Патофизиология (Пособие для резидентуры)

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ КРОВИ

1

(гематологические, трофические, гипоксические изменения, сидеропения и мышечная слабость).

Гематологические признаки характеризуются изменениями, возникающими в периферической крови и костном мозге. В периферической крови концентрация гемоглобина и цветовой показатель снижаются (гипохромная анемия). В единице объема крови количество эритроцитов не изменяется или уменьшается. На начальной стадии анемии количество ретикулоцитов повышается, а затем снижается (гипорегенераторная анемия). В мазке крови появляются дегенеративные изменения эритроцитов (микроцитоз, пойкилоцитоз). За счет уменьшения нейтрофилов общее содержание лейкоцитов может быть снижено (в результате уменьшения содержания железосодержащих ферментов в лейкоцитах), количество тромбоцитов не меняется. В сыворотке крови наблюдается уменьшение содержания железа (в норме 1000 мкг/л), ферритина (в норме 12-32 мкМ/л), уровня связывания трансферрина с железом, а железосвязывающая способность сыворотки крови, в

общем повышается.

Вкостном мозге уменьшается содержание сидеробластов (нормобластов, содержащих гранулы железо в цитоплазме, в норме их содержание равно 20-40%). В основном наблюдаются признаки незначительной гиперплазии клеток эритроидного ряда гемопоэза: на фоне повышения количества базофилов и полихроматофильных нормоцитов количество оксифильных нормоцитов уменьшается. Этот признак называется феноменом «синего костного мозга».

Вусловиях дефицита железа развивается гемическая (за счет снижения кислородной емкости крови) и тканевая (в результате нарушения клеточного дыхания и утилизации кислорода) гипоксия.

Железодефицитные анемии приводят к трофическим нарушениям в тканях (сухость кожи, трещины у углов рта, ломкость ногтей, выпадение волос, атрофия сосочков языка, атрофический глоссит, ангулярный стоматит, атрофический гастрит и др.). Развитие вышеупомянутых изменений связано с тем, что в результате гипоксии увеличивается содержание свободных радикалов внутри клеток. Помимо этого, нарушение метаболических процессов, протекающих с участием железосодержащих ферментов, также может привести к трофическим нарушениям в тканях.

Сидеропения проявляется, в основном, парорексией – извращением вкусовой чувствительности.

Железодефицитные анемии сопровождаются слабостью скелетных мышц и быстрой утомляемостью, а также изменениями в миокарде (миокардиодистрофии), нарушениями глотания (дисфагия) и мочеиспускания. Основу механизма развития этих признаков составляют гипоксия и уменьшение содержания миоглобина в мышечной ткани.

Основу железорефрактерных анемий (сидероахрестические или сидеробластные анемии) составляет нарушение усвоения соединений железа в костном мозге в результате снижения активности ферментов, участвующих в синтезе гема и порфирина. К причинам этих анемий относятся: наследственная недостаточность фермента декарбоксилазы копропорфириногена (этот фермент катализирует заключительную стадию синтеза гема),

уменьшение содержания пиридоксальфосфата – активной формы витамина B6 (в результате чего железо не участвует в синтезе гема), отравления свинцом (сульфгидрильные группы ферментов, участвующих в синтезе гема, блокируются свинцом) и др.

При нарушении усвоения железа наблюдается повышение содержания железа в сыворотке крови, его накопление во внутренних органах (гемосидероз). В костном мозге увеличивается содержание сидеробластов.

311

	ЧАСТЬ II	ЧАСТНАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

Анемии, развивающиеся при хронических заболеваниях, возникают, в основном, при инфекционно-воспалительных заболеваниях (менингит, пневмония, туберкулез, инфекционный эндокардит, остеомиелит, абсцесс легких и др.), системных заболеваниях соединительной ткани (ревматоидный артрит, ревматизм, болезнь Крона, системная красная волчанка, дерматомиозит и др.), неоплазиях (миелома, лимфогранулематоз, рак легких, яичников, молочной железы и др.) и имеют схожесть с железодефицитными анемиями. В патогенезе этого вида анемий основную роль играют нарушения метаболизма железа, уменьшение синтеза эритропоэтина, ослабление эритропоэза, уменьшение продолжительности жизни эритроцитов (рис. 1.4).

Всасывание железа, входящего в состав пищи

Fe3+

Fe2+

Гастроферрин

Накопление в

Апоферритин

виде

Fe2+

Лактоферрин

ферритина и

Хронические

воспаления,

гемосидерина

инфекции

(LFFe)

Трансферрин

Макрофаг

Устранение

Плазма крови

со стороны

МФС

Цитокины

Ускорение

гемолиза

Нормоцитарная

нормохромная

анемия

	Снижение	Эритропоэз
	синтеза

LFFe = лактоферрин + железо

Эритроциты МФС = мононуклеарнофагоцитарная система

Рис. 1.4. Патогенез анемий, развивающихся при хронических заболеваниях.

Анемии, развивающиеся при хронических заболеваниях, могут быть нормоцитарно-

нормохромными или микроцитарно-гипохромными. При этом содержание железа в сыворотке крови снижается, но в отличие от железодефицитной анемии, при хронических заболеваниях захват железа макрофагами костного мозга ускоряется, содержание ферритина увеличивается, общая железосвязывающая способность сыворотки крови снижается. Причина возникновения этих изменений – увеличение синтеза гепсидина в печени под действием провоспалительных цитокинов. Гепсидин, ингибируя ферропортин, препятствует переходу железа из энтероцитов в кровь. Помимо этого, при опухолях под действием цитокинов в клетках почек и печени замедляется экспрессия гена эритропоэтина. За счет уменьшения синтеза эритропоэтина эритропоэз ослабляется, и продолжительность жизни эритроцитов сокращается.

Причина захвата железа клетками ретикулоэндотелиальной системы при различных заболеваниях до конца не выяснена. Однако предполагается, что этот процесс направлен на предотвращение роста мироорганизмов (для роста и размножения ряда микроорганизмов необходимо железо) или на усиление иммунной реактивности.

312

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ КРОВИ

1

В12-(фолиево-)дефицитные анемии. Этиология. Недостаточность витамина B12 (и

фолиевой кислоты), возникающая вследствие нарушения его (их) метаболизма (рис. 1.5)

	может	формироваться			по нижеследующим
	причинам:
	 алиментарная недостаточность. Возникает
	вследствие		недостаточного			поступления		Витамин B12		Слюна
	витамина B12			с	пищевыми	продуктами,
								Пища
	развивается		преимущественно у				грудных
								Протеин
	детей;
	 повышение потребности в витамине B12,								R-белок	Париетальные
	например, во время беременности;									клетки слизистой
	 нарушение		всасывания витамина B12.							оболочки желудка
	Например, уменьшение синтеза и секреции							R-B12 комплекс		Пепсин
	внутреннего фактора Касла (атрофия
	слизистой оболочки желудка, резекция
	желудка и др.), ряд заболеваний тонкого
	кишечника (спру, резекция большей части									Внутренний фактор
	кишечника, болезнь Крона), дифиллобот-
									Панкреас	Касла
	риоз (потребление витамина B12 широко-
	ленточными гельминтами) и др.;							Протеазы Расщепление R-
	 нарушение депонирования витамина B12 в
								B12	комплекса
	печени, а также синтеза транскобаламина;								Комплекс
	 аутоиммунные процессы.								гастромукопротеин
								Подвздошная	B12
	Анемия,		развивающаяся			по	этому
								кишка
	механизму, представляет собой пернициозную									Портальная
	анемию (анемия Аддисона-Бирмера). Аутоим-									вена
	мунные процессы приводят к атрофии слизистой
	оболочки желудка. При этом в крови выявляются									Транскобаламин
	антитела	против		компонентов		париетальных
								Рецептор внутреннего
	клеток, внутреннего фактора Касла или							фактора Касла
	рецепторов подвздошной кишки, к которым							Рис. 1.5. Метаболизм витамина B12 /9/.
	присоединяется		комплекс гастромукопротеин-

витамин B12. До начала парэнтерального приме-

нения витамина B12 в качестве лекарственного препарата, пернициозная анемия считалась злокачественной.

Патогенез. Недостаточность витамина B12 является причиной нарушения процессов, в которых он участвует в качестве кофермента (метилкобаламин и 5-дезоксиаденозил- кобаламин). Так, в результате недостаточности метилкобаламина нарушается образование тетрагидрофолиевой кислоты. Это нарушает синтез ДНК, во всех клетках замедляется митотическое деление. В клетках синтез РНК и составных компонентов цитоплазмы протекает с нормальной скоростью, а синтез компонентов ядра замедляется, т.е. возникает ядерно-цитоплазматическая асинхрония. Размеры таких клеток увеличиваются за счет цитоплазмы и в их составе повышается содержание белков. В костном мозге нормобластический эритропоэз сменяется мегалобластическим. Вследствие того, что в одной части мегалобластов синтез ДНК замедляется больше, они подвергаются в костном мозге апоптозу (неэффективный гемопоэз), а другая их часть, вследствие уменьшения числа митотических делений (вместо трех циклов митоза, характерных для нормобластического эритропоэза, происходит одно митотическое деление), превращается в незначительное количество мегалоцитов. Поэтому общее количество эритроцитов уменьшается.

При мегалобластических анемиях нарушается также процесс гранулоцитопоэза,

313

	ЧАСТЬ II	ЧАСТНАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

образуются гигантские гиперсегментно-ядерные нейтрофилы. Образование гигантских клеток связано с замедлением деления и созревания клеток из-за снижения синтеза ДНК. Эти изменения в кроветворении приводят к панцитопении.

При дефиците витамина B12 и фолиевой кислоты замедление митоза в эпителиальных клетках пищеварительной системы становится причиной развития воспалительноатрофических процессов в слизистой оболочке различных отделов ЖКТ (глоссит Гюнтера – лаковый язык, стоматит, эзофагит, ахилический гастрит, энтерит). Эти патологические процессы, углубляя первичные нарушения секреции или всасывания гастромукопротеина, еще больше увеличивают дефицит витамина B12 («порочный круг»).

При недостаточности другого кофактора витамина B12 – 5-дезоксиаденозилкобаламина в нервных клетках накапливается пропионовая и метилмалоновая кислоты. Эти токсические продукты вызывают жировую дистрофию нервных клеток, демиелинизацию спинного мозга и периферических нервных волокон. В результате этого развивается дегенерация задних и боковых столбов спинного мозга (фуникулярный миелоз).

Вотличие от витамина B12 монодефицит фолиевой кислоты не сопровождается нарушением метаболизма жирных кислот и неврологическими изменениями.

Микроскопическая картина крови. Характерной чертой витамин B12 и фолиеводефицитных анемий является обнаружение в периферической крови и красном костном мозге мегалобластов и мегалоцитов. Несмотря на уменьшение количества эритроцитов и снижение гемоглобина, цветовой показатель крови увеличивается. Гиперхромия связана с большими размерами мегалобластов и мегалоцитов и высоким содержанием гемоглобина в них. В крови выявляются дегенеративные изменения эритроцитов: анизоцитоз (макроцитоз), пойкилоцитоз (преимущественно клетки овальной формы), патологические включения (тельца Жолли, кольца Кебота). В то же самое время в периферической крови уменьшается количество лейкоцитов и тромбоцитов, выявляются гигантские нейтрофилы с гиперсегментированными ядрами. В связи с ускоренным распадом эритроцитов в костном мозге наблюдается билирубинемия и желтуха.

Врезультате нарушения использования витамина B12 со стороны костного мозга могут развиться ахрестические анемии (синдром Израэльса-Вилькинсона) /2/. Эритропоэз при этом нарушается и продолжается по мегалобластному типу. В результате в плазме крови

повышается содержание витамина B12, количество эритроцитов уменьшается. Из-за большого количества мегалоцитов повышается цветовой показатель крови (гиперхромная анемия).

Гипо- и апластические анемии. Гипопластические анемии возникают в результате ослабления кроветворной функции костного мозга, а апластические анемии – в результате острого уменьшения этой функции. Гипо- и апластические анемии могут быть наследственными и приобретенными. Приобретенные гипо- и апластические анемии развиваются в результате действия ряда химических и фармакологических веществ (бензол, красители, сульфаниламиды, антибиотики, цитостатические препараты, препараты висмута, арсена и др.), ионизирующих лучей, а также при некоторых инфекционных (инфекции вируса герпеса, туберкулез, вирусные гепатиты), аутоиммунных (системная красная волчанка, ревматоидный артрит) и эндокринных заболеваниях (дисфункции щитовидной железы, яичников, вилочковой железы), при стрессе, голодании и т.д.

Патогенез апластических анемий до конца не выяснен, но изучен ряд механизмов их развития. Было определено, что в результате действия ряда повреждающих факторов стволовые клетки костного мозга подвергаются агрессии аутореактивных Т-лимфоцитов. Все эти приводит к некрозу или апоптозу полипотентных стволовых клеток, возникает их дефицит. Помимо этого, наследственные дефекты теломеразы могут привести к развитию апластических анемий. Так, возникновение мутаций гена теломеразы, обеспечивающей стабильность хромосом, приводит к повреждению и старению стволовых клеток гемопоэза.

314

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ КРОВИ

1

К наследственным гипопластическим анемиям относится синдром Эрлиха. Наследственные апластические анемии могут быть тотальными и парциальными. При тотальных апластических анемиях нарушается эритро-, лейко- и тромбоцитопоэз. К ним относятся анемия Фанкони, анемия Эстрена-Дамешека /7/. Парциальные апластические анемии сопровождаются избирательным нарушением эритропоэза. В качестве примера парциальных апластических анемий, можно привести анемию Блекфена-Даймонда, парциальную красно-клеточную аплазию и др. Для тотальных апластических анемий характерны панцитопения (уменьшение количества всех клеточных элементов в крови), панмиелопатия (уменьшение количества всех клеточных элементов в костном мозге), а для парциальной анемии характерен дефицит только эритроидных клеток в крови и красном костном мозге.

При заболевании в периферической крови уменьшается содержание гемоглобина (до 30-20 г/л), количество эритроцитов, ретикулоцитов уменьшается (арегенераторная анемия).

Развивается нормохромная, нормоцитарная, иногда макроцитарная анемия, скорость оседания эритроцитов повышается (30-50 мм/ч) наблюдаются лейкопения, тромбоцитопения (60-30·109/л и менее). Увеличивается продолжительность кровотечения, развивается геморрагический синдром. Вследствие того, что железо не используется в кроветворении, его количество в эритробластах и вне клетки повышается.

Для дифференциации апластических анемий от других заболеваний, сопровождающихся панцитопенией (миелофибротическая анемия, лейкоз, гранулематозные заболевания и др.), большое диагностическое значение приобретает пункция красного костного мозга с последующим его исследованием. В то же самое время при апластических анемиях, в отличие от других заболеваний, число ретикулоцитов уменьшается и не наблюдается спленомегалия.

Гемолитические анемии возникают в результате патологически усиленного распада эритроцитов в крови. В зависимости от того, где произошло разрушение эритроцитов выделяют внутрисосудистый (интраваскулярный) и внесосудистый (экстраваскулярный) гемолиз. Внутрисосудистый гемолиз возникает в результате действия гемолитических факторов, повреждающих эритроциты внутри сосудов. К гемолитическим факторам относятся механические (травма), физические (ионизирующие и ультрафиолетовые лучи, температура), химические (яды) и иммунные (антиэритроцитарные аутоантитела) факторы. Гемолиз эритроцитов внутри сосудов может происходить по нижеследующим механизмам: механический, осмотический, окислительный, комплементзависимый.

Дифференциация интра- и экстраваскулярного гемолиза представлена в нижеследующей таблице (таб. 1.2.)

Таблица1.2. Дифференциацияинтраиэкстраваскулярногогемолиза
Признакигемолиза		Видыгемолиза
	Внутрисосудистый		Внесосудистый
Локализация	Сосуды		МФС
Желтуха	Незначительная		Значительная
Гепатоспленомегалия	Незначительная		Значительная
	Нормохромная анемия, ретикулоцитоз, гиперсидеремия, гиперплазия
	клеток эритроцитарного ряда в костном мозге, снижение содержания
	гаптоглобина и повышение активности ЛДГ
Лабораторные показатели	Гипербилирубинемия
	Гемоглобинемия		Гипербилирубинемия
	Гемоглобинурия
	Гемосидеринурия

Все формы гемолитических анемий являются регенераторными и эритробластическими. Ускорение эритродиареза является причиной компенсаторной гиперплазии костного мозга. В сыворотке крови увеличивается содержание железа, возникает желтуха, кожа приобретает лимонно-желтый цвет. Выделяют наследственные и

315

	ЧАСТЬ II	ЧАСТНАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

приобретенные гемолитические анемии.

Наследственные гемолитические анемии. В зависимости от механизма развития наследственные гемолитические анемии подразделяются на три группы: мембранопатии,

энзимопатии и гемоглобинопатии.

Наследственные мембранопатии развиваются в результате генетических дефектов белково-липидной структуры мембран эритроцитов. Выделяют две группы мембранопатий:

мембранопатии, связанные с наследственными нарушениями синтеза мембранных белков (сфероцитоз, эллиптоцитоз, овалоцитоз, стоматоцитоз и др.);

мембранопатии, связанные с наследственными нарушениями синтеза мембранных липидов (акантоцитоз, анемии, связанные с дефицитом ЛХАТ).

Среди мембранопатий чаще встречается наследственный сфероцитоз (болезнь МинковскогоШоффара). Заболевание передается из поколения в поколение по аутосомнодоминантному типу. Основу сфероцитоза составляет наследственный дефект синтеза одного или нескольких белков (спектрин, анкирин и др.) эритроцитарной мембраны /9/. Если возникает мутация в генах, кодирующих вышеотмеченные белки, то в результате нарушения стабильности мембран эритроцитов теряются их фрагменты. Уменьшение отношения площади поверхности мембран к объему эритроцитов продолжается до принятия клетками сферической формы (рис. 1.6).

Сфероцит

		Липидный слой
β	4.2 Анкирин		α	4.1	Актин Нормальный
Спектрин			β	4.1	эритроцит
α					Макрофаг

селезенки

Рис. 1.6. Механизм развития наследственного микросфероцитоза

Сфероциты, потерявшие эластичность, способность к деформации, не могут проходить через узкие межэндотелиальные щели венозных синусов селезенки и задерживаются здесь на длительное время. Сфероциты подвергаются со стороны селезеночных макрофагов фагоцитозу и происходит внесосудистый гемолиз. Таким образом, продолжительность жизни эритроцитов уменьшается с 120 до 6-12 дней. У таких больных спленэктомия (удаление селезенки) с прогностической точки зрения имеет большое значение.

Энзимопатии. Одна из наиболее часто встречаемых наследственных энзимопатий –

гемолитическая анемия, возникающая в результате недостаточности фермента глюкозо-6-

фосфатдегидрогеназы. Заболевание передается сцепленно с Х-хромосомой по рецессивному типу.

Клинические признаки гемолитической анемии, возникающей в результате наследственной недостаточности Г-6-ФД, проявляются после действия на организм фактора, вызывающего оксидативный стресс. К этим факторам относятся противомалярийные лекарственные препараты, сульфаниламиды, фенацетин, аспирин (в высоких дозах), а также бобы Vicia fava (в их составе содержатся токсические продукты, обладающие окисляющим свойством, они вызывают развитие заболевания фавизм, представляющего собой одну из клинических форм гемолитических анемий, связанных с дефицитом Г-6-ФД) и др.

Г-6-ФД катализирует окисление глюкозы по пентозофосфатному пути. В результате недостаточности этого фермента нарушается образование НАДФН в эритроцитах, уменьшается содержание восстановительной формы глутатиона. Это приводит к уменьшению активности системы глутатион пероксидазы и активации свободнорадикального окисления липидов мембраны эритроцитов. Накопление в эритроцитах H2O2 приводит к окислению сульфгидрильных групп глобиновых цепей. Окисленный гемоглобин,

316

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ КРОВИ

1

подвергаясь денатурации, оседает (тельца Гейнса). Эти тельца повреждают мембрану эритроцитов и происходит интраваскулярный гемолиз. Помимо этого, в результате преципитации телец Гейнса в мембране эритроцитов образуются выпячивания. Такие эритроциты теряют способность к деформации. Эти выпячивания подвергаются фагоцитозу со стороны макрофагов селезенки, образуются дефектные эритроциты, называемые «укушенными клетками» /9/. Такие клетки захватываются в синусах селезенки макрофагами и уничтожаются (экстраваскулярный гемолиз).

Гемоглобинопатии – заболевания, связанные с наследственными нарушениями структуры молекулы гемоглобина. Выделяют количественные и качественные гемоглобинопатии. Основу качественных гемоглобинопатий составляют изменения, происходящие в первичном строении молекулы гемоглобина (например, замена одной аминокислоты другой, длинная или короткая цепь гемоглобина). Серповидноклеточная анемия – наиболее распространенная клиническая форма этой группы. Количественные гемоглобинопатии характеризуются приостановкой синтеза одной из пептидных цепей (глобина), входящих в состав молекулы гемоглобина, или синтезом вместо одной пептидной цепи другой. Сюда относятся α- и β-талассемии.

Серповидноклеточная анемия (гемоглобиноз S) наследуется по аутосомно-

кодоминантному типу. Болезнь развивается в результате мутации гена, кодирующего β-цепь глобина. При этом замена глутаминовой кислоты на валин в β-цепи молекулы гемоглобина, приводит к образованию HbS. При этом молекулы HbS, переходя в восстановленную форму (деоксигенация), полимеризуются (рис. 1.7). Этот процесс называется кристаллизацией и связан с низкой способностью HbS растворяться (растворимость HbS в 25 раз меньше, чем растворимость HbА). Образующиеся полимеры (тактоиды) изменяют форму эритроцитов, они приобретают форму полумесяца или серпа. Сначала такие эритроциты при реоксигенации могут вернуться в первоначальную форму. Однако на фоне повторяющейся деоксигенации, т.е. каждый раз, когда эритроциты приобретают серповидную форму, повреждения в мембране еще больше усугубляются. В результате переход кальция в клетки увеличивается, а за счет активации ионных каналов теряются ионы K+ и вода (дегидратация). Серповидные эритроциты уплотняются, в них происходят необратимые изменения.

	Т	С	Мута-		Ạ	С
С		G	ция гена	С		G
	Ạ				Т
G				G

Нормальный эритроцит Серповидная клетка Синус

Макрофаг

Глутаминовая

Валин

Эндотелий

Сосудистая

кислота

Растворенный

HbS

Полимер HbS

окклюзия

HbA

Оксигенизация

HbS

Селезенка

гемолиз, застой, стаз

Деоксигенизация

Серповидные клетки

(необратимые)

Инфаркт (напр.: костный мозг)

Инфаркт (например, легкого)

Серповидные клетки

Воспаление

(обратимые)

Венозный

Увеличение

синус

Усиление адгезии в

Адгезия

результате мембранных

времени перехода

изменений

эритроцитов через

клеток

Микроваскулярная

окклюзия

стенки сосуда в

Микроваскулярная окклюзия

очаг воспаления

Рис. 1.7. Механизм развития и исход серповидноклеточной анемии.

317

	ЧАСТЬ II	ЧАСТНАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

К факторам, создающим условия для приобретения эритроцитами серповидной формы, относятся наличие помимо HbS и других молекул гемоглобина (например, HbC), высокая концентрация HbS в эритроцитах, снижение интрацеллюлярный pH и уменьшение скорости кровотока в микрососудах.

Серповидные эритроциты, образующиеся при заболевании, подвергаются экстраваскулярному гемолизу, приводят к микроваскулярным окклюзиям, ишемии и боли. Боль чувствуется преимущественно в местах возникновения окклюзий. Серповидноклеточная анемия протекает в виде кризов. Осложнения заболевания зависит от локализации окклюзии. Например, в результате окклюзии серповидными эритроцитами просвета коронарных сосудов наблюдаются приступы стенокардии, а иногда инфаркт миокарда. Закупорка серповидными эритроцитами печеночных синусов может привести к гипоксии, некрозу, даже циррозу в паренхиме печени. При заболевании возрастает образование желчных камней (холелитиаз), что объясняется увеличением содержания билирубина в составе желчи и повышением ее вязкости. При локализации серповидных клеток в сосудах трубчатых костей возникает деформация костной ткани, развивается остеопороз, на конечностях возникают трофические язвы.

Клиническое течение гомозиготной формы серповидно клеточной анемии более тяжелое. А гетерозиготная форма при отсутствии соответствующих условий не проявляется патологическими изменениями. Нужно отметить, что носители HbS резистентны к малярии, т.к. в серповидных эритроцитах отсутствуют условия для жизнедеятельности малярийных плазмодий.

Талассемия. В эритроцитах здорового взрослого 96% общего содержания гемоглобина составляет HbA1(ααββ), 3% – HbA2(ααδδ), 1% – HbF (ααγγ), а у новорожденных молекула гемоглобина состоит из HbF. Каждая α-цепь кодируется двумя α-глобин генами, каждая β-цепь – одним β-глобин геном. В результате мутаций, приводящих к нарушениям синтеза α- или β-глобиновых цепей, развивается талассемия – микроцитарная, гипохромная анемия. Выделяют α- и β-талассемию.

При α-талассемии в результате мутации гена α-глобина нарушается синтез α-цепи. При этом у взрослых вместо цепи α-глобина компенсаторно повышается синтез цепи β-глобина, у новорожденных – цепи γ-глобина и образуются патологические формы гемоглобина – у лиц среднего возраста образуется HbH (ββββ), у новорожденных – HbBart (γγγγ). HbH и HbBart нестабильные, легко оседают, накапливаются преимущественно в центре эритроцитов и под цитоплазматической мембраной и клетка приобретает форму мишени. Поэтому α- талассемию также называют анемией клеток-мишеней. Измененные эритроциты фагоцитируются макрофагами селезенки и подвергаются экстраваскулярному гемолизу. Несмотря на высокую способность молекул HbH и HbBart присоединяться с кислородом, эти патологические формы гемоглобина с трудом отдают кислород тканям, что приводит к развитию гипоксии.

В зависимости от числа мутировавших цепей α-глобина, выделяют 4 основные формы α-талассемии:

α-thalassemia major – в редких случаях встречается у гомозиготных лиц, характеризуется полным отсутствием синтеза цепи α-глобина в молекуле гемоглобина (все 4 гена α-глобина подвергаются мутации). У таких детей 80-90% общего содержания гемоглобина составляет HbBart, что приводит к смерти плода или новорожденного;

α-thalassemia intermedia – средней степени тяжести, характеризуется мутацией трех генов α-глобина. До 40% всего гемоглобина составляет HbH;

α-thalassemia minor – возникает в результате мутации двух генов α-глобина. В периферической крови наблюдаются признаки анемии, в 5-6% эритроцитов бывает HbH;

α-thalassemia minimal (“немая” талассемия) – при этой форме талассемии один ген α-гло- бина подвергается мутации, анемия не возникает, в крови обнаруживается до 2% HbH.

318

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ КРОВИ

1

При β-талассемии (болезнь Кули) нарушается синтез цепи β-глобина. Выделяют 2 формы β-талассемии:

β0-талассемия (гомозиготная major) – полностью останавливается синтез β-цепи (оба гена β-глобина подвергаются мутации). Это тяжелая форма β-талассемии. При этом заболевании необходимы регулярные переливания крови;

β+-талассемия – характеризуется мутацией одного из генов β-глобина в зависимости от мутации аллелей в гене различают β+-талассемию major (возникает при мутации обоих аллелей одного гена β-глобина, имеет тяжелое течение) и minor (возникает при мутации одного из аллелей одного гена β-глобина, заболевание не проявляется или протекает

легко).

При болезни Кули в результате недостаточности β-цепи компенсаторно увеличивается синтез α-цепи. Избыточное количество α-глобинов преципитирует в цитоплазме эритроцитов, это приводит к ригидности эритроцитов (потере их эластичности). Они приобретают форму мишени и подвергаются экстраваскулярному гемолизу.

Анемия, развивающаяся при β-талассемии, объясняется двумя механизмами:

1)образованием HbA в недостаточном количестве на фоне уменьшения синтеза

β-глобина (в результате MCHC уменьшается, наблюдается гипохромная, микроцитарная анемия);

2)экстраваскулярным гемолизом (рис. 1.8). В красном костном мозге свободные α- цепи, образуя в эритробластах агрегаты, повреждают клеточную мембрану. Одна часть эритробластов подвергается апоптозу непосредственно в красном костном мозге. Неэффективный гемопоэз приводит к повышению всасывания железа из энтероцитов (в результате снижения уровня гепсидина) и приводит к гемохроматозу. За счет регулярно проводимых гемотрансфузий содержание железа в организме еще больше повышается. Гипоксия, возникающая в тканях за счет анемии, вызывая повышение синтеза эритропоэтина, стимулирует эритропоэз. При этом костный мозг расширяется и наблюдается деформация костей.

НОРМА

β-талассемия

Снижение синтеза β-глобина

Относительный избыток α-

Нерастворимый агрегат α-глобина

глобина

HbA

Эритробласт

Аномальный эритроцит

Аномальные

Агрегат α-глобина

эритроциты

покидающие

Нормальный HbA

костный мозг

Нормальный

Гипохромный

эритроцит

эритроцит Алиментарное

Неэффективный эритропоэз

железо

Экстраваскулярный

гемолиз (в селезенке)

АНЕМИЯ

Повышение Переливание крови абсорбции железа Гипоксия тканей

Уменьшение-Повышение уровня эритропоэтина

Печень

Сердце		Расширение канала
		костного мозга
Перегрузка железом организма
(вторичный гемохроматоз)
		Деформация скелета

Рис.1.8. Экстраваскулярный гемолиз при β-талассемии /9/.

Выделяют несколько видов приобретенных гемолитических анемий: гемолитические

319

	ЧАСТЬ II	ЧАСТНАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

анемии, связанные с механическим повреждением эритроцитов, гемолитические анемии иммунного, токсического и инфекционного происхождения, мембранопатии.

Гемолитические анемии, связанные с механическим повреждением эритроцитов,

наблюдаются, в основном, при протезировании сердечных клапанов или сосудов. Искусственные сердечные клапаны, приводя к турбулентному кровотоку, вызывают повреждение эритроцитов. Микроангиопатические гемолитические анемии характеризуются сдавливанием и механическим повреждением эритроцитов при прохождении их через суженные сосуды. Этот вид гемолитических анемий встречается при ДВС-синдроме, системной красной волчанке, тромбоцитопенической пурпуре, гемолитически-уремическом синдроме, злокачественной гипертензии, раке и др. Помимо этого при длительной ходьбе маршевым шагом эритроциты в капиллярах стопы могут подвергаться травматическому повреждению («маршевая» гемоглобинурия) /5/.

Гемолитические анемии иммунного происхождения характеризуются образованием антител к рецепторам, расположенным на поверхности эритроцитов. По классификации Gell и Kumbs они относятся ко II типу аллергических реакций. Выделяют изоиммунные и аутоиммунные гемолитические анемии.

К изоиммунным гемолитическим анемиям относятся гемолитические анемии новорожденных (эритробластоз плода) и гемотрансфузионные анемии (при переливании крови, не соответствующей по группе крови и резус-фактору). Гемолитические анемии новорожденных, могут возникнуть при резусили АВ0-конфликте матери и плода.

Резус-конфликт возникает у резус-положительного новорожденного или плода, рожденного от резус-отрицательной матери. Первая беременность у таких женщин протекает обычно нормально. В процессе родов или при дефектах плаценты в кровь матери переходят Rh+ эритроциты плода и в результате этого против Rh-фактора синтезируются антитела класса IgG (иммунизация). При повторной беременности Rh+ плодом эти антитела проникают из поврежденных сосудов плаценты в систему кровообращения плода, фиксируются на поверхности его эритроцитов и вызывают внутрисосудистый гемолиз эритроцитов.

Если у матери 0 (I), у плода A (II) или B (III) группа крови, то может наблюдаться AB0-несовместимость. У 90% лиц с 0 группой крови против аглютиногенов A и B образуются антитела класса IgM, а у 10% – IgG. IgM не может переходить через плаценту, поэтому не вызывает развития AB0-несовместимости. Если у беременных женщин образуются IgG, эти антитела обладают способностью переходить через плаценту и вызывают гемолиз эритроцитов плода с A (II) и B (III) группой крови. Этот процесс не зависит от первичной иммунизации. В отличие от гемолитической анемии, связанной с резус-конфликтом, частота возникновения при гемолиза, связанного с AB0несовместимостью, первой беременности более высокая.

Патогенетическую основу аутоиммунных гемолитических анемий составляет образование аутоантител против собственных эритроцитов. Это связано или с первичными изменениями, возникающими в самих эритроцитах (аутоантигены) под действием различных факторов, или изменениями в иммунной системе (потеря иммунологической толерантности). Аутоиммунные гемолитические анемии могут быть идиопатическими и симптоматическими.

В некоторых случаях аутоантитела, образованные под воздействием термических факторов (холод, тепло), могут привести к возникновению аутоиммунной гемолитической анемии.

Развитие гемолиза в результате действия лекарственных препаратов основано на различных механизмах (рис. 1.9). Например, ряд лекарственных препаратов играют роль гаптенов (пенициллин, сульфаниламиды и др.). Некоторые лекарственные вещества (пенициллин), имеющие гаптеновую природу, соединяются с мембранами эритроцитов и приводят к образованию антиэритроцитарных аутоантител. В других случаях антитела, оказывающие антиэритроцитарное действие, соединяясь с циркулирующим в крови лекарственным веществом (например, гуанидины и др.), образуют иммунные комплексы.

320