1.5. Гематоэнцефалический барьер.

ЦНС в известной степени защищена от действия многих токсикантов анатомо-физиологическими барьерами: гематоэнцефалическим барьером и барьером, отделяющим цереброспинальную жидкость от кровяного русла (см раздел «Распределение ксенобиотиков в организме»).

Аналогичный барьер окружает периферический отдел нервной системы (гематоневральный барьер). Также как и в ЦНС здесь имеются анатомические структуры с повышенной проницаемостью барьера для токсикантов, наиболее уязвимые для них. К числу таких структур относятся корешки дорзальных ганглиев спинного мозга и вегетативные (автономные) ганглии.

1.6. Энергетический обмен

Масса мозга составляет 2 - 3% от массы тела, однако количество протекающей через мозг крови составляет в покое около 15% от общего объема (50 - 60 мл/мин/100 г ткани); мозг потребляет около 25% потребляемой организмом глюкозы и 20% кислорода (3,5 мл/мин/100 г ткани). Такой интенсивный энергетический обмен необходим главным образом для обеспечения ионного транспорта через клеточные мембраны с целью поддержания необходимого электрохимического градиента по обе стороны возбудимых мембран, а также для синтеза нейромедиаторов. Лишь 10 - 20% производимой энергии расходуется на поддержание структуры мозга. В эксперименте парциальное давление кислорода в крови может снижаться до 10 мм Нg и при этом структурные изменения в ткани мозга не развиваются, хотя функции будут нарушены существенно. Высокая потребность в энергии для реализации функций и минимальное энергопотребление, необходимое для поддержания структуры мозга, объясняют почему при временном нарушении церебрального кровотока, как правило, развиваются транзиторные мозговые явления.

Окисление глюкозы - единственный источник энергии в нервной ткани. Резервы глюкозы и кислорода в мозге ничтожно малы, поэтому обеспечение ими полностью зависит от интенсивности мозгового кровотока. При тотальной аноксии «местные» запасы кислорода составляют лишь 7 - 10 мл и достаточны для поддержания функций мозга в течение 10 сек. Затем развивается потеря сознания. Необратимое повреждение клеток мозга начинает развиваться спустя 4 - 5 мин полной аноксии. Тем не менее восстановление функций возможно и после 8 минут аноксии при условии хорошей гемоперфузии. Энергообеспечение мозга страдает при разных типах острых интоксикаций, сопровождающихся нарушением внешнего дыхания, мозгового кровотока, кислородтрансапортных функций крови, тканевого дыхания.

1.7. Мозговой кровоток

Кровоток обеспечивает снабжения мозга кислородом и субстратами, необходимыми для поддержания пластического и энергетического обмена, а также удаление из ткани мозга диоксида углерода, образующегося в процессе дыхания, и других метаболитов.

Кровоснабжение мозга - саморегулирующаяся система. Это означает, что в интервале давления церебральной гемоперфузии 6,65 - 20,0 кРа (50 - 150 мм Hg), скорость мозгового кровотока остаётся неизменной. Ниже 50 мм Hg интенсивность кровотока уменьшается пропорционально снижению давления. При этом ухудшается снабжение мозга кислородом и субстратами. Высокое перфузионное давление крови (более 150 мм Hg) нарушает механизм ауторегуляции, повышается гидростатическое давление в капиллярах мозга, при этом нарушается функциональная целостность ГЭБ. Мозговой кровоток тесно связан с интенсивностью метаболических процессов в ЦНС, как полагают, с помощью механизма, регулируемого концентрацией СО₂ и ионов водорода, продуцируемых нейронами и клетками глии. Основным фактором регуляции является ион водорода, который непосредственно влияет на тонус мозговых сосудов. Ацидоз способствует расширению сосудов и усилению мозгового кровотока; алкалоз вызывает спазм сосудов и уменьшает интенсивность мозгового кровотока. Таким образом, мозговой кровоток - важнейшая производная кислотно-основного равновесия в мозге. Усиление нейрональной активности сопровождается повышением образования СО₂ и ацидозом. Повышение содержания Н⁺ в межклеточном пространстве мозга вызывает расширение сосудов, усиливает мозговой кровоток, вымывая углекислый газ и восстанавливая нормальное кислотно-основное равновесие. Интоксикации многими веществами сопровождаются глубоким нарушением кислотно-основного равновесия (метанол, этиленгликоль, цианиды и т.д.), что пагубным образом сказывается на состоянии ЦНС отравленных. Ряд токсикантов оказывает нейротоксический эффект, действуя на сосудистое русло мозга, нарушая мозговой кровоток (свинец, кадмий, висмут, клофилин).

1.8. Внутричерепное давление

Внутричерепное давление определяется объёмом цереброспинальной жидкости, протекающей через мозг крови и объёмом самого мозга. В нормальных условиях увеличение одного из указанных объёмов компенсируется уменьшением других.

2. Причины уязвимости нервной системы для токсикантов

Уязвимость нервной системы для повреждающего действия химических веществ обусловлена следующими обстоятельствами:

- многие химические вещества легко проникают через ГЭБ, а также действуют на нервные образования, не защищенные ГЭБ;

- длинные нервные отростки (аксоны и дендриты) значительно увеличивают площадь контакта нейрона с окружающей его средой, увеличивая уязвимость клеток для токсического повреждения;

- для нормального течения физиологических процессов в ЦНС необходимо поддержание электрохимического баланса в элементах нервной системы, обеспечивающееся многочисленными механизмами, на которые могут воздействовать различные химические вещества;

- нервные клетки как правило не в состоянии регенерировать и потому их гибель приводит к относительно стойким последствиям;

- токсические повреждения, полученные в раннем возрасте, могут проявляться и усиливаться по мере старения организма, так как потеря нейронов и другие изменения в нервной системе прогрессивно нарастают во второй половине жизни;

- даже незначительные нарушения структуры и функции нервной системы могут иметь пагубные последствия для функционирования организма в целом, проявляющиеся неврологическими, поведенческими расстройствами, изменением функций других органов и систем.

3. Характеристика нейротоксикантов и нейротоксических процессов.

3.1. Нейротоксиканты

Нейротоксиканты, как и другие ксенобиотики попадают в организм ингаляционно, через рот или кожу. Ряд веществ могут действовать несколькими путями.

Важнейшим условием прямого действия нейротоксиканта на ЦНС является его способность проникать через гематоэнцефалический барьер. Вещества, не проникающие через ГЭБ, могут вызывать токсические эффекты на периферии, главным образом в области синаптических контактов нервных волокон с иннервируемыми клетками органов, вегетативных и чувствительных ганглиев.

Отдельные токсичные соединения, не способные преодолевать ГЭБ, тем не менее нашли применение в практике медико-биологического эксперимента для изучения свойств центральной нервной системы. Они проявляют свойства нейротоксикантов только при внутрицеребральном или внутрижелудочковом способе введения (6-гидроксидофамин, 5,6-дигидрокситриптамин и др.).

Некоторые широко используемые промышленные агенты и экополлютанты, обладающие высокой нейротоксичностью, представлены на таблице 3.

Таблица 3. Некоторые промышленные агенты и экополлютанты, обладающие нейротоксичностью

1. Органические растворители: бензол, ксилол, метанол, н-гексан, сероуглерод, метилэтилкетон, перхлорэтилен, стирол, толуол, трихлорэтилен, 1,1,1-трихлорэтан	3. Пестициды: фосфорорганические соединения, карбаматы, метилртуть, метилбромид, хлорорганические соединения
2. Металлы и их соединения: алюминий, сурьма, мышьяк, висмут, золото, свинец, литий, марганец, ртуть, селен, таллий, олово, кремний, цинк, триэтилолово, тетраэтилсвинец	4. Газы: оксид углерода, сероводород, синильная кислота, этиленоксид, метилхлорид 5. Прочие: акриламид, фенол

Возможно избирательное действие токсикантов на отдельные элементы нервной системы. Так, некоторые вещества повреждают нейроны (причем преимущественно либо тела нервных клеток, либо аксоны, либо синапсы), другие - глиальные элементы. Точки приложения большей части токсикантов не определены. Избирательность токсического действия, носит относительный характер. С увеличением дозы ядов все менее селективным становится повреждение. Примеры веществ, относительно специфично действующих на отдельные структурные элементы нервной системы, представлены на таблице 4.

Таблица 4. Примеры токсикантов, избирательно действующих на отдельные структурные элементы нервной системы

Тела нервных клеток и дендриты - соединения ртути - марганец - алюминий - глутамат - цианиды - таллий - МФТГ* Аксоны - тетродотоксин - сакситоксин - вератрин - н-гексан - сероуглерод - колхицин - акриламид - перитроиды - триортокрезилфосфат (ТОКФ)

Синапсы - никотин - фосфорорганические соединения - карбаматы - хинуклединилбензилаты - бициклофосфаты - норборнан - пикртоксинин - диэтиламид лизергиновой кислоты - канабинол - фенамин - ботулотоксин - тетанотоксин Миелиновая оболочка - гексахлорфенол - триэтилолово - теллур

* - 1метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин. Вещество, являясь примесью «синтетического героина», вызывает необратимые поражения мозга, проявляющиеся симптомами паркинсонизма.

Анатомия повреждения мозга также зависит от свойств ядов. На таблице 5 представлены морфологические особенности поражения нервной системы наиболее известными токсикантами.

Таблица 5. Структуры нервной системы, повреждаемые некоторыми токсикантами

Диффузное поражение нейронов ЦНС	- фосфорорганические соединения - органические растворители (стирол, трихлорэтилен, толуол, 1,1,1-трихлорэтан) - таллий - марганец
Базальные ганглии	- СО - метанол - тетраэтилсвинец - триэтилолово
Фокальный некроз коры головного мозга и мозжечка	- СО
Чувствительные нервные волокна периферических нервов	- металлы (мышьяк, ртуть, таллий) - сероуглерод - гексан - акриламид - метилбутилкетон - этиленоксид - органические растворители
Двигательные нервные волокна периферических нервов	- гексахлорофен - металлы (свинец, теллур, таллий, мышьяк, ртуть) - триэтилолово - три-О-крезилфосфат
Тройничный и лицевой нервы	- трихлорэтилен
Вегетативные ганглии и дорзальные корешки спинного мозга	- ртуть - метилртуть - пиридоксин

3.2. Нейротоксические процессы

3.2.1. Механизмы действия нейротоксикантов

Развивающаяся патология является следствием воздействия токсикантов на возбудимые мембраны, механизмы передачи нервного импульса в синапсах, пластический и/или энергетический (гипоксия, ишемия) обмен в нервной ткани.

Классификация наиболее известных в настоящее время высокоспецифичных нейротоксикантов, часто используемых в эксперименте для изучения явления нейротоксичности, и механизмы их действия на нервные клетки, представлена на таблице 6.

Таблица 6. Классификация «избирательных» нейротоксикантов в соответствии с механизмами их действия

1. Токсиканты, разрушающие определенные нервные клетки ЦНС

- 6-гидроксидофамин: дофаминергические нейроны

- 5,6-дигидрокситриптамин: серотонинергические нейроны

- капсаицин: нейроны, синтезирующие субстанцию Р

- 3-ацетилпиридин: нейроны олив мозга

2. Токсиканты, действующие на специфические рецепторы:

А. Антагонисты:

- курарин, a-бунгаротоксин, эрабутоксин: Н-холинорецепторы

- атропин, скополамин, хинуклединилбензилат: М-холинорецепторы

- ДЛК, псилоцибин: серотонинергические рецепторы

- бициклофосфаты, норборнан, пикротоксин, бикукуллин: ГАМК-рецепторы

- стрихнин: глициновые рецепторы

Б. Агонисты:

- никотин, анабазин: Н-холинорецепторы

- ФОС, карбаматы: М- и Н-холинорецепторы

- каиновая кислота и её аналоги: рецепторы глютамата

3. Токсиканты, действующие на пресинаптические структуры:

- ботулотоксин, кротоксин: Н-холинергические синапсы

- резерпин: катехоламинергические синапсы

4. Токсиканты, действующие на натриевые каналы:

А. Блокаторы проницаемости:

- тетродотоксин

- сакситоксин

Б. Активаторы проницаемости:

- аконитин

- вератридин

- батрахотоксин

- токсины скорпионов

5. Токсины, действующие на калиевые каналы:

А. Блокаторы проницаемости:

- аминопиридин

- новокаин и его аналоги

Б. Активаторы проницаемости:

- тетраэтиламмоний

- пентилентетразол

6. Токсиканты, нарушающие биоэнергетику мозга:

- цианиды, сульфиды

- фторуксусная кислота

- динитрофенол

7. Токсиканты, угнетающие аксональный транспорт:

- колхицин

- цитохалазин

8. Токсиканты, блокирующие митозы

- метилазоксиметанол-гликозид (циказин)

Как видно из таблицы в основе токсичности большинства известных нейротоксикантов лежит способность действовать на возбудимые мембраны, механизмы передачи нервного импульса в синапсах. Однако, последствия нарушений энергетического и пластического обмена для нервной системы также весьма пагубны.

Дефицит энергообеспечения может быть следствием первичного поражения клеток нервной системы (интоксикация цианидами, производными фторкарбоновых кислот и др.) и действия токсикантов на гемодинамику, кислородтранспортные функции крови, внешнее дыхание. В наибольшей степени нарушение энергетического обмена сказывается на состоянии нейронов, в которых высок уровень процессов потребления кислорода и синтеза макроэргов. В целом клетки малого размера с большим количеством дендритов более чувствительны к гипоксии (ишемии), чем большие нейроны с длинными аксонами и малым количеством дендритов (мотонейроны). Глиальные и эндотелиальные клетки менее чувствительны к гипоксии (ишемии) и по этому показателю распределяются следующим образом: олигодендроглия > астроциты > микроглия > эндотелий капилляров > белое вещество мозга. Среди структур, образуемых серым веществом, наиболее чувствительными к гипоксии являются: кора головного мозга (малые гранулярные клетки - 4 слой), кора мозжечка (клетки Пуркинье), гиппокамп (клетки полей Н₁ и Н₂).

В настоящее время интимные механизмы нейротоксичности большинства токсикантов неизвестны.