5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Респираторная_медицина_Руководство_Том_2,_Чучалин

Болезни сосудистого русла легких

Анамнез, симптомы и признаки ЛГ

ЭхоКГ (признаки, указывающие на ЛГ?) Да Нет

Исключить другие заболевания с ЛГ

ЛГ маловероятна

(заболевания ЛЖ, болезни легких)

Анамнез, симптомы, ЭКГ, Rn-графия,

Исключить другие заболевания/

БПГ + DLCO, газы крови, КТВР

повторное исследование

Диагноз болезни сердца

Да

Да

или легких подтвержден?

Нет признаков тяжелой

Признаки тяжелой

недостаточности ПЖ

Нет

дисфункции ПЖ

Лечение

V/Q

Направление в экспертный

основного заболевания

Неравномерные дефекты перфузии?

центр по ЛГ

Да

Нет

Вероятно ХТЭЛГ

КПОС

КТ-ангиография, КПОС + ЛА

Да

mPAP ≥25 мм рт.ст.,

Нет

(экспертный центр)

PAWP ≤15 мм рт.ст.,

PVR >3 Wood units

Высокая вероятность ЛАГ

Исключить

Специфические диагностические тесты

другие заболевания

Рис. 11.34. Диагностический алгоритм при легочной гипертензии (5-й Международный симпозиум по легочной гипертензии. Ницца, 2013 г.)

Предикторы	Низкий риск	Риск	Высокий риск
прогноза	< 5%	5–10%	> 10%
1-годичная
Симптомы, ПЖ	Нет	Нет	Да
недостаточность
Прогрессирование	Нет	Медленное	Быстрое
симптомов
Синкопе	Нет	Редко	Часто
ФК (ВОЗ)	I, II	III	IV
6-MWT	> 440 м	165–440 м	< 165 м
КРНТ	Peak VO2 > 15 ml/min/kg	Peak VO2 > 11–15 ml/min/kg	Peak VO2 > 11 ml/min/kg
	VE/VCO2 < 36	VE/VCO2 < 36–44,9	VE/VCO2 ≥ 45
NT-proBNP	BNP < 50 ng/l	BNP 50–300 ng/l	BNP > 300 ng/l
	NT-proBNP < 300 ng/l	NT-proBNP < 300–1400 ng/l	NT-proBNP > 1400 ng/l
ЭхоКГ, КТВР	ПП < 18 см, нет выпота	ПП < 18–26 см, есть выпот	ПП > 26 см, есть выпот
Гемодинамика	ДПП < 8 мм рт.ст., Cl ≈ 2,5 l/	ДПП < 8–14 мм рт.ст., Cl 2–2,4	ДПП > 14 мм рт.ст., Cl < 2,0 l/
	min/m	l/min/m	min/m
	SvO2 > 65%	SvO2 60–65%	SvO2 < 60%

Рис. 11.35. Факторы прогноза годичной выживаемости пациентов с легочной гипертензией

309

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

Раздел 11

Поддерживающая терапия

Несмотря на появившиеся в последние годы принципиально новые подходы к терапии ЛГ, поддерживающее лечение по-прежнему имеет широкое применение. Речь идет о пероральных антикоагулянтах, антагонистах кальция (группы дилтиазема и нифедипина), диуретиках, кислороде, дигоксине и другой вспомогательной терапии [32, 38, 39, 66]. Общие рекомендации для пациентов с ЛАГ сводятся к постоянному и аккуратному приему фармакологических препаратов и стремлению к такому образу жизни, который бы минимизировал прогрессирование болезни и снижал смертность [21, 22]. Поскольку чаще ЛАГ болеют женщины детородного возраста, необходимо настоятельно рекомендовать им избегать беременностей, так как смертность при беременности у пациенток с ИЛАГ составляет 30–56% [17]. Вообще, пациенты должны быть настроены на сохранение удовлетворительной физической активности, чтобы избежать полной детренированности, однако стоит предостеречь их от чрезмерных усилий во время возникновения серьезной одышки, болей в грудной клетке или синкопе.

Кислород

Терапия кислородом у пациентов с ЛАГ должна назначаться только в случае доказанной гипоксемии в покое и при нагрузке. В «острых» тестах показано, что 100% кислород снижает среднее давление в ЛА и ЛСС и немного увеличивает сердечный индекс [6, 8]. Существует немного данных относительно долгосрочных ингаляций кислорода при этой патологии, но при экстраполировании положительного эффекта терапии кислородом на выживание пациентов с ХОБЛ кажется разумным применение этого вида лечения у пациентов с ЛАГ при наличии доказанной гипоксемии.

Антикоагулянты

Терапия антикоагулянтами (варфарином) пациентов с ЛАГ в последнее время является предметом широкой дискуссии [8]. При ИЛАГ зачастую имеется большая вероятность развития тромбозов in situ и применение НМГ в сочетании с варфарином наиболее оправдано. Пациенты с постоянными внутривенными катетерами и имеющие внутрисердечный шунт справа налево являются кандидатами на пожизненный прием антикоагулянтов.

Инотропная поддержка, диуретики

Чаще всего дигоксин добавляется к терапии у пациентов с правожелудочковой недостаточностью. При проведении «острого» теста во время катетеризации сердца у 17 пациентов с ИЛАГ дигоксин достоверно повышал СВ и снижал уровень норэпинефрина [16]. Однако долгосрочных исследований относительно эффективности дигоксина при ИЛАГ в настоящее время нет.

Для уменьшения одышки и снижения преднагрузки на ПЖ при ИЛАГ широко используются диуретики.

При проведении «острых» тестов с вазодилататорами во время катетеризации правых отделов сердца показано, что вклад механизма вазоконстрикции в течение ЛГ не слишком велик [47]. Вазодилатирующие агенты, с которыми проводятся «острые» пробы, включают: ингаляционный оксид азота , аденозин и простациклин. Показано, что «ответом» на вазодилатирующую терапию следует считать снижение PVR более чем на 20%. В исследовании 26% пациентов были «ответчиками» и в течение 5 лет получали терапию высокими дозами антагонистов кальция (нифедипин в средней суточной дозе 172 мг и дилтиазем

всредней суточной дозе 720 мг). Пятилетняя выживаемость среди этих пациентов составила 94% в отличие от 55% выживаемости пациен- тов-«неответчиков» [16]. В другом исследовании [46] «острый» тест был проведен у 91 пациента с

ИЛАГ и в качестве вазодилататора использовался эпопростенол . Пациенты классифицировались по уровню снижения ЛСС, и уменьшение этого показателя менее чем на 20% было расценено как «неответ» на терапию вазодилататорами, снижение PVR от 20 до 50% — умеренный ответ, более 50% — высокий ответ. Двухлетняя выживаемость

вэтих группах составила 38, 47 и 62% соответственно (р <0,05).

Блокаторы кальциевых каналов

Применение блокаторов кальциевых каналов при ЛАГ должно иметь свое место у определенной группы больных, которые в «остром» тесте демонстрируют нормализацию давления в ЛА при сохраненном СВ. Длительный клинический ответ при данном виде терапии сомнителен и требует постоянного наращивания доз антагонистов кальция. Таким образом, эти препараты имеют ограниченное применение и должны использоваться только у пациентов со значительным ответом при проведении «острого» теста. Также следует избегать назначения антагонистов кальция пациентам, имеющим низкий «ответ». Препараты группы верапамила, имеющие выраженный отрицательный инотропный эффект, вообще должны быть исключены из терапии ЛАГ [48, 51]. Системная гипотензия, снижение ударной работы ПЖ при использовании антагонистов кальция могут приводить к снижению кровенаполнения ПЖ, что бывает причиной синкопе, болей в грудной клетке или даже смерти пациентов.

Специфическая терапия легочной артериальной гипертензии

Следует отметить, что ЛАГ (идиопатическая форма) включена в проект постановления Правительства Российской Федерации от 27 февраля

310

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

Болезни сосудистого русла легких

2012 г., утверждающий перечень жизнеугрожающих

причем все

они осуществляются при помощи

и редких (орфанных)

хронических

заболеваний,

оригинальных ЛС из всех известных классов па-

приводящих к драматичному сокращению продол-

тогенетического лечения ЛАГ: антагонисты эн-

жительности жизни граждан или их инвалидизации.

дотелиновых

рецепторов (бозентан, амбризен-

В связи с этим фокус медицинской науки сейчас

тан, мацитентан), ингибиторы фосфодиэстеразы

сосредоточен на патогенетическом лечении ЛАГ,

5-го типа (силденафил), аналоги простациклина

так называемой ЛАГ-специфичной терапии.

(илопрост), стимуляторы растворимой гуанилат-

В настоящее время в России

доступно

не-

циклазы (риоцигуат) (рис. 11.36).

сколько вариантов лекарственной терапии

ЛГ,

Патогенетическая терапия ЛАГ

Эндотелиновый путь

NO-цГМФ путь

Простациклиновый путь

Pre-pro-ET → pro-ET

L-аргинин → L-цитруллин

Арахидоновая к-та → PgI2

Эндотелин-1

Оксид азота

Простациклин (PgI2)

Вазоконстрикция

Вазодилатация

Вазодилатация

Пролифирация

Снижение пролиферации

Снижение пролиферации

ETA

ETB

ФДЭ-5 → цГМФ

↑ цАМФ

Антагонисты

Ингибиторы ФДЭ-5

Производные

эндотелиновых

Стимуляторы рГЦ

простациклина

рецепторов

Рис. 11.36. Пути патогенетической терапии легочной гипертензии

Антагонисты рецепторов к эндотелину

Наиболее изученным, а следовательно, имеющим внушительную доказательную базу является класс антагонистов рецепторов к эндотелину [67–78,80–83]. Это «пионер» из группы ЛАГспецифичной терапии, появившийся в России.

Механизм действия бозентана, первого представителя этой группы, основан на блокаде рецепторов эндотелина-1. Эндотелин-1, пептид, состоящий из 21 аминокислоты, который вырабатывается преимущественно эндотелиальными клетками гладкомышечных сосудов и характеризуется мощным вазоконстрикторным и митогенным действием [84, 85] (рис. 11.37). Эндотелин-1 связывается с двумя типами рецепторов: рецептором к эндотелину типа А и рецептором к эндотелину типа В. Рецепторы к эндотелину типа А находятся в гладкомышечных клетках, рецепторы к эндотелину типа В — в эндотелиальных и гладкомышечных клетках.

Высокая активность системы эндотелина-1 обнаружена как в плазме [86], так и в легочной ткани больных с ЛАГ [84, 86]. Хотя до конца остается неясным, является повышение уровня эндотелина-1 в плазме крови человека причиной или следствием ЛАГ, исследования функции системы тканевого эндотелина-1 под-

твердили его значимую роль в патогенезе ЛАГ [87] (рис. 11.38).

Бозентан — первый пероральный неселективный антагонист эндотелиновых рецепторов, вазодилататор. Данный препарат конкурентно блокирует рецепторы ЕТ, не связываясь с другими рецепторами, снижает сопротивление системных

илегочных сосудов, что ведет к повышению СВ без увеличения ЧСС [76].

Эффективность терапии бозентаном при ЛАГ оценивалась в многочисленных как отечественных, так и зарубежных РКИ, которые показали, что лечение данным препаратом повышает толерантность к физическим нагрузкам, улучшает не только функциональный статус пациентов, но

иих эхокардиографические и гемодинамические показатели, а также увеличивает время до клинического ухудшения течения заболевания [78–83].

Пристальное внимание к препарату группы антагонистов рецепторов эндотелина объясняется еще и тем, что данный класс ЛАГ-специфичной терапии позволил изменить прогноз пациентов с ЛАГ. Эти результаты представлены в одном из последних масштабных исследований по выживаемости пациентов с ЛГ, основанном на анализе данных крупнейших регистров ЛАГ (американский регистр REVEAL и Национальный фран-

311

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

Раздел 11

Cys11

Cys3

Cys1

Cys15

Ser

Leu Ser

Cys Ser Cys

Met

Asp

Lys Glu Cys Val Tyr Phe Cys His Leu Asp IIe IIe Trp

Рис. 11.37. Эндотелин-1. Идентифицирован в 1998 г. Имеет мощный вазоконстрикторный эффект (в 100 раз сильнее норэпинефрина и в 10 раз сильнее ангиотензина)

Триггеры ЛАГ

ETA:ЕТВ

Гладкие мышцы

Вазоконстрикция

Пролиферация

Эндотелин-1

+

Эндотелиальная

дисфункция

ETA:ЕТВ ЕТВ

Фибробласты

Эндотелий

Сокращение		Пролиферация (TXA2)
Пролиферация		Вазодилатация (NO, PGI2)
Фиброз		Вазоконстрикция
Ремоделирование
легочных сосудов

Рис. 11.38. Роль эндотелина-1 в ремоделировании легочных сосудов

312

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

	Болезни сосудистого русла легких
цузский регистр). Согласно полученным данным,	4 нед с последующим увеличением дозы до 125 мг
трехлетняя выживаемость пациентов с ЛАГ с нача-	дважды в сутки. Сопутствующая терапия включала
ла применения антагонистов рецепторов эндоте-	в себя антикоагулянты и антагонисты кальция.
лина составила около 75%, тогда как до появления	В результате исследования в группе пациентов,
данного вида терапии она составляла всего лишь	принимавших бозентан, дистанция в тесте с 6-ми-
47%. Что касается такой важной прогностической	нутной ходьбой увеличилась на 70 м (р <0,05),
составляющей, как пятилетняя выживаемость, она	тогда как в группе плацебо никаких изменений
выросла с 36 до 65% [5] (рис. 11.39).	не наблюдалось. Особый акцент в данном иссле-
Одной из пилотных в области изучения эффек-	довании был сделан на показателях центральной
тивности бозентана явилась работа R.N. Channick	гемодинамики, которые имеют важнейшее кли-
и соавт., где в ходе двойного слепого плацебо-кон-	ническое и прогностическое значение у данной
тролируемого исследования 32 пациентам с ЛАГ	категории пациентов. Так, ЛСС достоверно сни-
был назначен бозентан в течение 12 нед. У 27 па-	зилось в группе бозентана (р=0,0002), тогда как
циентов диагностирована ИЛАГ и у 5 пациентов —	у пациентов, получавших плацебо, оно возросло.
системная склеродермия. Все пациенты исходно	Сходная картина была продемонстрирована и по
имели достаточно серьезный ФК (III–IV), степень	изменению среднего давления в ЛА: достоверное
выраженности одышки по шкале Борг составляла	снижение в группе бозентана (р <0,013) и тен-
4,5 балла, а исходная дистанция в тесте с 6-минут-	денция к увеличению в группе плацебо. Что же
ной ходьбой 360 м. Пациенты были рандомизиро-	касается такого важного показателя, как сердеч-
ваны в две группы: 21 пациент получал бозентан и	ный индекс, то он достоверно вырос у пациентов,
11 пациентов — плацебо. Препарат назначался по	получавших бозентан (р <0,0 001), а в группе пла-
стандартной схеме: 62,5 мг 2 раза в сутки в течение	цебо, наоборот, снизился (рис. 11.40).

	100	90,5±2,2
	80			74,5±2,5
%						64,5±2,5
								58,9±2,7
Выживаемость,
	60	68,2
	40			46,9
						35,6		32,0
	20
	0
	0	1	2	3	4	5	6	7
			Время от постановки диагноза, годы

Регистр REVEAL		Выживаемость до ERA	Французский регистр

Рис. 11.39. Влияние терапии антагонистами эндотелиновых рецепторов на выживаемость пациентов с легочной гипертен-

зией

CI, л/мин/м2

СI

mPAP

0,8

p <0,0001

10

p=0,013

0,4

мм рт.ст.

5

0

–0,4

mPAP,

0

–0,8

–5

Плацебо (n=11)

Бозентан (n=21)

PVR, дин×c×м–5

PVR

400 p=0,0002

200

0

–200

–400

Рис. 11.40. Изменения показателей центральной гемодинамики через 12 нед терапии бозентаном

313

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

Раздел 11

Благодаря лечению бозентаном значительно	изначально, что в среднем имело терапевтический
увеличилось время до клинического ухудшения	эффект, равный 12%, в пользу бозентана (95%
течения ЛАГ (р=0,033). Ухудшение состояния	ДИ, -3 до 25%). Клинически значимых измене-
(развитие правожелудочковой недостаточности	ний средней ЧСС (83±13 уд/мин исходно против
или обострение ЛАГ) было отмечено у трех па-	82±14 уд/мин в конце исследования) или среднего
циентов на 51-й, 58-й и 84-й день наблюдения,	артериального давления (88±13 мм рт.ст. исходно
все они получали плацебо и завершили участие	против 85±11 мм рт.ст. в конце исследования) бо-
в исследовании. Необходимо отметить, что в	зентан не вызывал. В ходе всего исследования (до
ходе исследования ни один пациент не умер и	28 нед) бозентан значительно увеличивал время до
не перенес трансплантацию легких. Из побочных	клинического ухудшения состояния больных по
эффектов имело место повышение печеночных	сравнению с плацебо (р=0,002). Дозозависимый
трансаминаз, которое отмечалось в обеих изучае-	эффект не был постоянен, и имелось существен-
мых группах, носило транзиторный характер и не	ное различие обоих доз бозентана (р=0,01 для
потребовало отмены бозентана или назначения	125 мг 2 раза в день и р=0,01 для 250 мг 2 раза в
корригирующей терапии [68].	день) в отличие от плацебо. Что касается оценки
Работа американских исследователей (Rubin L.	безопасности, то наиболее частыми побочными
et al.) интересна тем, что это, пожалуй, одно из	эффектами во всех трех группах были: головная
наиболее масштабных исследований по изуче-	боль, головокружение, кашель, одышка, синкопе.
нию эффективности и безопасности бозентана.	Среди 9 пациентов обеих групп бозентана (6%)
В него были включены 213 пациентов с ЛАГ из	и 5 пациентов группы плацебо (7%) побочные
27 центров Европы, Северной Америки, Израиля	реакции привели к преждевременному прекраще-
и Австралии. Исследование проводилось согласно	нию исследуемого препарата. Наиболее частыми
международным требованиям надлежащей кли-	побочными реакциями в обеих группах бозентана,
нической практики, было рандомизированным,	ведущими к прекращению лечения, было повы-
имело двойной слепой плацебо-контролируемый	шение печеночных трансаминаз [у 3 пациентов на
дизайн. Исследуемый препарат назначался по сле-	бозентан (2%) и ни у одного пациента на плацебо],
дующей схеме: 74 пациента получали бозентан	клиническое ухудшение симптомов ЛАГ и син-
в дозе в дозе 125 мг дважды в сутки, 70 паци-	копе в плацебо-группе у 4 больных (6%), у двоих
ентов — 250 мг дважды в сутки и 69 пациентов	(1%) больных в группе бозентана 250 мг 2 раза
получали плацебо. Период наблюдения составлял	в день и ни у одного в группе бозентана 125 мг
28 нед. Группы пациентов были сопоставимы по	2 раза в день.
демографическим показателям, ФК, уровню пе-	Таким образом, в результате представленного
реносимости физической нагрузки, показателям	исследования показано, что бозентан улучшает по-
гемодинамики. Все пациенты имели диагноз ЛАГ,	казатели толерантности к физической нагрузке и
причем у большинства пациентов отмечалась иди-	увеличивает время до клинического ухудшения у
опатическая форма заболевания и у небольшой	пациентов с тяжелой формой ЛАГ. Также бозентан
части — ЛАГ на фоне системной склеродермии и	действительно существенно снижал число пациен-
СКВ. Тест с 6-минутной ходьбой является надеж-	тов с IV ФК по ВОЗ, что доказывало его возмож-
ным инструментом для оценки толерантности к	ность замедлять прогрессирование болезни [88].
физической нагрузке среди пациентов с ЛАГ [83,	Исследование O. Sitbon и соавт. является пер-
84]. Более того, этот показатель служит незави-	вым испытанием, изучавшим безопасность и эф-
симым прогностическим фактором летальности	фективность лечения бозентаном пациентов с ЛАГ
[85, 86], поэтому и был выбран в качестве пер-	в отдаленные сроки. Пациенты получали бозен-
вичной конечной точки, по которой оценивалась	тан в дозе 62,5 мг 2 раза в день первые 4 нед с
эффективность лекарственного вещества; прирост	последующим достижением целевой дозы (125 мг
дистанции в тесте с 6-минутной ходьбой в группе	2 раза в день) или плацебо. При отрицательной
бозентана составил около 47 м (в обеих группах,	динамике ЛАГ было возможным титрование дозы
получавших 125 мг 2 раза в сутки и 250 мг 2 раза	до 125 мг 2 раза в день до 4 нед или до 250 мг
в сутки), тогда как у пациентов, получавших пла-	2 раза в день после 4 нед. В случае возникновения
цебо, дистанция уменьшилась на 5 м (р <0,0 001).	любых побочных эффектов, связанных с приемом
Исходно более 90% пациентов имели III ФК по	препарата (например, гипотензии), дозировка оста-
ВОЗ. К 16-й неделе лечебного периода в группах,	валась прежней или титровалась до 62,5 мг 2 раза
получающих 125 и 250 мг бозентана, 38 и 34%	в день через 4 нед. Первичными конечными точ-
соответственно перешли во II ФК (с умеренно	ками исследования были параметры безопасности:
выраженной симптоматикой) и 3 и 1% соответ-	мониторинг побочных реакций, показатели жиз-
ственно — в I ФК. В отличие от этого в группе	недеятельности и лабораторные тесты. Вторичные
плацебо во II ФК перешли только 28% больных, и	конечные точки эффективности включали резуль-
никто не достиг I ФК. В общей сложности 42% из	таты толерантности к физической нагрузке на 4-й
группы бозентана и 30% из группы плацебо к 16-й	неделе (измерялись в тесте с 6-минутной ходьбой);
неделе терапии имели более высокий ФК, чем	ФК по модификации Нью-Йоркской ассоциации

314

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

Болезни сосудистого русла легких

сердца на 4-й неделе, 6-м и 12-м месяце; частота	тана как наиболее действенного подхода для лече-
случаев отмены терапии вследствие клинического	ния ЛАГ, что позволяет расширить существующие
ухудшения состояния. Дополнительно тест с 6-ми-	на сегодняшний день принципы терапевтического
нутной ходьбой провели для 19 пациентов на 6-м	подхода [67].
месяце, а гемодинамические параметры (сердеч-	Не	менее	интересно	исследование
ный индекс, ЛСС, среднее давление в ЛА, ДЗЛА и	(BREATHE-5), где изучалось применение бозен-
среднее давление в правом предсердии) были изме-	тана у пациентов с синдромом Эйзенменгера.
рены для 11 пациентов с помощью катетеризации	Данная патология характеризуется наличием со-
правых отделов сердца (исходно и на 12-м месяце).	общения между малым и большим кругом крово-
Интересно, что улучшение показателей толе-	обращения на аортолегочном уровне или на уров-
рантности к физической нагрузке, достоверно	не предсердий и желудочков [89]. Обструктивное
продемонстрированные в этой работе, сохраня-	повышение сопротивления в легочных артериях
лись еще дополнительно 6 мес. Лечение бозента-	приводит к сбросу крови справа налево. Синдром
ном пациентов с ЛАГ длительностью более года	Эйзенменгера представляет собой мультисистем-
привело к существенному снижению ЛСС и повы-	ное расстройство, ассоциированное с множе-
шению сердечного индекса. Хотя в исследовании	ством угрожающих жизни осложнений, включая
не было контрольной группы, наблюдаемые ге-	кровохарканье, цереброваскулярные травмы, аб-
модинамические улучшения вряд ли могли иметь	сцессы мозга, аритмии и синкопе [89]. Также
спонтанный характер среди пациентов с ЛАГ [30],	у этой категории пациентов существенно сни-
а скорее всего связаны с положительным вли-	жена переносимость физической нагрузки. Хотя
янием бозентана на ремоделирование легочных	ограничения физической нагрузки и одышка
сосудов. Длительная эффективность бозентана,	при повседневной деятельности могут оставать-
по мнению исследователей, поддерживается по-	ся стабильными годами, низкая переносимость
вышением ФК по модификации Нью-Йоркской	пациентами нагрузки определяет большой риск
ассоциации сердца (NYHA) и снижением случаев	госпитализации или смерти [7, 12]. Пациенты с
клинических обострений. Во время исследования	синдромом Эйзенменгера имеют сниженную про-
у 7 пациентов (24%) развилось обострение ЛГ.	должительность жизни даже при том, что многие
У четырех из них постепенное повышение дозы	доживают до 3-й или 4-й декады. Так, японские
бозентана до 250 мг 2 раза в день привело к улуч-	исследователи продемонстрировали данные по
шению клинического состояния. Дополнительно	выживаемости с момента проведения диагности-
был лишь один случай отмены терапии после	ческой катетеризации: 98% за 1 год, 77% за 5 лет
обострения симптоматики, возникшей как резуль-	и 58% за 10 лет [89]. Известно, что у больных с
тат недостаточного соблюдения режима терапии.	синдромом Эйзенменгера отмечается повышение
Показательным в отношении терапии бозентаном	плазменного и тканевого уровней эндотелина-1
является тот факт, что за более чем 1 год наблю-	[12]. Следовательно, направленное воздействие
дения не умер ни один пациент с ЛАГ.	антагонистов эндотелиновых рецепторов на си-
Переносимость бозентана в дозе 125 мг 2 раза	стему эндотелина-1 может стать доказательством
в день была достаточно высокой, и ни один паци-	эффективности данной стратегии лечения у этой
ент не прекратил лечения по причине появления	группы пациентов.
побочных реакций. Эти результаты соответствуют	Итак, рандомизированное исследование бозен-
данным доклинических исследований бозентана	тана в рамках терапии антагонистами эндотели-
[43, 50–52], где также говорится о высокой толе-	на-5 (BREATHE-5) стало первым мультицентро-
рантности бозентана в дозе 125 мг 2 раза в день.	вым двойным слепым рандомизированным (2:1)
У пациентов, которым снизили дозу с 125 до	плацебо-контролируемым испытанием, анали-
62,5 мг 2 раза в день в начале настоящего откры-	зирующим воздействие бозентана на системное
того исследования, данное снижение не спрово-	кислородное насыщение, легочную и системную
цировало каких-либо осложнений, хотя такая доза	гемодинамику, а также физическую выносливость
могла быть недостаточной для поддержания удов-	у пациентов с синдромом Эйзенменгера.
летворительного клинического статуса у некото-	Группы пациентов (n=56) были отобраны с
рых больных. Для пациентов, проявляющих кли-	учетом клинических, функциональных и гемоди-
нические признаки осложненной ЛАГ при дозе	намических показателей. В дополнение к основ-
125 мг 2 раза в день, повышение ее до 250 мг 2 раза	ной терапии ЛАГ (пероральные вазодилататоры,
в день, вероятно, является дополнительным необ-	сердечные гликозиды, диуретики, антикоагулян-
ходимым параметром. Таким образом, настоящее	ты и кислород) пациенты получали 62,5 мг бо-
исследование демонстрирует доказательства того,	зентана 2 раза в день или сходную дозу плацебо в
что исходный клинический эффект препарата бо-	течение 4 нед и бозентан 125 мг 2 раза в день либо
зентана как перорального двойного антагониста	сходную дозу плацебо в последующий период
эндотелиновых рецепторов сохраняется на период	наблюдения. Пациенты, не переносящие целевые
в 1 год. Данное исследование также подтверждает	125 мг 2 раза в день, вновь титровались до старто-
целесообразность длительного применения бозен-	вой дозы 62,5 мг 2 раза в день. В конце исследо-

315

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

Раздел 11

вания все пациенты имели право на участие в от-	Несколько побочных реакций имели сильную вы-
крытом исследовании бозентана. Периодически	раженность (8% в группе бозентана против 18%
осуществлялись клинический осмотр, определе-	в группе плацебо). 37 пациентов, закончивших
ние SpО (сатурация кислорода) и оценивался ФК	участие в слепом рандомизированном исследова-
по ВОЗ. Тест с 6-минутной ходьбой и катетериза-	нии (11 получавших плацебо, 26 пациентов, по-
ция сердца производились в начале исследования	лучавших бозентан), были включены в открытую
и на 16-й неделе. Проводилась оценка следующих	фазу расширенного клинического исследования.
гемодинамических параметров: ЧСС, давление в	Через 24 нед все пациенты были живы; 24 имели
правом предсердии, давление в левом предсердии	ограничение по II ФК по ВОЗ, а 13 — по III ФК.
(в случае дефекта межпредсердной перегородки),	Никакой дополнительной целевой терапии для ЛГ
давление в ЛА, ДЗЛА, системное артериальное	не назначалось. Показатели дистанции в тесте с
давление, конечное диастолическое давление ле-	6-минутной ходьбой улучшились в группе пациен-
вого желудочка, кислородное насыщение крови	тов, получавших плацебо (33,2±23,9 м), и остались
в верхней полой вене, кислородное насыщение	неизменными в группе бозентана (6,7±10,0 м).
крови в ЛА, кислородное насыщение системной	Двое пациентов (5,4%) имели повышение пече-
крови и кислородное насыщение крови легочных	ночных аминотрансфераз в 3 раза более нормы.
вен (измеряют в случае дефекта межпредсерд-	Таким образом, в данном исследовании для
ной перегородки, в других случаях принимают	взрослых больных с синдромом Эйзенменгера бо-
за 96%).	зентан показал значительное улучшение гемоди-
Легочный (Qpi) и системный (Qsi) индексы	намики и физической выносливости пациентов
кровотока рассчитывались методом Фика, исполь-	без отрицательного воздействия на насыщение
зуя стандартные формулы. Насыщение артери-	кислородом системной артериальной крови [89].
альной крови кислородом, оцененное по пока-	Особый интерес в области изучения антагони-
зателю SpО или измеренное напрямую во время	стов эндотелиновых рецепторов представляет ис-
катетеризации левого сердца, на начальном этапе	следование EARLY (Endothelin Antagonist Trial in
было одинаково в обеих группах (83,6±5,1 против	Mildly Symptomatic Pulmonary Arterial Hypertension
83,7±6,2% и 82,4±53 против 80,2±8,9% в груп-	Patients). В этой работе бозентан впервые был
пах плацебо и бозентана соответственно). Эти	назначен пациентам с ЛАГ II ФК. Исследование
результаты подтверждают, что лечение бозента-	имело проспективный рандомизированный двой-
ном не снижает уровень насыщения артериаль-	ной слепой плацебо-контролируемый дизайн,
ной крови кислородом. Ни у одного пациента не	было мультицентровым, в котором участвовала
отмечено снижения уровня SpО ≥10% за весь	21 страна. Период наблюдения составил 6 мес.
период от начала терапии до конца исследования	Всего было рандомизировано 185 пациентов: 93 —
(максимальные снижения: –5,8% в группе пла-	в группу бозентана и 92 — в группу плацебо.
цебо и –3,5% в группе бозентана). ЛСС, вторая	Средний возраст участников 45 лет, и все они
первичная конечная точка, было статистически	относились к 1-й группе ЛАГ по современной
значимо выше в группе плацебо на 5,4% и ниже	классификации, то есть имели диагноз ИЛАГ,
в группе бозентана на 9,3%. Что касается среднего	наследственной ЛАГ или ЛАГ на фоне ВИЧ-
давления в ЛА, то его снижение было отмечено	инфекции, применения анорексигенов, дефекта
только в группе бозентана, что привело к замет-	межпредсердной перегородки менее 2 см в диаме-
ному терапевтическому эффекту –5,5 мм рт.ст.	тре, дефекта межжелудочковой перегородки менее
(р=0,0 363). Дистанция, пройденная пациентами	1 см в диаметре, открытого артериального прото-
в тесте с 6-минутной ходьбой, оказалась ниже в	ка, наследственного заболевания соединительной
группе плацебо на 9,7±22,3 м и выше в группе бо-	ткани или аутоиммунного нарушения.
зентана на 43,4±8,1 м, и лечебный эффект таким	В результате исследования показано сниже-
образом составил 53,1 м (р=0,008). Относительно	ние ЛСС на 22,6% (95% ДИ от –33,5 до –10,0;
функционального статуса пациентов показано,	р <0,0 001 в пользу бозентана) и 77% — замед-
что два пациента группы плацебо (13%) перешли	ление клинического ухудшения при применении
во II ФК по ВОЗ, тогда как в группе бозентана —	бозентана по сравнению с группой плацебо на
13 пациентов (35%); 1 пациент плацебо группы	24-й неделе терапии. Динамика дистанции в те-
(6%) и 1 пациент группы бозентана (3%) проде-	сте с 6-минутной ходьбой была оценена у 177 па-
монстрировали отрицательную динамику с пере-	циентов. Средняя дистанция в группе бозентана
ходом в IV ФК по ВОЗ; все остальные пациенты	увеличилась на 19,1 м (95% ДИ от –4,6 до 27,0)
остались в III ФК по ВОЗ.	и снизилась на 7,9 м в контрольной группе (95%
К побочным эффектам, которые чаще на-	ДИ –24,5–8,5). Кроме того, в группе бозентана
блюдались у пациентов группы бозентана, чем	в сравнении с контролем отмечены увеличение
в группе плацебо, относятся периферические	времени до клинического ухудшения заболевания
отеки (19 против 6%), головная боль (14 против	(р=0,0 114), меньшая частота увеличения ФК по
12%), тахикардия (11 против 0%), головокруже-	ВОЗ (3,4 против 13,2%; р=0,0 285), лучшие гемо-
ние (8 против 6%) и боль в груди (8 против 0%).	динамические параметры (среднее давление в ЛА:

316

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

		Болезни сосудистого русла легких
–2,7 мм рт.ст. против +3,0 мм рт.ст.; р <0,001;		В связи с тем что многие пациенты с ЛАГ,
сердечный индекс 0,09 л/мин/м2 против –0,15 л/		особенно с высоким ФК, нестабильным течени-
мин/м2; р=0,025; сатурация кислорода в смешан-		ем заболевания, а также в момент клинического
ной венозной крови: 1,2% против –3,5%; р=0,002),		ухудшения нуждаются в комбинированной ЛАГ-
большее снижение уровня NT-pro-BNP (предше-		специфичной терапии, уместно остановиться на
ственник мозгового натрийуретического пептида)		работах, изучающих эффективность и безопас-
(разница — 471 пг/л; р=0,0 003 в пользу бозентана).		ность бозентана в сочетании с другими препара-
Также в группе активной терапии отмечено улуч-		тами.
шение такого важнейшего показателя, как качество		В заключение можно сказать, что терапия бо-
жизни по опроснику SF-36 (р=0,0 244) (рис. 11.41).		зентаном приводит к улучшению параметров ле-
В настоящее время продолжается откры-		гочной гемодинамики, улучшению ФК по класси-
тая фаза исследования EARLY, где все участни-		фикации ВОЗ, уменьшению одышки, повышению
ки получают бозентан 125 мг 2 раза в день [69].		переносимости физических нагрузок, а также не
Промежуточный анализ данного	наблюдения	ухудшает газообмен у пациентов с ЛАГ, имеющих
демонстрирует очень впечатляющие	результаты.	различную природу заболевания и функциональ-
У большинства пациентов (n=129) в течение 30 мес		ный статус. Особый интерес представляют данные
непрерывной терапии бозентаном не ухудшился		о том, что бозентан может оказывать обратное
функциональный статус (рис. 11.42), а трехлетняя		влияние на ремоделирование легочных сосудов
выживаемость составила 89,9% [69] (рис. 11.43).		[69, 70]. Данный вид терапии является безопас-

	Легочное сосудистое сопротивление					Тест 6-минутной ходьбы
	130	ЭТ = –22,6%; p <0,0001				ЭТ = +19,1 m; p=0,076
					30
PVRисходногоот%к 6 мес	120				25
				визменениеСреднеетесте	20
					15
	110				ходьбы,минутной-6см
					10
	100				5
					0
	90				–5
	80				–10
					–15
	70				–20
					–25
						3 мес	6 мес
	Плацебо (n=88)		Бозентан (n=80)		Плацебо (n=91)		Бозентан (n=86)
ЭТ=эффект терапии

Рис. 11.41. Исследование EARLY: динамика легочного сосудистого сопротивления и дистанции в тесте с 6-минутной ходьбой при лечении бозентаном

• Открытая фаза исследования EARLY: исходно 96% пациентов с ФК II
• После 30 месяцев терапии бозентаном у большинства пациентов не снизился ФК
	80	68,2
%	60
Пациенты,	40
	20,2
	20		11,6
	0
	Improved FC	No change in FC	Worsened FC
	(n=26)	(n=88)	(n=15)
n=129
FC=WHO ФК

Рис. 11.42. Исследование EARLY (открытая фаза): влияние терапии бозентаном на функциональный класс

317

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

Раздел 11

		Kaplan-Meier оценка выживаемости
	100
	80
%				3-летняя выживаемость:
Выживаемость,	60
						89,9%
	40
	20
	0
	0	1	2	3	4	5
		Время от начала терапии, годы

Patients at risk 173

166

157

125

23

0

Рис. 11.43. Исследование EARLY (открытая фаза): влияние длительной терапии бозентаном на выживаемость пациентов с легочной артериальной гипертензией

ным, не вызывает жизнеугрожающих и серьезных	тан, по сравнению с группой контроля, а в иссле-
побочных эффектов, а повышение печеночных	довании ARIES-2 показано сходное улучшение,
ферментов протекает бессимптомно, может на-	но без статистической значимости. У пациентов,
блюдаться у 9–10% пациентов, принимающих	получавших амбризентан в дозах 2,5, 5 и 10 мг,
бозентан в дозе 250 мг в день [69] и не требует	отмечалось значительное снижение концентрации
отмены терапии. Более того, длительная терапия	натрийуретического пептида типа B (у 29, 30 и
бозентаном улучшает качество жизни пациентов с	45% соответственно). В исследовании ARIES-2
ЛАГ [74, 79], замедляет прогрессирование болезни	установлено улучшение качества жизни по шка-
и позволяет с оптимизмом смотреть на прогноз	ле физического функционирования SF-36. В ре-
данной категории больных [77].	зультате проведенной терапии стабилизировалось
Еще один представитель класса антагонистов	состояние больных, уменьшилась потребность в
рецепторов к эндотелину, амбризентан, в 2007 г.	трансплантации, предсердной септостомии, го-
одобрен FDA США и в 2011 г. — в России для	спитализациях по поводу прогрессирования ЛАГ.
лечения больных ЛАГ (II–III ФК) в дозах 5 и	Что касается показателей гемодинамики, то ам-
10 мг для улучшения толерантности к физическим	бризентан демонстрирует достоверное снижение
нагрузкам и предотвращения прогрессирования	среднего давления в ЛА, ЛСС, давления в правом
заболевания. Амбризентан — несульфонамидный	предсердии и значимо увеличивает сердечный ин-
селективный антагонист эндотелиновых рецеп-	декс (рис. 11.44).
торов типа A, относящихся к классу пропановой	Исследование ARIES-E — продолжение ис-
кислоты. Эффективность и безопасность амбри-	следований ARIES-1 и ARIES-2, в которых все
зентана оценивали в серии рандомизированных	пациенты, завершившие участие или выбывшие
двойных-слепых плацебо-контролируемых много-	вследствие несоответствия критериям участия,
центровых исследований (ARIES).	могли продолжить монотерапию амбризентаном
В 2004 г. было проведено два 12-недельных	в течение еще двух лет [91]. Эффективность тера-
рандомизированных плацебо-контролируемых	пии оценивали по результатам теста с 6-минутной
исследования (ARIES-1 и ARIES-2) для оценки	ходьбой, индексу одышки Борга, ФК, долгосроч-
безопасности и эффективности амбризентана у	ной выживаемости и времени до клинического
394 больных ЛАГ. Препарат в дозах 2,5, 5,0 и	ухудшения состояния. При длительном наблю-
10,0 мг получал 261 больной, плацебо — 132 паци-	дении за 383 больными, получавшими амбризен-
ента [90]. Лечение амбризентаном сопровождалось	тан, 95% больных сохраняли жизнь в течение
существенным увеличением дистанции в тесте с	года, причем 94% продолжали принимать препа-
6-минутной ходьбой, имевшим к 12-й неделе тера-	рат. Самыми частыми событиями клинического
пии дозозависимый характер: 2,5 мг — на 31 м, 5,0	ухудшения были госпитализация (n=76), смерть
и 10,0 мг — на 51 м. В группе амбризентана вре-	(n=42) и добавление к терапии простациклина
мя до клинического ухудшения было достоверно	(n=34). Кроме этого, констатировано улучшение
увеличено, но разница не зависела от дозы. В ис-	таких показателей, как среднее давление в ЛА,
следовании ARIES-1 было показано значительное	СВ, резистентность легочных сосудов и фракция
улучшение ФК у больных, получавших амбризен-	выброса ПЖ сердца [92].

318

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi