5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Респираторная_медицина_Руководство_Том_2,_Чучалин

Болезни сосудистого русла легких

(n=34)
	mPAP
	54
	50	p <0,001
		–5,2 мм рт.ст.
ст.	46
рт.
мм	42
	38
	34
	Исходно	Нед 12
	PVR
	1500
	1200	p <0,001
–5		–226 дин × c × см–5
см	900
×
× с	600
дин
	300
	0
	Исходно	Нед 12
Рис. 11.44. Влияние амбризентана на легочную гемодинамику

CI
3,0	p <0,001
2,8	0,33 л/мин/м2
2,6
2,4
2,2
2,0
Исходно	Нед 12

RAP

8,5					p=ns
8,0					–0,45 мм рт.ст.
7,5
7,0
6,5
6,0
	Исходно					Нед 12

ARIES-3 — долгосрочное открытое несравнительное многоцентровое исследование, при котором оценивали эффективность и безопасность амбризентана у пациентов 1, 3, 4 и 5-й групп ЛАГ [93]. Всего в исследование включены 224 пациента, которые принимали по 5 мг амбризентана

вдень в течение 24 нед. В отличие от аналогичных исследований, пациентов не исключали,

если они принимали другие препараты для лечения ЛАГ (эпопростенол , илопрост, силденафил). Переносимость физических нагрузок была значительно выше у пациентов, получавших базисную терапию силденафилом, простациклином и амбризентаном в режиме монотерапии. После 24 нед терапии концентрация натрийуретического пептида типа B снизилась на 26%, индекс одышки Борга на 0,5, а ФК значительно улучшился. Из побочных эффектов наиболее часто отмечались периферические отеки (6%), заложенность носа (4%), синуситы (3%), приливы (3%), сердцебиение (3%), назофарингит (2%), боли в животе (2%), запоры (2%), головная боль (1%). У 0,8% больных

втечение 12 нед лечения и у 2,8% при годичном наблюдении на фоне терапии амбризентаном отмечено более чем троекратное повышение уровня трансаминаз. Эти показатели следует определять перед началом терапии, а затем ежемесячно. Прием препарата не требовал коррекции дозы варфарина [93].

Амбризентан показан для лечения взрослых пациентов с ЛАГ с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам, облегчения симптомов ЛАГ и увеличения периода времени до ухудше-

ния клинической картины. Клинический профиль амбризентана (селективный антагонист эндотелиновых рецепторов в отношении эндотелиновых рецепторов типа А) у взрослых сопоставим с таковым у других пероральных препаратов направленного действия, однако он обладает потенциально важными преимуществами. Амбризентан принимается один раз в сутки, что способствует лучшей приверженности лечению. Отмечено, что у амбризентана отсутствует значимый гепатотоксический эффект и имеется низкий риск лекарственного взаимодействия. При терапии амбризентаном не требуется ежемесячно проводить аминотрансферазные тесты, вести мониторинг риска поражения печени. Результаты анализа базы данных the Tracleer Excellence database показали, что риск повышения уровней аминотрансфераз при применении бозентана у детей ниже в сравнении со взрослыми [92, 93]. Тем не менее риск гепатотоксичности при использовании амбризентана у взрослых невысок, и в случае подтверждения безопасности препарата у детей это может быть полезным с клинической точки зрения. Дети, как

ивзрослые с ЛАГ, часто нуждаются в применении большого количества сопутствующей терапии. Низкий риск лекарственного взаимодействия

иудобный однократный за сутки режим дозирования амбризентана являются важными факторами, облегчающими лечение этого сложного заболевания. В России амбризентан одобрен для лечения только взрослых больных, страдающих ЛАГ. Алгоритмы лечения ЛАГ у детей получены из клинических исследований взрослого населения и

319

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

Раздел 11

из клинической практики, но опыт лечения детей ограничен.

Мацитентан, новый антагонист рецепторов ЕТ, пиримидин-пропилсульфамид, обладает ингибирующей активностью обоих рецепторов к ET [94, 95]. Препарат обладает оптимизированными физико-химическими свойствами для улучшения проникновения в ткани, что приводит к продолжительной занятости рецептора и устойчивой фармакологической активностью. Доказана улучшенная доклиническая фармакологическая эффективность in vivo в сравнении с другими антагонистами эндотелиновых рецепторов. У мацитентана отсутствует взаимодействие с переносчиками cолей желчных кислот (BSEP и NTCP), что приводит к повышению безопасности со стороны печени, а также нет связи с полипептидным переносчиком органических анионов печени, что, в свою очередь, ведет к уменьшению возможности лекарственного взаимодействия. Поскольку период полудиссоциации t1/2 мацитентана в 15 раз больше, чем у амризентана и бозентана, это приводит к устойчивой блокаде сигнализации ET-1 по сравнению с амбризентаном и бозентаном и дает возможность приема препарата один раз в сутки [95]. Результаты клинических исследований также показывают, что мацитентан имеет потенциал для обеспечения безопасности печени. Клинические исследования фазы I показали, что мацитентан не имел существенного воздействия на общую концентрацию солей желчных кислот.

Особое внимание заслуживает исследование SERAPHIN (Studywith Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary arterial Hypertension to Improvecli Nicaloutcome), в котором впервые первичной конечной точкой было время от начала лечения до наступления первого события заболеваемости или смертности на протяжении всего срока терапии. Вторичными конечными точками были: изменения в дистанции теста с 6-минутной ходьбой через 6 мес терапии, изменения ФК через 6 мес, смерть от ЛАГ или госпитализация по поводу ЛАГ, смерть от всех причин до конца лечения, смерть от всех причин до конца исследования, безопасность и переносимость мацитентана.

SERAPHIN — это многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое, проводимое в параллельных группах исследование фазы III, определяемое событиями (с событийным дизайном), направленное на оценку влияния мацитентана на заболеваемость и смертность у пациентов с симптомами ЛАГ. Пациенты были рандомизированы в группы в соотношении 1:1:1 и получали 3 или 10 мг мацитентана либо плацебо один раз в день. Пациенты, участвующие в исследовании SERAPHIN, получали мацитентан или плацебо в дополнение к их текущему лечению ЛАГ (например, пероральным или ингаляционным простаноидам, пероральным ингибиторам фосфодиэстеразы 5-го типа, блокаторам кальциевых каналов или

L-аргинину), если такое лечение присутствовало, по крайней мере, за 3 мес до рандомизации при стабильной дозе; следовательно, мацитентан был единственным препаратом (у пациентов, не получавших фоновое лечение) или назначался в дополнение к другим видам лечения в зависимости от состояния пациента. Демографические и базовые характеристики пациентов были хорошо сбалансированы по всем трем группам лечения [94].

В результате исследования мацитентан значительно снизил риск возникновения событий заболеваемости и смертности за период лечения по сравнению с плацебо — на 45% в группе 10 мг (р <0,001) и на 30% в группе 3 мг (р=0,01) (рис. 11.45).

Кривые групп плацебо, мацитентан 3, 10 мг, начинают расходиться с самого начала исследования. Влияние мацитентана на результаты заболеваемости и смертности зависит от дозы. Исследовательский анализ подгрупп показал, что на эффективность мацитентана (первичную конечную точку) не влияли такие факторы, как пол, раса, использование фоновой терапии на базовом этапе, этиология ЛАГ или географической регион.

Последовательные результаты для различных подгрупп пациентов доказывают широкую применимость этих данных для пациентов из разных стран, разной этнической принадлежности, разного пола и с различной этиологией ЛАГ.

Среднее изменение дистанции в тесте с 6-ми- нутной ходьбой, скорректированное на исходное значение, для мацитентана 3 мг составило 17,7 м (p=0,04) и 22,8 м (p=0,007) для мацитентана 10 мг. Для пациентов в ФК I/II среднее изменение в тесте с 6-минутной ходьбой, скорректированное на исходное значение, составило 6,3 м (97,5% ДИ, –19,0–31,6 м) для мацитентана 3 мг. Для пациентов с ФК III/IV среднее изменение, скорректированное на исходное значение, составило 32,8 м (97,5% ДИ, 2,4–63,1 м) для мацитентана 3 мг. Результаты для пациентов с ФК III/IV соответствуют предыдущим исследованиям препаратов для лечения ЛАГ, то есть улучшение находится между 30 и 40 м (рис. 11.46).

Что касается дозы мацитентана в 10 мг, то для пациентов с ФК I/II среднее изменение в тесте с 6-минутной ходьбой, скорректированное на исходное значение, составило 12,3 м (97,5% ДИ, –19,0–32,7 м). Для пациентов с ФК III/IV среднее изменение, скорректированное на исходное значение, составило 37,0 м (97,5% ДИ, 2,4–68,6 м). Результаты для пациентов в ФК III/IV соответствуют предыдущим испытаниям препаратов для лечения ЛАГ, то есть улучшение находится между 30 и 40 м [94].

Относительно ФК 13% пациентов, принимавших плацебо, показали улучшение по сравнению с исходным значением через 6 мес относительно 20% пациентов в группе мацитентана 3 мг (р=0,04) и 22% пациентов в группе мацитентана

320

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

									Болезни сосудистого русла легких
	100
	80							Снижение риска наступления события
%
								первичной конечной точки по сравнению
без событий,								с группой плацебо
	60							Мацитентан 10 мг: 45%
								Мацитентан 3 мг: 30%
Пациенты,	40
									Разница в лечении		3 мг	10 мг
	20
									Отношение рисков (HR)		0,70	0,55
									Значение логарифмического		0,01	<0,001
									рангового критерия p
	0
	0	6		12	18	24	30	36
		Время с момента начала лечения, месяцев
			Пациенты группы риска
	242	209		187	171	155	91	41	Мацитентан 10 мг
	250	213		188	166	147	80	32	Мацитентан 3 мг
	250	188		160	135	122	64	23	Плацебо
Рис. 11.45. Влияние мацитентана на заболеваемость/смертность
								Мацитентан 3 мг		Мацитентан 10 мг
	Общий эффект лечения, скорректированный							17,7 м	p=0,04	22,8 м	p=0,007
	на исходное значение (среднее)
					Анализ подгрупп по ФК в группе мацитентан 3 мг
			изменение	20				+32,8 м, p=0,02
				15						Плацебо
				10						Мацитентан 3 мг
			Скорректированное среднее
		Т6МХ, м		5
				0
				–5
				–10
				–15
				–20		ФК I/II		ФК III/IV
Рис. 11.46. Изменения в тесте с 6-минутной ходьбой на фоне терапии мацитентаном

10 мг (р=0,006), результаты обеих групп маци-	Терапевтический эффект мацитентана на ЛСС от
тентана были статистически значимыми. Лечение	исходного уровня через 6 мес оценивали на 145 па-
мацитентаном в дозе 10 мг привело к 74% уве-	циентах со значениями, доступными на месяц 6.
личению вероятности улучшения ФК по сравне-	Обе дозы мацитентана значительно снижали ЛСС
нию с плацебо (относительный риск 1,74; 97,5%	по сравнению с плацебо. Мацитентан 3 мг умень-
ДИ 1,10–2,74; р=0,006). Лечение мацитентаном в	шил ЛСС на 33,6%, а мацитентан 10 мг снизил
дозе 3 мг привело к 54% увеличению вероятности	ЛСС на 38,5%. Мацитентан был связан с явным
улучшения ФК по сравнению с плацебо (относи-	лечебным эффектом на легочную гемодинамику
тельный риск 1,54; 97,5% ДИ 0,96–2,46; р=0,04).	по сравнению с плацебо, и степень лечебного
Кардиальные гемодинамические параметры	эффекта была подобна той, которая наблюдается
были оценены в подисследовании 187 пациентов	с другими антагонистами рецепторов эндотелина
в качестве исследовательской конечной точки.	(рис. 11.47) [94].

321

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

Раздел 11

базового показателя ЛСС через 6 мес	(геометрические средние)
% от

120

110

100

90

80

70

		Терапевтический эффект,
	Плацебо	скорректированный на плацебо*:
		3 мг : 66,4% (97,5% ДИ: 56,6, 77,8)
	n=50
		10 мг : 61,5% (97,5% ДИ: 51,0, 74,3)

Мацитентан		Мацитентан
3 мг
n=47		10 мг
		n=48

Мацитентан в дозе 3 мг снижает ЛСС на 34% Мацитентан в дозе 10 мг снижает ЛСС на 38%

* Соотношение средних геометрических против плацебо, % ДИ: доверительный интервал

Рис. 11.47. Эффект лечения мацитентаном на легочное сосудистое сопротивление

В целом переносимость мацитентана в данном исследовании была хорошая. Наиболее частыми побочными эффектами в группах мацитентана по сравнению с группой плацебо, не связанными с ЛАГ, были головная боль, назофарингит и анемия. Частота периферических отеков (хорошо известный вопрос безопасности, связанный с другими антагонистами рецепторов эндотелина, в частности с селективными антагонистами) была одинаковой в группах плацебо и мацитентана. По одному пациенту в каждой группе прекратили лечение вследствие анемии. У нескольких пациентов отмечалось увеличение уровня печеночных ферментов в группах как плацебо, так и мацитентана, и частота таких проявлений была одинаково низкой. Большее снижение уровня гемоглобина (≤8 г/ дл) наблюдается в группах активного лечения. Данные лабораторные изменения наблюдались и в других клинических исследованиях антагонистов рецепторов эндотелина. Частота снижения уровня гемоглобина ≤10 г/дл была также выше у пациентов, получавших 3 мг (6%) и 10 мг мацитентана (8,7%) по сравнению с плацебо (3,4%).

Частота периферических отеков была одинакова во всех группах лечения [94].

Аналоги простациклина

Второй класс ЛАГ-специфической терапии — аналоги простациклина. Простациклин вырабатывается в основном эндотелиальными клетками и вызывает мощную вазодилатацию всех сосудов. Также он является наиболее сильным эндогенным ингибитором агрегации тромбоцитов и, по-види- мому, обладает как цитопротективными, так и антипролиферативными свойствами [96].

При ЛАГ нарушается метаболизм простациклина в виде снижения экспрессии простациклин-

синтетазы в легочных артериях и метаболитов простациклина в моче. Несмотря на то что остается неясным, является нарушение регуляции метаболизма простациклина причиной или следствием ЛГ, это убедительный повод для терапевтического использования простациклина у больных ЛАГ.

Первоначально клиническое применение простациклина (эпопростенола ) было основано на его вазодилатирующих свойствах, доказанных в кратковременных исследованиях, и этот «острый» эффект часто используется при исследовании реактивности сосудов малого круга кровообращения. С другой стороны, даже при отсутствии положительной реакции в остром тесте с эпопростенолом у больных при длительном лечении может наблюдаться клиническое и гемодинамическое улучшение [96, 97].

Фактически длительное внутривенное назначение эпопростенола снижает ЛСС менее уровня, достигаемого в «остром» тесте на вазореактивность. Объяснение такого результата основано на ингибирующем влиянии простациклина на рост, ремоделирование и облитерацию сосудов, что облегчает частичное восстановление нарушенных функций легочной микроциркуляции. Однако точный механизм эффектов простациклина при ЛАГ неизвестен и, вероятно, он многофакторный и может включать: релаксацию гладкомышечных клеток, подавление агрегации тромбоцитов, нормализацию агрегационных нарушений, фрагментацию тромбоцитарных агрегатов, восстановление поврежденных эндотелиальных клеток, а также торможение миграции и пролиферации сосудистых клеток, что способствует обратному развитию изменений легочных сосудов, улучшает легочный клиренс эндотелина-1, оказывает прямой инотропный эффект, улучшает потребление

322

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

Болезни сосудистого русла легких

кислорода скелетными мышцами и снижает гемодинамическую нагрузку.

Клиническое использование простациклина у больных ЛАГ расширилось благодаря синтезу стабильных аналогов, обладающих различными фармакокинетическими свойствами, но с качественно сходными фармакодинамическими эффектами. Первоначальный опыт применения простациклина у человека был накоплен при использовании эпопростенола , который представляет собой синтезированную соль простациклина. Клиническое использование простациклина у больных ЛАГ расширилось благодаря синтезу стабильных аналогов, обладающих различными фармакокинетическими свойствами, но с качественно сходными фармакодинамическими эффектами. Первоначальный опыт применения простациклина у человека был накоплен при использовании эпопростенола , который представляет собой синтезированную соль простациклина [96].

Эпопростенол является стабильным лиофилизированным препаратом, который растворяется вместе с щелочным буфером (глицином), что позволяет вводить раствор внутривенно. В кровотоке эпопростенол быстро метаболизируется (через 3–5 мин). Препарат сохраняет стабильное состояние при комнатной температуре только около 8 ч, поэтому его необходимо вводить непрерывно с помощью инфузионной помпы (например, помпы CADD®) и постоянного катетера (Хикмана). Эпопростенол поддерживается в охлажденном состоянии с помощью охлаждающей упаковки. Применение подкожных катетеров с резервуаром и чрескожных игл, используемых для интермиттирующей терапии, не рекомендуется.

Эффективность непрерывного внутривенного введения эпопростенола исследовалась в трех открытых контролируемых клинических исследованиях у больных ИЛАГ и ЛАГ на фоне склеродермии и сходных с ней заболеваний [96, 98, 99]. Эпопростенол улучшал клиническое состояние больных, переносимость физических нагрузок и гемодинамику в обеих клинических ситуациях и является единственным ЛС, который, по данным РКИ, улучшает выживаемость больных ИЛАГ.

Недавно опубликованы результаты лечения эпопростенолом двух больших групп больных ИЛАГ. Они показали, что выживаемость в течение 3 лет составила около 65% и зависела от исходной тяжести состояния больных, а также от эффектов терапии через 3 мес. Авторы предполагают, что больные, спустя 3 мес лечения эпопростенолом отнесенные к III или IV ФК по NYHA или у которых за этот период не было достигнуто значительного улучшения физического и гемодинамического статуса, должны рассматриваться как кандидаты на трансплантацию легких [100].

Длительное лечение эпопростенолом начинается с дозы 2–4 нг/кг в минуту, которая повыша-

ется со скоростью, зависящей от развития побочных эффектов (покраснение кожи, головная боль, диарея, боль в ногах). Эффективная доза в первые 2–4 нед лечения обычно составляет 10–15 нг/ кг в минуту, в дальнейшем в связи с возможным развитием толерантности к препарату для достижения и сохранения максимального результата требуется периодическое повышение дозы. Оптимальная доза варьирует между 20 и 40 нг/кг в минуту, но современная стратегия ее повышения различается в разных клинических центрах. В двух больших группах больных, получавших эпопростенол , средняя доза была, соответственно, 21±7 и 27±8 нг/кг в минуту [97–99].

Побочные эффекты при постоянной терапии эпопростенолом встречаются часто и включают покраснение кожи, боль в области челюсти, диарею, головную боль, боль в спине, голенях и стопах, спазмы в брюшной полости, тошноту, редко гипотензию. Частота побочных эффектов зависит от скорости повышения дозы. Снижение дозы необходимо только в случае среднетяжелых или тяжелых побочных эффектов. После нового увеличения дозы побочные эффекты могут возобновиться, но обычно в легкой форме и проходящие самостоятельно через некоторое время без изменения дозы. В некоторых случаях описано развитие асцита, связанного с повышенной проницаемостью брюшины, вызванной эпопростенолом . Более серьезные побочные эффекты связаны с системой доставки лекарства; чаще они связаны с несостоятельностью помпы, местной инфекцией, закупоркой катетера и сепсисом.

Следует избегать резкого прекращения инфузии эпопростенола , так как у некоторых больных это вызывает синдром отмены в виде утяжеления клинической картины ЛГ и даже летального исхода. Ведение больных при длительном лечении эпопростенолом требует соответствующей инфраструктуры, в том числе опытных медицинских сестер и врачей.

Несмотря на то что РКИ, посвященные лечению эпопростенолом , проводились только у больных ИЛАГ и ЛАГ на фоне склеродермии, положительные результаты получены в неконтролируемых исследованиях у других подгрупп больных ЛГ: при ИЛАГ у детей, при СКВ и других заболеваниях соединительной ткани, при ЛАГ, связанной с врожденными пороками сердца с системно-легочными шунтами как с хирургической коррекцией, так и без нее, у больных с портопульмональной гипертензией, при ЛАГ на фоне болезни Гоше и при ВИЧ-инфекции. Нет единого мнения об эффективности эпопростенола у больных с неоперабельной хронической тромбоэмболической артериальной гипертензией (ХТЭЛГ), хотя некоторые положительные результаты были получены [98].

Трепростинил является трициклическим бензидиновым производным эпопростенола с удовлет-

323

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

Раздел 11

ворительной химической стабильностью, позволяющей вводить его в изотоническом растворе натрия хлорида при температуре окружающего воздуха как внутривенно, так и подкожно [101]. Подкожное введение препарата можно проводить с помощью микроинфузионной помпы (помпа Mini-Med®) и маленьких подкожных катетеров, аналогичных катетерам, используемым для введения инсулина больным диабетом. В этих случаях устраняются проблемы, связанные с постоянным вмешательством в центральную венозную сеть, например инфекции, и уход за системой намного проще [102].

Эффективность непрерывного введения трепростинила при ЛАГ исследовалась в самом большом в мире РКИ с участием больных ЛАГ, получено улучшение толерантности к физическим нагрузкам, гемодинамических показателей и клинического состояния. Наибольшее увеличение переносимости физических нагрузок получено у больных с наиболее тяжелым исходным состоянием и способных переносить верхний квартиль дозы (>13,8 нг/кг в минуту). В более раннем пилотном контролируемом исследовании трепростинил назначался 26 больным ЛАГ, при этом выявлена тенденция к увеличению расстояния, пройденного в тесте с 6-минутной ходьбой, и к снижению ЛСС [103, 104].

Наиболее частым побочным эффектом препарата является боль в месте введения, что становится причиной прекращения лечения в 8% случаев и ограничивает повышение дозы еще у части больных. Общая летальность в группе составила 3%, разницы между группами выявлено не было. Предварительное сообщение показало возможность перевода больных с внутривенного эпопростенола на подкожный трепростинил [104]. В 2002 г. FDA разрешил использование трепростинила у больных ЛАГ II, III и IV ФК по NYHA.

Берапрост натрия является первым химически стабильным аналогом простациклина, активным при пероральном приеме. Он быстро всасывается, пиковая концентрация достигается через 30 мин, период полувыведения 35–40 мин после однократного перорального приема. Активный в пероральной форме аналог простациклина берапрост натрия исследовался у больных ЛАГ в двух РКИ в Европе и СШA. В первом исследовании препарат назначался перорально 4 раза в день в наивысшей переносимой дозе (медиана дозы 80 мкг 4 раза в день), что привело к увеличению переносимости физических нагрузок у больных ИЛАГ через 3 мес. Во втором рандомизированном исследовании, продолжавшемся 12 мес, было получено улучшение переносимости физических нагрузок через 3 и 6 мес, но не позже. Гемодинамических улучшений выявлено не было, и клинические проявления уменьшились только через 6 мес. Берапрост натрия разрешен в Японии и Южной Корее для больных ИЛАГ [105].

Илопрост представляет собой химически стабильный аналог простациклина, имеющийся в форме для внутривенного, перорального и ингаляционного введения. Ингаляционная терапия ЛАГ привлекает теоретической возможностью селективного воздействия на легочную микроциркуляцию. Фактически, поскольку интраацинарные легочные артерии тесно окружены альвеолами, можно дилатировать эти сосуды, доставив лекарство в альвеолы. Важно, чтобы частицы аэрозоля были достаточно мелкими (диаметром 3–5 мкм) [106] (рис. 11.48, см. ).

После однократной ингаляции илопроста наблюдалось снижение среднего давления в ЛА на 10–20%, которое сохранялось в течение 45– 60 мин. Короткая длительность действия требует частых ингаляций (от 6 до 12 раз в день) для получения постоянного эффекта при длительном лечении. При использовании струйных небулайзеров каждая ингаляция занимает около 15 мин, при использовании альтернативных аппаратов, таких как ультразвуковые небулайзеры, длительность ингаляции уменьшается до 5 мин.

Ингаляционный илопрост оценивался в РКИ, в котором ежедневные повторные ингаляции препарата (6–9 раз в день, 2,5–5 мкг на 1 ингаляцию, медиана дозы 30 мкг в день) сравнивали с ингаляциями плацебо у больных ЛАГ и ХТЭЛГ. Исследование показало увеличение переносимости физических нагрузок и клинического состояния, снижение ЛСС только у больных ИЛАГ. В целом ингаляционный илопрост переносился хорошо, но кашель, покраснение кожи и головная боль появлялись чаще в группе илопроста [107].

Также опубликованы результаты долговременного неконтролируемого исследования с участием 25 больных ИЛАГ, получавших не менее 1 года лечение ингаляционным илопростом в дозе 100–150 мкг/сут: расстояние, пройденное в тесте с 6-минутной ходьбой, увеличилось в среднем на 85 м, среднее давление в ЛА снизилось на 7 мм рт.ст., сердечный индекс возрос на 0,6 л/ мин/м2. В небольшом исследовании 8 больных ЛГ

илегочным фиброзом острое назначение ингаляционного илопроста вызвало выраженную легочную вазодилатацию с сохранением показателей газообмена и системного артериального давления, что показало возможную пользу назначения препарата у этой категории больных [101].

Лечение ингаляциями илопроста разрешено Европейским агентством по оценке медицинской продукции в Европе при ИЛАГ III ФК по NYHA

ив Австралии и Новой Зеландии при ЛАГ и неоперабельной ХТЭЛГ III и IV функциональных классов.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа

Следующий класс — ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа. Поскольку фосфодиэстераза

324

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

Болезни сосудистого русла легких

5-го типа, ответственная за распад циклического гуанозинмонофосфата, содержится в сосудах легких, ингибиторы этого фермента увеличивают его содержание в гладкомышечных клетках легочных сосудов и вызывают их расслабление [108, 109]. У пациентов с ЛГ прием препаратов этой группы приводит к расширению в первую очередь сосудов легких и в меньшей степени других сосудов.

Силденафил, представитель этой группы лекарственных веществ, селективен в отошении фосфодиэстеразы 5-го типа in vitro. Например, его активность выше такого изофермента, как фосфодиэстераза 6-го типа, которая участвует в передаче светового сигнала в сетчатке глаза, в 10 раз. Активность силденафила в отношении фосфодиэстеразы 5-го типа примерно в 4000 раз превосходит его активность в отношении фосфодиэстеразы 3-го типа, циклический аденозинмонофосфат — специфической фосфодиэстеразы, участвующей в сокращении сердца [110].

Одним из наиболее масштабных явилось исследование SUPER-1 (Sildenafil Citrate Therapy for Pulmonary Hypertension), где изучалась эффективность силденафила у 278 пациентов с ЛАГ, ассоциированной с заболеваниями соединительной ткани (30%), и ЛГ, развившейся после хирургического лечения врожденных пороков сердца (7%). Большинство пациентов имели II (107 пациентов; 39%) или III (160 пациентов; 58%) ФК ЛГ по классификации ВОЗ, реже встречался I (1 пациент; 0,4%) или IV ФК (9 пациентов; 3%). В исследование не вошли пациенты с фракцией выброса левого желудочка менее 45% и/или фракцией укорочения размера левого желудочка менее 0,2, так же, как и пациенты, у которых оказалась неэффективной предшествующая терапия бозентаном. Силденафил в дозах 20, 40 и 80 мг применяли совместно со стандартной терапией (пациенты контрольной группы получали плацебо). Первичной конечной точкой было повышение толерантности к физической нагрузке в тесте 6-минутной ходьбы через 12 нед после начала терапии. Во всех трех группах пациентов, получавших силденафил в разных дозах, дистанция в тесте 6-минутной ходьбы достоверно увеличилась по сравнению с группой, получающей плацебо. Увеличение пройденной дистанции составило 45, 46 и 50 м у пациентов, получавших силденафил в дозах 20, 40 и 80 мг соответственно. Достоверных различий между группами пациентов, принимавших силденафил, не выявлено.

У пациентов, получавших силденафил во всех дозах, среднее давление в ЛА достоверно снижалось по сравнению с плацебо. С поправкой на эффект плацебо снижение давления в ЛА составило у пациентов, получавших силденафил в дозах 20, 40 и 80 мг, 2,7, 3,0 и 5,1 мм рт.ст. соответственно. Статистически достоверной разницы между эффектом различных доз силденафила не

отмечалось. Кроме того, выявлялось улучшение следующих показателей центральной гемодинамики: ЛСС, давления в правом предсердии и СВ, которые являются чрезвычайно важными прогностическими параметрами. Изменения таких гемодинамических показателей, как ЧСС и системное артериальное давление, были незначительными. Степень снижения ЛСС превосходила уровень снижения периферического сосудистого сопротивления. У пациентов, получавших силденафил, выявлялась тенденция к улучшению клинического течения заболевания, в частности снижение частоты госпитализаций в течение года по поводу основного заболевания. Доля пациентов, состояние которых улучшилось, по крайней мере, на один ФК по классификации ВОЗ в течение 12 нед в группах силденафила была выше (28, 36 и 42% пациентов, получавших силденафил в дозах 20, 40 и 80 мг соответственно), чем в группе плацебо (7%). Кроме того, лечение силденафилом по сравнению с плацебо приводило к улучшению качества жизни пациентов, особенно по показателям физической активности, и тенденции к снижению индекса одышки по шкале Борга. Процент пациентов, которым к стандартной терапии пришлось добавлять препарат из другого класса специфической терапии, в группе плацебо был выше (20%), чем в группах пациентов, получавших силденафил в дозах 20 мг (13%), 40 мг (16%) и 80 мг (10%). 259 из 277 пациентов продолжили лечение. Через один год 94% из них были живы [111].

Важнейшим аспектом любой лекарственной терапии, кроме эффективности, является ее безопасность. В связи с этим в данном исследовании особое место отводилось тщательному мониторингу нежелательных явлений. Побочные эффекты отмечались в основном в виде приливов крови к лицу, диспепсии и диареи. Для всех доз силденафила эти явления носили легкий и умеренный характер, не потребовали отмены препарата и не сопровождались статистически значимыми изменениями лабораторных показателей. Не отмечалось также различий в случаях клинического ухудшения между пациентами, прошедшими лечение силденафилом, и теми, кто принимал плацебо. При оценке годичной выживаемости пациентов, леченных силденафилом (оценка Каплан–Майер), она составила 94% [112].

Стимуляторы растворимой гуанилатциклазы

Несомненный интерес в последнее время представляет принципиально новый класс препаратов для лечения ЛАГ — стимуляторов растворимой гуанилатциклазы.

Давно доказано, что ключевым механизмом развития стойкой ЛГ является механизм снижения синтеза эндогенного оксида азота (NO), в результате чего тормозится выработка цикличе-

325

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

Раздел 11

ского гуанозинмонофосфата [113]. Также хорошо	GC-stimulator Trial). Это международное много-
известно, что циклический гуанозинмонофосфат	центровое плацебо-контролируемое исследование
под воздействием растворимой гуанилатциклазы	III фазы, в котором принимали участие 443 паци-
вызывает в эндотелии гладкомышечных сосудов	ента. Популяция пациентов состояла из мужчин и
надежную вазодилатацию [114]. Соответственно	женщин (20 и 80% соответственно) в возрасте от
этот фермент (растворимая гуанилатциклаза)	18 до 80 лет [125].
играет важнейшую роль в нормальной регуляции	По исходному уровню клинического стату-
тонуса легочных артерий [115] (рис. 11.49).	са пациенты распределились следующим обра-
В этой связи особый интерес вызывают ра-	зом: I ФК — менее 2% пациентов; II ФК — 43;
боты, посвященные инновационному механизму	III ФК — 55; IV ФК — менее 1 (в группе риоцигуа-
стимуляции растворимой гуанилатциклазы [116,	та) и I ФК — 3% пациентов; II ФК — 48; III ФК —
117], который осуществляется за счет препарата	46; IV ФК — 2% пациентов (в группе плацебо).
риоцигуата. Уникальность данного ЛС состоит	Средняя дистанция в тесте с 6-минутной ходьбой
в том, что он не только повышает чувствитель-	исходно составила 363 м. Интересно, что в ис-
ность растворимой гуанилатциклазы к эндоген-	следование были включены как «наивные» паци-
ному NO, стабилизируя тем самым соединение	енты (ранее не получавшие ЛАГ-специфическую
NO–растворимая гуанилатциклаза, но и напря-	терапию) — 50%, так и пациенты, находящиеся
мую стимулирует растворимую гуанилатциклазу	на лечении антагонистами эндотелиновых рецеп-
за счет другого центра связывания, независимо от	торов — 44% или аналогами простациклина —
NO. Таким образом, риоцигуат восстанавливает	6%. Все пациенты принадлежали к 1-й группе ЛГ
метаболический путь NO–растворимая гуани-	(классификация ЛГ, Nice, 2013): 61% пациентов —
латциклаза–циклический гуанозинмонофосфат	ИЛАГ; 25% — ЛАГ, ассоциированная с болезня-
и вызывает увеличение продукции циклического	ми соединительной ткани; 8% — ЛАГ на фоне
гуанозинмонофосфата, тем самым вызывая ре-	врожденных пороков сердца; 3% — портолегоч-
лаксацию гладкомышечных сосудов малого круга	ная гипертензия; 2% — наследственная ЛАГ;1% —
кровообращения [118–120].	ЛАГ, ассоциированная с приемом аноректиков
В настоящее время интерес специалистов в	или амфетамина. Участники исследования были
области ЛГ прикован к исследованиям, посвящен-	рандомизированы в две группы: 126 пациентов со-
ным изучению влияния риоцигуата на различные	ставили группу плацебо и 317 пациентов получали
формы этого заболевания [121–124]. Несомненно,	риоцигуат. При этом группа риоцигуата была, в
в первую очередь заслуживает внимание исследо-	свою очередь, распределена на две подгруппы: в
вание PATENT-1 (Pulmonary ArterialhyperTENsions	одной из них доза препарата титровалась в тече-

Са++

NO
L-Цитруллин	рГЦ
L-Аргинин + О2

ГТФ	цГМФ
NO2	Са++

Эндотелий сосуда

РЕЛАКСАЦИЯ Гладкая мышца

Рис. 11.49. Механизм регуляции тонуса гладких мышц легочных артерий: NO — оксид азота; Са++ — ионы кальция; NO2 — двуокись азота; ГТФ — гуанозинтрифосфат; рГЦ — растворимая гуанилатциклаза; цГМФ — циклический гуанозинмонофосфат

326

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

				Болезни сосудистого русла легких
ние 8 нед с увеличением каждые 2 нед на 0,5 мг				Первичной конечной точкой в исследовании
начиная с 1,0 до 2,5 мг; в другой — максимальная			PATENT-1 было изменение дистанции в тесте с
доза была 1,5 мг. Препарат принимался 3 раза в			6-минутной ходьбой после 12 нед приема препа-
сутки (рис. 11.50).			рата. В группе риоцигуата прирост данного по-
Основным условием для титрации доз был			казателя составил +36 м от исходного уровня по
уровень систолического АД пациентов, и если			отношению к группе плацебо (р <0,0001) [64].
оно было более 95 мм рт.ст., доза риоцигуата			Особое внимание было уделено показателям ле-
повышалась; если систолическое АД составляло			гочной гемодинамики, и в результате исследова-
90–94 мм рт.ст. — доза оставалась неизменной;			ния в группах пациентов, получавших риоцигуат,
если систолическое АД было менее 90 мм рт.ст.,			было достигнуто существенное снижение как ЛСС
но признаков гипотензии не наблюдалось, доза			(–226 дин × с × см–5 от исходного уровня), так и
снижалась на 0,5 мг; и если же систолическое АД			среднего давления в ЛА (–3,8 мм рт.ст. от исход-
было менее 90 мм рт.ст. и отмечались признаки			ного уровня), а такой важный показатель, как СВ,
гипотензии, то терапия приостанавливалась на			увеличился (+1 л/мин) (табл. 11.1).
24 ч, а при возобновлении доза снижалась на				Интересной представляется динамика био-
0,5 мг (рис. 11.51) [126].			логических маркеров ЛАГ, продемонстрирован-
		Скринированы
			n=536
Нежелательные явления	4 (0,7%)
Не отвечали критериям	131 (22%)
Отозвали согласие	8 (1,4%)

Рандомизированы и получили лечение n=443

Индивидуальная титрация						Фиксированная доза
	риоцигуата					риоцигуата
	n=254						n=63
Нежелательные						Нежелательные
явления		8	(5,1%)		Не	явления	2	(1,6%)
Утрачена связь		1	(0,4%)		завер-	Смерть	2	(1,6%)
					шили
Некомплаентность		1	(0,4%)		участие	Нарушение протокола	2	(3,2%)
Нарушение протокола		1	(0,4%)		n=17	Отзыв согласия	2	(3,2%)
					(7%)
Отзыв согласия		6	(2,4%)

		Плацебо
		n=126
	Нежелательные
Не	явления		7	(5,6%)		Не
завер-	Смерть		2	(1,6%)		завер-
шили						шили
участие	Неэффективность		1 (0,8%)			участие
n=6	Нарушение протокола		2	(1,6%)		n=15
(10%)						(12%)
	Отзыв согласия		3 (2,4%)

	2 смерти	Завершили	Завершили	1 смерть	Завершили
	в ходе			в ходе
		терапию	терапию		терапию
	наблюдения			наблюдения
		n=237 (93%)	n=57 (90%)		n=11 (88%)
	Рис. 11.50. Распределение пациентов в исследовании PATENT-1
	ная в ходе лечения риоцигуатом. Так, отмечено		ния, газового состава артериальной крови, на
	достоверное снижение уровня N-терминального		протяжении всего лечебного периода, а также
	фрагмента мозгового натрийуретического пептида		в течение 30 дней после завершения терапии.
	(NT-proBNP) (–432 нг/мл) против группы пла-		Общее количество нежелательных явлений со-
	цебо (р <0,0001). Также показано существенное		ставило 6% в группе плацебо и 3% в группе
	улучшение, как минимум, на один ФК в группе		пациентов, получавших риоцигуат. Наиболее
	риоцигуата у 21% пациентов, тогда как этот пока-		часто встречающимися побочными		эффектами
	затель в группе плацебо составил только 14%. При		были: головная боль (27% — в группе риоцигуа-
	определении критериев клинического ухудшения		та; 20% — в группе плацебо), явления диспепсии
	течения ЛАГ оказалось, что на фоне приема рио-		(19% — группа риоцигуата; 8% — группа плацебо)
	цигуата к 12-й неделе лечения они составили лишь		и периферические отеки (17% — группа риоци-
	1,2% в сравнении с плацебо — 6,3% [121].		гуата; 11% — группа плацебо) [121]. Клинически
	Необходимо отметить, что в исследовании		значимые нежелательные явления распредели-
	PATENT-1 тщательнейшим образом проводилась		лись следующим образом: гипотензия (10% — в
	оценка безопасности лечения. Контролировались		группе риоцигуата; 2% — в группе плацебо),
	такие параметры, как лабораторные показатели,		синкопальные состояния (1% — группа риоци-
	изменения ЭКГ, пульса, артериального давле-		гуата; 4% — группа плацебо) [68–70]. Однако

327

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

Раздел 11

2,5 мг 3 раза

в сутки

2,5 мг 3 раза в сутки

2,0 мг 3 раза

2 недели

в сутки

2,0 мг 3 раза в сутки

1,5 мг 3 раза

2 недели

в сутки

1,5 мг 3 раза в сутки

1 мг 3 раза

2 недели

в сутки

1 мг 3 раза в сутки

2 недели

0,5 мг 3 раза в сутки

Рис. 11.51. Стратегия титрации риоцигуата в исследовании PATENT

Таблица 11.1. Изменение показателей гемодинамики в ходе лечения риоцигуатом

Риоцигуат

Плацебо

Различие средних

Сравнение

Среднее

Среднее

наименьших

риоцигуата и

Параметр

квадратов с

Исходно

изменение

Исходно

изменение

плацебо;

коррекцией по

от исходных

от исходных

значение р

плацебо

значений

значений

ЛСС, дин×с×см-5

791

-223

834

-9

-226

<0,0001

(-28%)

(-1%)

Среднее ДЛА,

47,1

-3,9

48,9

-0,5

-3,8

0,0002

мм рт.ст.

(-8%)

(-1%)

СИ, л/мин/м2

2,52

+0,54

2,49

-0,02

+0,56

<0,0001

(+21%)

(-1%)

все вышеперечисленные события были легкой и средней степени интенсивности [69, 71] и не потребовали отмены препарата.

По окончании лечебной программы PATENT-1 пациентам предоставлялась возможность принять участие в открытом расширенном исследовании PATENT-2 после завершения восьминедельного периода «слепой» титрации. Цель PATENT-2 заключается в изучении устойчивости результатов эффективности риоцигуата, полученных в PATENT-1, а также в долгосрочном исследовании профиля безопасности препарата [127]. В исследование PATENT-2 были включены 363 пациента, средняя продолжительность лечения на момент среза данных — 438 дней. По результатам промежуточного анализа наблюдается дальнейшее улучшение со стороны дистанции в тесте с 6-ми- нутной ходьбой и ФК. Однолетняя выживаемость пациентов, принимающих стабильную, индивидуальную дозу риоцигуата, составила 96% [128, 129] (рис. 11.52).

Другое исследование, представляющее не меньший интерес со стороны изучения различных эффектов риоцигуата, — международное многоцентровое рандомизироанное двойное слепое

плацебо-контролируемое исследование III фазы CHEST-1 (Chronic Thrombo Embolic Pulmonary Hypertensions GC-Stimulator Trial). Целью настоящей программы была оценка эффективности риоцигуата при терапии пациентов с неоперабельной ХТЭЛГ либо персистирующей/рецидивирующей ЛАГ после хирургического вмешательства (легочной тромбэндартериоэктомии). Первичной конечной точкой данной программы была дистанция в тесте с 6-минутной ходьбой после 16 нед терапии в сравнении с исходным показателем. Вторичные конечные точки включали в себя: оценку изменений ЛСС, динамику уровня мозгового натрийуретического пептида (NTpro-BNP), изменение ФК пациентов, время до клинического ухудшения, динамику одышки по шкале Борг, оценку качества жизни. На протяжении всего исследования проводился тщательный мониторинг безопасности данного вида терапии. В исследование были включены взрослые пациенты в возрасте от 18 до 80 лет, имеющие неоперабельную форму ХТЭЛГ либо персистирующую/рецидивирующую ЛАГ после легочной тромбэндартериоэктомии. Неоперабельность пациентов в обязательном порядке подтверждалась заключением экспертного

328

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi