которая, с одной стороны, обеспечивает высокое сродство к рецепторам прогестерона

ипозволяет снизить дозировку, а с другой стороны, избавляет препарат от характерной для прогестерона способности связываться с рецепторами других стероидных гормонов. Эти свойства

Влияние стресса беременной на эндокринный гомеостаз

*

* Различия достоверны (p<0,01)

*

StatusPraesens / 6

препарата позволяют исключить нарушения эндокринного баланса у пациенток с нормальной функцией яичников.

Для синтеза дидрогестерона используют растительное сырьё (дикий ямс, соя); из него выделяют диосгенин — исходное вещество для синтеза прогестерона, из которого, в свою очередь, путём обработки ультрафиолетовым светом получают дидрогестерон (ретроизомер молекулы прогестерона).

Безусловно, возраст женщины играет определённую роль в риске выкидыша, и значение этого фактора во многих странах мира с годами лишь возрастает: средний возраст первородящих неуклонно увеличивается. Риск самопроизвольного аборта у женщин в 20–24 года составляет 8,9%, а после 45 лет — уже от 75 до 80%21,22. Избыточная либо недостаточная масса тела женщины также неблагоприятно сказывается на вероятности вынашивания.

Для России актуальна ещё одна особенность, напрямую связанная с проблемой угрожающего выкиды-

ша, — высокий процент индуцированных абортов. По данным статистики, в России в среднем на одну женщину от 18 до 49 лет приходится 2,68 беременностей в течение жизни, в том числе 1,57 рождений и 1,32 прерванных беременностей, т.е. только 51% беременностей заканчивается рождением ребёнка; к 30 годам половина женщин имеют хотя бы один аборт в анамнезе23*. Особенно неблагоприятно сказывается на дальнейшей репродуктивной функции хирургический аборт, который для россиянок остаётся единственным способом прерывания беременности, гарантированным ОМС.

Негативную роль в развитии самопроизвольного аборта может играть стресс.

Метаанализ эффективности дидрогестерона

при угрозе невынашивания

Прогестагены/

дидрогестерон

Он не только блокирует синтез прогестерона, но и нарушает эндокринноиммунное равновесие, формирующееся в первые недели гестации: лимфоциты начинают вырабатывать больше Th1- цитокинов (ИФН-γ и ФНО-α), чем Th2 (ИЛ-4 и ИЛ-6), тогда как успешное течение беременности требует доминирования цитокинов Th2-типа24,25,26.

Цитокины, вырабатываемые лимфоцитами Th1, запускают активацию клеток-киллеров и «сосудистую аутоампутацию» в плаценте — повышается концентрация фибриногеноподобных белков, происходят внутрисосудистая коагуляция и тромбоз, что приводит к васкулиту и нарушению кровоснабжения эмбриона. В случаях, когда уровень

*SP: эти статистические данные учитывают не только индуцированные аборты, но и случаи невынашивания беременности — спонтанные выкидыши.

7 / StatusPraesens

[ С 8-й по 12-ю неделю гестации проходит критический период лютеоплацентарной передачи, и если процессы увядания жёлтого тела и созревания прогестеронсинтезирующей функции плаценты не будут адекватно скоординированы, возникает дефицит прогестерона. ]

прогестерона у беременной значитель-	у них содержание прогестерона в плазме
но снижен, назначение дидрогестерона	в 2 раза меньше, чем у здоровых (раз-
достоверно сокращает вероятность вы-	личие концентраций в эндометрии —
кидыша27. Также весьма вероятно, что	почти в 200 раз!); также есть дефицит
именно коагуляционный дисбаланс, вы-	рецепторов к эстрогену и прогестерону
званный дефицитом прогестерона в ран-	в эндометрии. При этом по концентра-
ние сроки беременности, лежит в основе	ции эстрадиола отличий не выявлено29.
преэклампсии.	В довершение картины у женщин с по-
Эффект прогестагенов в лечении не-	вторными самопроизвольными абор-
вынашивания беременности опосредован	тами в анамнезе отношение Тh1/Тh2-
прогестерониндуцируемым блокирую-	цитокинов смещено в неблагоприятную
щим фактором (ПИБФ). Именно он	для беременности сторону — преоб-
оказывает на беременность протектив-	ладают ИФН-γ и ФНО-α26. Таким
ное действие, стимулируя формирова-	пациенткам следует назначать дидро-
ние цитокинового профиля Тh -типа28.	гестерон, не дожидаясь начала крово-
2	течения — это выводы из результатов
Дидрогестерон активно воздействует
на прогестероновые рецепторы, усили-	множества исследований27,30,31. На фоне
вая синтез ПИБФ. В исследованиях	приёма дидрогестерона у плаценты есть
было показано, как именно этот препа-	шанс «набрать силу», нормализовать
рат модулирует продукцию цитокинов	гормональный баланс и сократительную
в лимфоцитах женщин с привычным не-	активность миометрия, вследствие чего
вынашиванием, обеспечивая успешное	беременность продолжится и завершит-
протекание беременности:	ся благополучно.
••ингибирует продукцию Th1-цито-	Проф. А. Шиндлер представил дан-
кинов ИФН-γ и ФНО-α лимфо-	ные ряда рандомизированных проспектив-
цитами;	ных контролируемых исследований, под-
••повышает продукцию Th2-цито-	твердивших, что при угрозе прерывания
кинов ИЛ-4 и ИЛ-626.	беременности терапия дидрогестероном
При беременности существует два	снижает частоту невынашивания, при-
источника прогестерона: жёлтое тело	чём различия с группами плацебокон-
и плацента. С 8-й по 12-ю неделю ге-	троля статистически достоверны. Он
стации проходит критический период	подчеркнул,	что перед назначением
лютеоплацентарной передачи, и если	гестагенов	показан ультразвуковой
процессы увядания жёлтого тела и со-	контроль: необходимо убедиться, что
зревания прогестеронсинтезирующей	беременность прогрессирует и плод
функции плаценты не будут адекватно	жив. В этой ситуации показана высо-
скоординированы, возникает дефицит	кая начальная доза дидрогестерона (до
прогестерона — классическое пока-	40 мг). Согласно данным многих иссле-
зание к применению прогестагенов.	дований, при таком назначении шансы на
Такие эпизоды происходят у женщин	благополучное продолжение беременно-
с привычным невынашиванием —	сти значительно повышаются27,32,33,34.

StatusPraesens / 8