5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Респираторная_медицина_Руководство_Том_2,_Чучалин

Болезни сосудистого русла легких

препарата. Еще 272 пациента были исключены изза наличия аллергии на контраст в анамнезе. В течение исследования около 6% сканирований были исключены из-за низкого качества сканов. Даже после исключения из анализа «плохих» снимков чувствительность КТ-ангиографии ЛА оказалась около 83%, хотя нужно принимать во внимание то, что нет полной уверенности в контрольном «золотом стандарте», с которым проводилось данное сравнение.

Из исследования PIOPED-2 также были исключены 976 пациентов, длительно принимающих антикоагулянты. Это показывает другую слабость КТ-ангиографии — дефекты в ЛА сохраняются длительное время, из-за чего нельзя с легкостью дифференцировать ХПЭЛГ и ТЭЛА. Это очень важно, так как частота рецидива ТЭЛА составляет 7% в течение полугода и около 3% ежегодно за следующие 5 лет [168].

Выполнение КТ-ангиографии подвергает пациентов клинически значимым дозам лучевой нагрузки [169, 170]. Текущие клинические протоколы дают значение дозы, полученной молочной железой женщин, в пределах от 4 до 6×10–2 гр за исследование [170]. Это вызывает особое беспокойство, потому что большинство выполняемых КТ-ангиографий ЛА дают отрицательный результат несмотря на соблюдение строгих показаний к исследованию [125, 142]. У пациентов при рецидиве ТЭЛА повторная КТ-ангиография ЛА вызывает риск возникновения радиационного поражения груди и легких.

По клиническим данным, КТ-диагностика и В/П-сцинтиграфия легких имеют практически равноценную информативность и могут быть использованы для исключения клинически значимой ТЭЛА у стабильных пациентов.

Результаты исследований показали, что отказ от проведения антикоагулянтной терапии у больных с отрицательной КТ-ангиографией ЛА в сочетании с отрицательным результатом УЗДС вен нижних конечностей является безопасной тактикой, за исключением пациентов с высокой клинической вероятностью развития ВТЭО [171, 172]. Отказ от антикоагулянтной терапии оправдан у пациентов с невысокой вероятностью ТЭЛА, обнаруженной при В/П-сцинтиграфии, в сочетании с отрицательным результатом УЗДС вен нижних конечностей, кроме больных с низким сердеч- но-легочным резервом [173, 174].

Недавно проведенное рандомизированное исследование, сравнивающее КТ-ангиографию ЛА и В/П-сцинтиграфию легких в диагностике при подозрении на ТЭЛА, показало сравнимые результаты этих методов обследования для исключения клинически значимой ТЭЛА [142].

Однако важно подчеркнуть, что последние исследования проводились на стабильных пациентах. У нестабильных больных или при низком сер- дечно-легочном резерве должно быть проведено

более тщательное обследование для исключения ТЭЛА [174].

Однофотонная эмиссионная компьютернотомографическая вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия

Однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) — радиологическая методика, которая создает трехмерные изображения из сцинтиграфических данных примерно так же, как КТ создает трехмерные изображения, компилируя множество отдельных рентгенограмм. Полученные с помощью ОФЭКТ вентиляционные

иперфузионные снимки — это многообещающий инструмент в диагностике ТЭЛА [175–177]. Томографические изображения могут показать перфузионные дефекты в зонах легких, которые трудно визуализировать с помощью плоских В/П- сканов из-за наличия промежуточной легочной ткани (например, медиальный базальный сегмент в нижних долях) [178]. В результате у ОФЭКТ- В/П получается намного меньшее количество неинтерпретируемых, то есть не имеющих диагностической ценности результатов по сравнению с обычной двухмерной В/П-сцинтиграфией, что является главным недостатком этой методики. По сути неинтерпретируемыми было всего лишь 0,5– 3% ОФЭКТ-В/П-исследований [179–181]. Другой плюс данного метода в том, что он дает только 1/4 часть радиации ткани молочной железы по сравнению с КТ-ангиографией ЛА.

Хотя отсутствие диагностического «золотого стандарта» ограничивает наше понимание ее истинной точности, несколько различных исследований подтверждают точность ОФЭКТ-В/П для оценки ТЭЛА. ОФЭКТ-В/П имеет высокую степень соответствия с результатами КТ-ангиографии у больных с подозрением на ТЭЛА [180]. При определении эффективности диагностики ТЭЛА выявлено, что у ОФЭКТ-В/П чувствительность

испецифичность для ТЭЛА составляет от 95 до 100% [180, 183, 184].

ОФЭКТ-В/П очень перспективный метод диагностики, однако он не прошел достаточно широкого тестирования, чтобы заменить КТангиографию в качестве главного диагностического метода ТЭЛА. Однако он может быть особенно полезен для пациентов с сомнительными результатами КТ-ангиографии ЛА или в тех случаях, когда особенно необходима меньшая доза облучения грудной клетки. Также это исследование полезно для наблюдения за пациентами, перенесшими ТЭЛА, с целью обнаружения и оценки участков перфузионного нарушения.

Исследование вен нижних конечностей

Поскольку источником большинства случаев ТЭЛА являются глубокие вены нижних конечностей, обнаружение ТГВ у пациентов с подозрением на ТЭЛА хотя и не подтверждает наличие эмбо-

369

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

Раздел 11

лии, однако наводит на мысль об этом диагнозе и имеет сходный лечебный подход. Положительные результаты ультразвукового обследования без симптомов или признаков, которые можно отнести к острому тромбозу вен нижних конечностей, следует интерпретировать благоразумно, особенно у больных с низкой вероятностью ТЭЛА, потому что даже весьма точный тест может давать ложноположительные результаты при некоторых обстоятельствах [186].

УЗДС вен нижних конечностей имеет низкую результативность у пациентов без симптомов ТГВ или без явных факторов риска ВТЭО [187, 188]. С другой стороны, УЗДС обычно положительна у 10–20% больных с подозрением и у 50% пациентов с подтвержденной ТЭЛА [189]. В связи с вышеизложенным отрицательный результат УЗДС не позволяет исключить наличие ТЭЛА. Установлено, что КТ-флебография (см. рис. 11.75, 11.76) как дополнение при проведении КТ-ангиографии ЛА сопоставима по точности с УЗДС, так как позволяет выявить тромбоз тазовых вен и вен на уровне брюшной полости [124, 125]. Однако комбинированная КТ-ангиография технически сложна [125] и значительно повышает количество дозы радиации, полученной пациентом [169, 170, 190].

Исследование D-димера

Использование теста на определение D-димера в диагностике ТЭЛА имеет такие же ограничения, как и при выявлении ТГВ. Тем не менее исследования показали, что нормальный результат D-димера позволяет безопасно исключить ВТЭО у пациентов с низкой клинической вероятностью ТЭЛА [191–193]. Несмотря на то что предварительные данные свидетельствуют о возможности исключения ТЭЛА на основании данного анализа при всех уровнях клинической вероятности, эти результаты требуют подтверждения [193].

Ангиопульмонография

Рассмотренные выше исследования на сегодняшний день способны исключить или подтвердить диагноз эмболии у большинства пациентов с подозрением на ТЭЛА. Использование ангиографии следует рассматривать для пациентов, которым диагноз не был подтвержден или исключен при использовании неинвазивных методов исследования и для которых отказ от назначения антикоагулянтов является небезопасным, когда есть признаки сердечно-легочной недостаточности или результаты диагностического обследования противоречат клинической картине заболевания. Подобно рентгенконтрастной флебографии ангиопульмонография (АПГ) имеет ряд ограничений для использования в качестве «золотого стандарта» при ТЭЛА. Процедура является инвазивной и несет соответствующие риски, особенно у больных с острой недостаточностью ПЖ. Тем не менее опыт ее применения показывает, что представле-

ние о степени риска, связанного с ангиографией, превышает фактический риск данного исследования [194, 195]. АПГ может быть выполнена вполне безопасно, если опытным персоналом соблюдаются необходимые меры предосторожности. Кроме этого, ангиография имеет и другие ограничения. Одним из них является доступность: ангиография выполняется в специальном помещении, в которое необходимо транспортировать больного. В одних учреждениях логистические проблемы могут быть небольшими, тогда как в других достаточно существенными. Другим ограничением является интерпретация АПГ, которая в значительной степени зависит от трех факторов: локализации тромбоэмболической обструкции, качества полученных изображений и опыта исследователя. Только два ангиографических признака важны в диагностике ТЭЛА: дефекты заполнения и резкий обрыв контрастирования в легочных сосудах (рис. 11.81, видео 06, 07, 08, см. ).

Техническое качество ангиограммы имеет решающее значение для точной идентификации обоих признаков. Артефакты могут быть ошибочно расценены как дефекты наполнения. Очень важно, чтобы было получено хорошее контрастирование сосудов и дефекты наполнения были верифицированы на серии снимков.

Хотя беспокойство по поводу риска не должно препятствовать выполнению АПГ, примечательно, что существуют значительные ограничения для его выполнения и оценки. Парадоксально, но врачебное мышление направлено таким образом, что тромбоз коронарных артерий при инфаркте миокарда не отпугивает от выполнения коронарографии, тогда как вопрос риска часто заставляет отказаться от АПГ пациенту с подозрением на ТЭЛА. Учитывая, что летальность от недиагностированной и нелеченой ВТЭО превышает таковую от инфаркта миокарда, непонятно, почему имеется такое несоответствие, оно не должно существовать при наличии равной компетентности в исполнении и интерпретации этих двух процедур.

Оценка клинической вероятности тромбоэмболии легочной артерии

Внедрение правил оценки клинической вероятности помогает в диагностике ТЭЛА так же, как и в случае ТГВ. Был опубликован ряд стандартизированных схем оценки вероятности ТЭЛА, которые широко варьируют по своей сложности. Простая стандартизированная схема определения вероятности ТЭЛА (табл. 11.11) включала информацию, которая может быть легко получена даже в амбулаторных условиях или в условиях приемного отделения [191, 196].

Сложные схемы прогнозирования ТЭЛА включают большое число клинических переменных и требуют квалифицированной интерпретации

370

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

Болезни сосудистого русла легких

а

б

Рис. 11.81. Ангиопульмонография при тромбоэмболии легочной артерии: а — тромбоэмболия ствола левой легочной артерии (Шиповский В.Н.); б — тромбоэмболия ствола правой легочной артерии (Маров К.Б.)

Таблица 11.11. Шкала Wells для клинической оценки вероятности тромбоэмболии легочной артерии

Категории риска	Количество баллов
Клинические данные и симптомы ТГВ	3
Альтернативный диагноз менее вероятен, чем ТЭЛА	3
ЧСС >100 ударов в минуту	1.5
Иммобилизация или операция в предшествующие 4 нед	1.5
Перенесенная ТГВ или ТЭЛА	1.5
Кровохарканье	1
Злокачественное образование (в настоящее время или в предшествующие 6 мес)	1

Примечание: вероятность ТЭЛА оценивается путем суммирования баллов. При сумме >6 баллов риск расценивают как высокий, 2–6 баллов — умеренный, <2 баллов — низкий риск.

рентгенологических и ЭКГ-данных [197, 198].	Резюмируя, нужно отметить, что имеется бо-
Кроме того, врач может субъективно оценить	гатый набор диагностических методик, доступных
вероятность ТЭЛА. Причем такая субъективная	для пациентов с подозрением на ВТЭО; врач,
оценка сопоставима по чувствительности с веро-	находясь у постели больного, должен понимать,
ятностью, полученной с использованием клини-	что возможны разнообразные подходы, и поэтап-
ческих признаков заболевания [199].	ная диагностическая стратегия, (а не одна, может
Хотя ни эмпирические, ни стандартизиро-	быть, даже самая лучшая методика) необходима
ванные способы прогнозирования ТЭЛА не спо-	для того, чтобы подтвердить или исключить диа-
собны подтвердить или исключить наличие за-	гноз (рис. 11.82).
болевания с клинически приемлемой степенью	Продолжение антикоагулянтной терапии па-
определенности, они оказались способными к	циенту, который перенес ТЭЛА, а значит, отно-
стратификации пациентов по категориям веро-	сится к группе риска по рецидиву заболевания
ятности. Комбинируя данные прогнозирования	с потенциально возможным летальным исходом,
клинической вероятности с результатами неин-	может быть крайне необходимым. Назначение
вазивных методов диагностики, точность в плане	эмпирической антикоагулянтной терапии боль-
подтверждения и/или исключения наличия ТЭЛА	ному, который не переносил ВТЭО, предполагает
может быть значительно увеличена по сравнению	ненужную госпитализацию и антикоагулянтную
с сольным использованием этих методов. Кроме	терапию с риском развития геморрагических ос-
того, уместное применение клинических схем	ложнений, что в итоге негативно влияет на ле-
прогнозирования и измерение D-димера может	чение. Наконец, клиницисты должны понимать,
существенно ограничить количество пациентов,	что использование схем прогнозирования имеет
которым необходимо выполнение дополнитель-	разное значение при применении у практически
ных методов обследования [200–202].	здорового населения в амбулаторной практике и у
	371

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

Раздел 11

а

Оценка клинической вероятности исключения ТЭЛА

Низкий уровень вероятности

Отрицательный Д-димер или нормальная В/П или отрицательная КТ-ЛА

всочетании с отрицательными УЗДС или сомнительная В/П

всочетании с отрицательными сериями УЗДС или отрицательной АПГ

б

Средний уровень вероятности

Нормальное В/П-сканирование или отрицательная КТ-ЛА

всочетании с отрицательным УЗДС или сомнительное В/П

всочетании с отрицательными сериями УЗДС или отрицательная АПГ

Высокий уровень вероятности

Нормальная В/П или отрицательная АПГ

Оценка клинической вероятности подтверждения ТЭЛА

Низкий уровень вероятности

Положительная КТ-ЛА или положительная АПГ или положительное УЗДС

Средний уровень вероятности

Положительная КТ-ЛА или высокая вероятность при В/П или положительная АПГ или положительное УЗДС

Высокий уровень вероятности

Положительная КТ-ЛА или высокая или средняя вероятность при В/П или положительная АПГ

или положительное УЗДС

Рис. 11.82. Оценка клинической вероятности исключения (а) или подтверждения (б) тромбоэмболии легочной артерии: УЗДС — ультразвуковое дуплексное сканирование (серия УЗДС — 1–2 дополнительных исследования в течение текущей недели); В/П — вентиляционно-перфузионное сканирование

тяжелых больных, находящихся на стационарном лечении.

Для исключения и/или подтверждения ТЭЛА было исследовано много диагностических методов. Несомненно, что начальной точкой диагностического поиска является клиническое подозрение, следующим этапом является определение первичного метода инструментальной диагностики заболевания.

У пациентов с явным клиническим подозрением на ТЭЛА (с вероятностью >70%) и положительным результатом КТ-ангиографии ЛА или высокой вероятностью при В/П-сцинтиграфии легких либо ОФЭКТ-В/П- сканировании диагноз ТЭЛА нужно рассматривать с 95% вероятностью, тогда как отрицательный результат перфузионной сцинтиграфии (ОФЭКТ или простого двумерного) будет исключать данный диагноз. Другие больные с явным клиническим подозрением на ТЭЛА (с невысокой вероятностью при В/П-сцинтиграфии легких или при ОФЭКТ-В/П-сцинтиграфии либо при отрицательном результате КТ-ангиографии ЛА) должны подвергнуться УЗДС вен нижних конечностей, при положительном результате обследования диагноз подтверждается. У оставшихся пациентов возможны различные подходы. Может быть выполнена

серия УЗДС вен нижних конечностей, хотя это не исключает эмболию, но отрицательные результаты говорят о низком риске рецидива ТЭЛА. В качестве альтернативы возможно выполнение АПГ. Эта тактика особенно актуальна у нестабильных больных с сопутствующей кардиальной и легочной патологией, у которых последствия рецидива ТЭЛА могут быть катастрофическими.

При несоответствии данных клинической картины и КТ-ангиографии диагностическая ценность КТ-ангиографии ЛА существенно меняется. Так, прогностическая ценность положительного результата КТ-ангиографии ЛА у пациентов с низкой клинической вероятностью и, наоборот, отрицательный результат у лиц с высокой клинической вероятностью в обоих случаях составляет порядка 60%. У пациентов с низкой клинической вероятностью заболевания негативный анализ на D-димер, отрицательный результат КТ-ангиографии ЛА или нормальный результат В/П-сцинтиграфии легких способны исключить заболевание.

Существуют особые обстоятельства, которые могут изменить направление диагностического поиска. Так, при наличии выраженных предшествующих паренхиматозных или обструктивных заболеваний легких стандартная В/П-сцинтиграфия

372

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

Болезни сосудистого русла легких

легких имеет ограниченное применение ввиду высокой вероятности того, что результат сцинтиграфии не будет иметь диагностической ценности (окажется неинформативным). Хотя положительный результат сцинтиграфии, оцененный как высокая вероятность, и отрицательное прогностическое значение на сканах с нормальными или почти с нормальными показателями перфузии у пациентов с сопутствующими заболеваниями легких аналогичны таковым в общей популяции, доля пациентов, чьи результаты сцинтиграфии попадают в неинформативную категорию, значительно повышается [158]. В соответствии с этим обстоятельством использование КТ-ангиографии ЛА или ОФЭКТ-В/П в качестве первоначальных методов инструментальной диагностики ТЭЛА кажется оправданным. Количество йодсодержащего контраста, необходимого для КТ-сканирования, было уменьшено с годами, но, тем не менее, сохраняется некоторый риск рентгеноконтрастной индуцированной нефропатии у пациентов с латентной хронической почечной недостаточностью, особенно когда она связана с сахарным диабетом [203]. У таких больных ОФЭКТ-В/П может быть методом выбора. Если она недоступна или неинформативна, оправдана тактика с использованием УЗДС и В/П-сцинтиграфии с последующей селективной легочной ангиографией, если неинвазивные методы не верифицировали окончательный диагноз.

ВТЭО является одной из основных причин материнской смертности [204]; однако, учитывая потенциальный риск радиационного облучения для плода [190], оправдан диагностический подход, который ограничивает это воздействие. Поэтому УЗДС является методом первого выбора в диагностике. Если УЗДС дает отрицательный результат, диагностические действия нужно проводить как было описано ранее, с опорой на оценку клинической вероятности и с использованием В/П-сцинтиграфии легких или ОФЭКТ- В/П. КТ-ангиография ЛА имеет точность, сравнимую с В/П-сцинтиграфией легких при ТЭЛА, связанных с беременностью, но сопровождается более высокими дозами облучения организма матери (7,3×10–3 Зв для КТ-ангиографии против 0,9×10–3 Зв для В/П-сцинтиграфии) [205]. Тем не менее некоторые данные позволяют предположить, что доза облучения плода при КТангиографии ЛА сравнима или даже ниже, чем при В/П-сцинтиграфии легких [170, 206].

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений

Одним из самых главных направлений в разделе медицины, посвященном ВТЭО, с конца 1980-х годов стал акцент на профилактике этой патологии. Сегодня вопросы профилактики являются краеугольным камнем современного подхода к

ВТЭО. Несомненно, цель предотвращения ТЭЛА решается путем предотвращения ТГВ нижних конечностей. Для проведения профилактической стратегии ВТЭО нужно руководствоваться тремя фундаментальными позициями:

1)оценка степени риска развития ВТЭО;

2)определение длительности периода повышенного риска возникновения ВТЭО;

3)эффективные и безопасные профилактические средства.

Популяционные группы риска ТГВ, а следовательно, ТЭЛА были определены и количественно оценены как высокий, средний или низкий риск развития ВТЭО. Кроме того, разработаны различные эффективные и безопасные профилактические меры.

Следует отметить, что тенденция к более ранней выписке из больницы сопровождается увеличением частоты случаев развития ВТЭО у амбулаторных пациентов. Риск ТЭЛА не исчезает после выписки из стационара и перевода пациента на амбулаторное долечивание [207]. У больных с длительной предрасположенностью к тромбозам после выписки из стационара (например, у тех, кто перенес ортопедические операции, обширные операции на органах брюшной полости и тазовых органах) профилактика должна быть продолжена до тех пор, пока риск ВТЭО не разрешится [208].

Целью профилактической стратегии является определение степени риска тромбоэмболических осложнений у конкретного пациента и проведение профилактического лечения, соответствующего данной степени риска. Несмотря на то что существует много исследованных и опробованных вариантов профилактики, доказали свою эффективность четыре из них: низкие дозы нефракционированного гепарина (НФГ), применение низкомолекулярного гепарина (НМГ), использование устройства для создания переменной пневматической компрессии нижних конечностей и прием варфарина.

Низкие дозы нефракционированного гепарина

Низкие дозы гепарина натрия (Гепарина♠) были широко изучены в качестве средства профилактики ВТЭО. Гепарин натрия (Гепарин♠), применяемый подкожно в дозе 5000 ЕД каждые 8–12 ч, начинают вводить, как только появляется риск развития ТГВ, и продолжают до его исчезновения. Такой режим дозирования показал свою эффективность, приводя к снижению количества случаев развития ТГВ, ТЭЛА, в том числе фатальной ТЭЛА у пациентов с низким и средним уровнем риска, например у тех, кто подвергся хирургическому вмешательству под общей анестезией длительностью более 30 мин и/или с заболеваниями, которые приводят к необходимости соблюдения постельного режима в течение нескольких дней [209]. Однако такая форма профилактики не является достаточно эффективной у больных

373

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

Раздел 11

с высоким риском ВТЭО, например после переломов бедренной кости или протезирования тазобедренного сустава, пациентов после открытых операций на предстательной железе, реконструкции бедра, больных с массивными травматическими повреждениями [210]. Более того, несмотря на номинальную степень риска кровотечения при использовании низких доз гепарина натрия (Гепарина♠), есть группы пациентов, которым его применение противопоказано (в том числе больные с активным кровотечением, геморрагическим диатезом, перенесшие геморрагический инсульт, нейрохирургическое или офтальмологическое вмешательство). Больным, которым планируется профилактическое введение гепарина натрия (Гепарина♠), необходимо провести обследование на количество тромбоцитов, уровень активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и протромбиновое время. В течение профилактической терапии мониторинг показателей коагуляции не используется, потому что в данной ситуации такой тест не отражает безопасности и эффективности лечения. В качестве меры предосторожности необходимо еженедельно контролировать уровень тромбоцитов крови.

ется невыясненным ряд вопросов, касающихся устройств для компрессии. Например, не изучено, имеют ли разные устройства для компрессии различия в эффективности. Также неизвестно, будет ли эффективность зависеть от строгого соблюдение режима данной процедуры в течение всего периода повышенного риска ВТЭО [213, 214]. Несмотря на вышесказанное, применение этого метода, по данным большинства исследований, снижает количество ВТЭО примерно на 2/3 [215]. Остается невыясненным, является ли применение пневмокомпрессии таким же эффективным методом профилактики ВТЭО, как введение НФГ больным терапевтического, хирургического, гинекологического или урологического профилей, но оно, несомненно, показано пациентам с противопоказаниями к фармакологической профилактике. Также выявлено, что сочетание механических и фармакологических методов профилактики у больных с высоким риском ВТЭО снижает частоту возникновения данного осложнения на 50–80% по сравнению с применением только фармакологической профилактики [212, 215, 216].

Антагонисты витамина К

Низкомолекулярный гепарин

Препараты НМГ представляют собой еще один вариант профилактического лечения. Согласно проведенным исследованиям эффективность использования НМГ в группах хирургического и терапевтического профиля не имеет превосходства по сравнению с НФГ, однако отмечена тенденция

вуменьшении частоты геморрагических осложнений [211]. Препараты НМГ оказались более эффективными по сравнению с НФГ в качестве профилактических средств в нескольких группах высокого риска ВТЭО: у пациентов, подвергшихся протезированию тазобедренного или коленного сустава, больных с повреждением спинного мозга,

вслучаях ишемического инсульта или сочетанной травмы [210, 211].

Учитывая, что НМГ выводятся преимущественно почками, необходимо использовать их с осторожностью при наличии у больного явлений почечной недостаточности.

Пневматическая компрессия

Другим широко распространенным и эффективным профилактическим средством у пациентов низкого и среднего риска является использование приспособлений для механической компрессии нижних конечностей [210, 212]. Эти устройства периодически (1–2 раза в минуту) сжимают нижнюю конечность с помощью наполняемой воздухом манжеты. Имеются различные модели устройств: системы, позволяющие осуществлять компрессию всей нижней конечности либо только компрессию голени, системы простой и раздельной компрессии. Однако оста-

Антагонисты витамина К являются в достаточной степени эффективными и безопасными, подобно гепарину они назначаются при высокой степени риска развития ВТЭО (например, в предоперационном периоде) [210]. Однако из-за медленного появления и прекращения эффекта, а также в связи с недостаточной изученностью применение антагонистов витамина К (варфарин) с целью профилактики ВТЭО в предоперационном периоде встречается редко. Кроме того, использование варфарина требует тщательного контроля международного нормализованного отношения (МНО), при этом среди врачей бытует мнение, что риск кровотечений, связанных с его использованием, больше, чем сообщается в литературе. Однако в группе пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава, варфарин доказал свою эффективность и получил общее признание в качестве профилактического средства. Существует два режима, в которых он применяется: малые дозы варфарина (1–2 мг) назначаются один раз в день за несколько дней до предполагаемого вмешательства с последующим увеличением дозировки до терапевтической или его назначают сразу после выполнения оперативного вмешательства [217]. У пациентов, перенесших протезирование коленного или тазобедренного сустава, НМГ оказались несколько эффективней варфарина, однако имели и более высокий риск развития кровотечений [218]. Также стало очевидным, что повышенный риск ВТЭО у пациентов, перенесших протезирование тазобедренного или коленного сустава, может длиться от 4 до 6 нед после выписки из стационара [219],

374

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

		Болезни сосудистого русла легких
	поэтому целесообразно проводить стратегию рас-	профилактики, надежно могут быть защищены
	ширенной профилактики [220].	большинство пациентов с риском ВТЭО. Однако
	Фондапаринукс натрия	несмотря на это литературные данные свиде-
		тельствуют о сохраняющемся недостаточном ис-
	Фондапаринукс натрия — синтетический пен-	пользовании профилактических мер в группах
	тасахарид, который селективно ингибирует ак-	риска ВТЭО [233, 234]. Такое несоответствие
	тивный фактор X (Xa-фактор). В нескольких	имеет несколько причин. Во-первых, это вызва-
	исследованиях была продемонстрирована его эф-	но страхом врача перед возможностью развития
	фективность для предотвращения ВТЭО у па-	геморрагических осложнений, связанных с фар-
	циентов, подвергшихся ортопедическим вмеша-	макологическими методами профилактики. Во-
	тельствам на нижних конечностях [210, 221, 222].	вторых, случаи ТЭЛА со смертельным исходом,
	Подобно НФГ и НМГ фондапаринукс связывает-	как правило, редки или отсутствуют в личном
	ся с антитромбином и повышает его активность.	клиническом опыте любого конкретного врача,
	Из-за своего небольшого размера фондапаринукс	что также уменьшает реальную оценку степени
	максимально усиливает антитромбин-опосредо-	риска. И последнее, вопрос профилактики тес-
	ванную инактивацию Ха-фактора. Кроме того,	но связан с правильным восприятием больным
	фондапаринукс натрия обладает почти полной	своего диагноза и пониманием необходимости
	биодоступностью и имеет более длительный пе-	четкого выполнения назначений врача. Таким
	риод полураспада, чем НМГ.	образом, профилактика должна не просто приме-
	Прямые ингибиторы Ха-фактора и тромбина	няться, а применяться в мере, пропорциональной
		степени риска развития ТЭЛА у конкретного
	В настоящее время доступны несколько перо-	пациента.
	ральных антикоагулянтов, таких как ривароксабан	Лечение тромбоэмболии легочной
	(специфический ингибитор активированного Xа-
	фактора) [223–226], дабигатрана этексилат (прямой	артерии
	ингибитор тромбина, активный против свободного	Основные принципы лечения ВТЭО базируют-
	и связанного тромбина) [227–229] и апиксабан (так-
	же ингибитор активированного Ха-фактора) [230,	ся на известных данных о патогенезе, патофизио-
	231]. Они показали различную степень эффектив-	логии и естественном течении ТГВ и ТЭЛА.
	ности в РКИ в сравнении с НМГ — эноксапари-	Антикоагулянтная терапия
	ном натрия у больных, перенесших хирургические
		При подозрении на ТЭЛА, даже основанном
	вмешательства на суставах нижних конечностей.
	Причем в данной группе пациентов ортопедиче-	только на клинической картине и данных лабо-
	ского профиля они оказались по крайней мере не	раторных анализов, должен быть назначен не-
	хуже эноксапарина натрия в плане профилактики	медленно гепарин натрия (Гепарин♠), не ожидая
	ВТЭО, при этом отмечен небольшой, но значимый	окончания диагностического поиска, кроме тех
	тренд в сторону снижения риска кровотечений.	ситуаций, когда антикоагулянтная терапия пред-
	Однако существуют факторы, ограничивающие	ставляется крайне рискованной. В случае жизне-
	применение препаратов этой группы. Первое и ос-	угрожающей ТЭЛА начинать антикоагулянтную
	новное ограничение — отсутствие специфического	терапию целесообразно с внутривенного введения
		быстродействующих антикоагулянтов под контро-
	антидота к этим препаратам, что может привести
	к развитию плохо контролируемого кровотечения	лем показателей свертывающей системы.
	при их применении. Второе ограничение связано	Применение нефракционированного и низкомолекулярного
	с высокой стоимостью этих препаратов, которая
		гепарина
	превосходит стоимость НФГ и НМГ, что должно
		Использование НФГ и НМГ является осно-
	быть обосновано клинической выгодой, прежде
	чем они могут быть рекомендованы для широкого	вой лечения как острого венозного тромбоза, так
	применения.	и ТЭЛА, протекающей без выраженных гемоди-
	В тех случаях, когда у пациентов с высоким ри-	намических нарушений [235]. Имеются данные,
	ском развития ВТЭО имеются противопоказания к	указывающие на то, что нередко применение НФГ
	проведению механической или фармакологической	не приводит к достаточному антикоагулянтному
	профилактики, возможна имплантация временно-	эффекту [236]. Для преодоления этой проблемы
	го кава-фильтра. В эту группу попадают больные с	разработан протокол по применению НФГ и мо-
	обширной травмой, особенно с переломами костей	ниторингу уровня антикоагулянтного эффекта.
	таза и нижних конечностей, внутриполостными и	В литературе опубликовано несколько схем ис-
	внутричерепными кровоизлияниями [232].	пользования гепарина натрия (Гепарина♠), по-
	Резюме	зволяющих быстро достичь необходимого уров-
		ня антикоагулянтного эффекта [237, 445, 449].
	В заключение можно сказать, что, учитывая	Наиболее широко распространена схема, бази-
	наличие целого ряда эффективных вариантов	рующаяся на масс-зависимом применении гепа-
		375

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

Раздел 11

рина натрия (Гепарина♠), включающая болюсное внутривенное введение НФГ в количестве 80 ЕД/ кг, с последующей инфузией 18 ЕД/кг/ч [238]. При использовании данного режима целесообразно проводить определение АЧТВ через 6 ч после первого болюсного введения, затем через 6 ч после каждой коррекции дозировки, в дальнейшем проводить ежедневный контроль АЧТВ в течение всего курса лечения.

Общепринято, что при назначении НФГ для достижения эффективности и безопасности терапии необходимо поддержание уровня АЧТВ в пределах терапевтического интервала (в 1,5–2,5 раза выше верхней границы нормы для конкретной лаборатории). Этот терапевтический диапазон АЧТВ соответствует уровню гепарина натрия (Гепарина♠) от 0,2 до 0,4 ЕД/мл, полученному путем титрования протамина сульфатом, или от 0,3 до 0,7 ЕД/мл, полученному с помощью анализа анти-Xа-фактора, и может существенно изменяться в зависимости от чувствительности реагента [239].

Для пациентов с резистентностью к гепарину натрия (Гепарину♠) (при необходимости введения более 40 000 ЕД/сут) наиболее безопасным является контроль анти-Xа-фактора по сравнению с определением уровня АЧТВ [240]. Интересно, что при значениях АЧТВ, превышающих терапевтический диапазон, не происходит значимого увеличения частоты кровотечений, также нет прямых доказательств взаимосвязи абсолютной дозы гепарина натрия (Гепарина♠) или уровня АЧТВ с риском кровотечения. Кровотечения при проведении гепаринотерапии связаны с наличием сопутствующей патологии: болезнями почек, хроническим алкоголизмом, предшествующими хирургическими вмешательствами, язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки. Сочетанное применение гепарина натрия (Гепарина♠) и ацетилсалициловой кислоты (Аспирина♠) также несет повышенный риск кровотечения.

Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о необходимости применения адекватных доз гепарина натрия (Гепарина♠), так как отказ от применения необходимых доз приводит к развитию рецидивов тромбоэмболических эпизодов как в кратко-, так и в долгосрочной перспективе. Однако до настоящего времени до конца не ясно, доза гепарина натрия (Гепарина♠) или уровень АЧТВ является главным критерием, на который нужно ориентироваться при лечении ТЭЛА [242, 243].

НМГ получили широкое распространение при лечении ТЭЛА в связи с высокой биодоступностью, длительностью периода полувыведения, удобством введения и отсутствием необходимости мониторинга уровня АЧТВ [235, 244]. Похожая стратегия применения подходит для подкожного введения НФГ, который вводится в высоких дозах 2 или 3 раза в сутки. Введение подкожно НФГ

начинают с дозы 333 ЕД/кг и в последующем вводят 250 ЕД/кг каждые 12 ч. Такая схема введения максимально безопасна, эффективна и сравнима с применением НМГ у больных с ТГВ и ТЭЛА [245]. Необходимо понимать, что использование НМГ не всегда является предпочтительным. В применении НМГ можно выделить следующие недостатки:

1)существующие стандартные дозировки не всегда подходят больным с крайними значениями массы тела;

2)поскольку препарат выводится почками, необходимо корректировать дозу и проводить мониторинг анти-Ха-фактора у больных с почечной недостаточностью;

3)сложно контролировать антикоагулянтный эффект НМГ;

4)в некоторых группах больных (например, пациенты с высоким риском кровотечения) длительный период полувыведения является нежелательным эффектом;

5)способность протамина сульфата ингибировать антикоагулянтный эффект не определена (нет эффективного антидота);

6)расходы на лечение НМГ значительно выше, чем на НФГ.

Клинические исследования продемонстрировали, что безопасность и эффективность НМГ сравнима с таковой у НФГ для пациентов с тромбозом глубоких вен [246]. В некоторых случаях применение стандартных доз НМГ, вводимых подкожно, оказалось более безопасным и эффективным по сравнению с внутривенным корректируемым введением НФГ [247]. Однако подкожное введение стандартных (фиксированных) доз НМГ оказалось сравнимым с таковым для НФГ как при стандартных, так и при корригируемых дозировках [247– 249]. Также было определено, что значительное количество пациентов с ТГВ может находиться на амбулаторном лечении с применением НМГ, что вполне безопасно и позволяет значительно снизить затраты на лечение [250]. Примерно 50% больных с ТГВ не подходят для амбулаторного наблюдения в связи с такими факторами, как высокий риск кровотечения, почечная недостаточность, выраженная сопутствующая патология, невозможность амбулаторного наблюдения. Кроме того, нельзя забывать, что ТЭЛА может произойти

влюбой момент, особенно в ранние сроки лечения, при применении как НФГ, так и НМГ. Хотя

вусловиях стационара риск возникновения ТЭЛА у больных с ТГВ практически такой же, как и при амбулаторном лечении, вероятность благополучного исхода заболевания, особенно у пациентов с сопутствующей сердечно-легочной патологией, все же выше в стационаре.

Висследовании Hestia продемонстрирована целесообразность амбулаторного лечения ТЭЛА у гемодинамически стабильных пациентов с низким риском кровотечения, без гипоксемии, с нормальной функцией печени и почек, без выраженного

376

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

Болезни сосудистого русла легких

болевого синдрома и других причин для госпитализации. В исследование не включались беременные, у которых ТЭЛА развилась на фоне приема антикоагулянтов [251, 252]. В исследовании Hestia для амбулаторной терапии были отобраны

ипациенты с увеличением ПЖ, которым не был показан тромболизис или эмболэктомия из ЛА [253]. Даже у пациентов, первично нуждавшихся в стационарном лечении, время госпитализации было значительно снижено путем перевода на амбулаторное долечивание после стабилизации общего состояния.

Проведенные исследования по оценке длительности терапии не выявили различий в частоте развития рецидива тромбоза между 5- и 10-днев- ным курсом введения НФГ/НМГ [254]. Следует учитывать необходимость раннего назначения варфарина, так как его терапевтический эффект должен развиться за 2 дня до прекращения введения гепарина натрия (Гепарина♠). Таким образом, можно считать оправданным применение короткого курса НФГ/НМГ у пациентов с неосложненными ТЭЛА, однако при тяжелой ТЭЛА или распространенном илеофеморальном флеботромбозе предпочтительнее проведение более длительной гепаринотерапии.

Главные осложнения применения НФГ и НМГ — кровотечение и развитие тромбоцитопении [255, 256]. Единственной доказанной причиной развития тромбоцитопении является факт ранее происходившей тромбоцитопении, которая может развиваться при терапии как НФГ, так

иНМГ [257]. Описано два типа тромбоцитопении, связанной с применением гепарина натрия (Гепарина♠):

1)ранняя тромбоцитопения (1–5-е сутки терапии), связанная с уменьшением количества тромбоцитов на фоне прямого агглютинирующего эффекта гепарина натрия (Гепарина♠) на тромбоциты (I тип);

2)тромбоцитопения, связанная с развитием ге- парин-индуцированных иммунных комплек-

сов или поздняя тромбоцитопения (≥4 cут), приводящая к развитию венозных и артериальных тромбозов (II тип).

Иммуноопосредованная тромбоцитопения также может возникнуть и в первый день начала терапии у пациентов, которым проводилась гепаринотерапия в течение последних 100 дней [258]. Несмотря на низкую частоту развития ге- парин-ассоциированной тромбоцитопении, последняя приводит к значительному увеличению уровня летальности. Если гепарин-ассоциирован- ная тромбоцитопения II типа подтверждается при функциональном или иммунном анализе, одной отмены гепарина натрия (Гепарина♠) может быть недостаточно для благоприятного исхода [259].

Тем не менее при подозрении на гепарин-ассо- циированную тромбоцитопению гепарин натрия (Гепарин♠) необходимо немедленно отменить и

назначить как альтернативу прямые ингибиторы тромбина (дабигатран этексилат, бивалирудин), которые не реагируют с антителами к гепарину натрия (Гепарину♠), или данапароид натрия , который имеет низкий уровень перекрестных реакций

сгепарином натрия (Гепарином♠) [260, 261]. НФГ

иНМГ имеют близкое сродство, поэтому их взаимной замены в этом случае лучше избегать [262].

Фондапаринукс натрия

Еще одним эффективным и безопасным препаратом антикоагулянтного действия для первичной терапии ТЭЛА и ТГВ является фондапаринукс натрия [263, 264] — синтетический пентасахарид, который является селективным ингибитором активированного фактора Х (Ха-фактора). Проведены исследования, в которых фондапаринукс натрия в дозе 7,5 мг подкожно один раз в сутки (при массе тела больного в диапазоне от 50 до 100 кг) по эффективности и безопасности оказался сопоставимым с внутривенным введением НФГ под контролем АЧТВ или назначением эноксапарина натрия в дозировке 1 мг/кг дважды в сутки. Схема лечения включала назначение фондапаринукса натрия в течение 5 сут с одновременным приемом варфарина, отменой фондапаринукса натрия на следующий день после достижения необходимых параметров МНО. В двойном слепом рандомизированном исследовании данный режим дозирования оказался так же эффективен в лечении ТГВ и профилактике ВТЭО, как лечение эноксапарином натрия в дозе 1 мг/кг дважды в сутки [264]. Выявлено, что результаты лечения фондапаринуксом натрия и стандартной терапии гепарином натрия (Гепарином♠) не имели значимых отличий по таким параметрам, как рецидив ТЭЛА, кровотечения, общая смертность и смертность вследствие ТЭЛА. Однако важно помнить, что фондапаринукс натрия может накапливаться до опасного уровня у пациентов с выраженной почечной недостаточностью [263–265].

Пероральные антикоагулянты прямого действия

Ривароксабан, апиксабан, эдоксабан (ингибиторы Ха-фактора свертывания) и дабигатрана этексилат (прямой ингибитор тромбина) — новые пероральные прямые антикоагулянты.

Важным преимуществом данных препаратов является хорошая биодоступность при пероральном приеме. Ривароксабан может быть использован как в острой фазе ТЭЛА и ТГВ, так и в течение 3-месячного периода после перенесенного заболевания [266, 267]. Однако лечение ривароксабаном в острой фазе заболевания длится 3 нед, что является более длительным по сравнению с применением парентеральных антикоагулянтов.

Хорошая биодоступность и безопасность в применении, предсказуемость ежедневного однократного или двукратного приема [268, 269], отсутствие необходимости корректировки МНО —

377

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi

Раздел 11

очевидная выгода при использовании ривароксабана. Выведение ривароксабана осуществляется как почками, так и печенью, поэтому необходимо обращать внимание на наличие патологии данных органов и в этих случаях применять препарат с осторожностью.

Висследованиях RE-COVER и RE-COVERII, EINSTEIN-DVT и EINSTEIN-PE продемонстрирована сходная эффективность и безопасность дабигатрана этексилата и ривароксабана в сравнении со стандартной схемой использования парантеральных антикоагулянтов и варфарина, при этом лечение дабигатраном этексилатом в дозе 150 мг 2 раза в сутки начинали на фоне курса антикоагулянтной терапии с применением эноксапарина натрия в течение 10 дней, тогда как ривароксабан применялся в монотерапии первые 3 нед в дозировке 15 мг 2 раза в день, в дальнейшем по 20 мг 1 раз в сутки [449]. Похожие результаты были показаны в исследованиях AMPLIFY

иHokusai-VTE относительно апиксабана и эдоксабана — прямых ингибиторов фактора Ха [445, 449]. В целом можно сказать, что новые пероральные прямые антикоагулянты оказались не менее эффективными и, вероятно, более безопасными при длительном применении у больных с ВТЭО, чем стандартно используемый варфарин.

Внастоящее время назначение прямых пероральных антикоагулянтов может рассматриваться как альтернатива стандартному лечению, хотя опыт их применения еще продолжает накапливаться. К минусам этих препаратов можно отнести их относительно высокую стоимость и отсутствие специфического антидота.

Антикоагулянты непрямого действия

Наиболее известный из непрямых пероральных антикоагулянтов — варфарин (антагонист витамина К). Он блокирует в печени синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови, а именно — II, VII, IX и X. Концентрация этих компонентов в крови снижается, процесс свертывания крови замедляется. К преимуществам применения варфарина относятся низкая стоимость лечения, понятный алгоритм контроля за использованием данного препарата. К недостаткам можно отнести необходимость тщательного лабораторного мониторинга уровня МНО, что требует многократного повторения этого анализа в период приема препарата, особенно в первые недели, когда идет подбор оптимальной дозы. Лечение варфарином нужно начинать как можно раньше после начала антикоагулянтной терапии НФГ или НМГ, под обязательным контролем МНО. По достижении терапевтического диапазона МНО в пределах от 2 до 3 терапию парентеральными прямыми антикоагулянтами прекращают. Как было отмечено выше, существует короткая — 5-днев- ная и длинная — 10-дневная схема проведения антикоагулянтной терапии с использованием па-

рентерального введения НМГ или НФГ. Лечение варфарином продолжают в течение последующих 3–6 мес и более в зависимости от локализации тромбоза, степени реканализации, длительность лечения в каждом конкретном случае определяется индивидуально. Длительное применение варфарина снижает риск рецидива ТЭЛА на 90%, однако при этом появляется 1% ежегодный риск больших кровотечений [449].

Основными кандидатами для длительной антикоагулянтной терапии являются пациенты с прогрессирующими онкологическими заболеваниями, у которых частота рецидива составляет около 20% в течение 1-го года после перенесенного первичного ВТЭО [449]. В рандомизированном исследовании, направленном на изучение больных, перенесших ВТЭО на фоне онкологии, выявлено, что далтепарин натрия в дозе 200 МЕ/ кг в сутки однократно в течение первых 4–6 нед, а затем в дозе 75% начальной в течение последующих 6 мес был более эффективен для предотвращения рецидива ВТЭО, чем варфарин [449]. Для больных со спровоцированной ТЭЛА, то есть вызванной временным или обратимым фактором риска (хирургическое вмешательство, травма, беременность, прием пероральных антикоагулянтов и т.д.), рекомендуемая длительность антикоагулянтной терапии составляет 3 мес, после чего влияние временного фактора риска прекращается, и дальнейшее лечение становится нецелесообразным [449]. В случаях неспровоцированной ТЭЛА оценка риска рецидива ВТЭО и продолжительности антикоагулянтной терапии сложнее [449]. К пациентам с повышенным риском рецидива ВТЭО относятся:

1)больные с одним или более эпизодов ВТЭО в анамнезе;

2)наличие антифосфолипидного синдрома или наследственных тромбофилий;

3)признаки посттромботической болезни в проксимальных отделах венозного русла.

Вэтих случаях лечение пероральными антикоагулянтами может быть более длительным, что решается в индивидуальном порядке на основании периодической оценки соотношения между риском развития кровотечения и рецидивом ТЭЛА.

Тромболитическая терапия

Применение тромболитических препаратов при ТЭЛА все еще вызывает много споров [291, 292]. Хотя тромболитическая терапия с применением препаратов активаторов плазминогена ускоряет темп тромболизиса, нет убедительных доказательств снижения смертности, уменьшения случаев рецидива ТЭЛА, регресса симптоматики или ликвидации степени ЛГ [293–295]. Между тем не вызывает споров то, что применение тромболизиса связано с существенным увеличением частоты кровотечений, включая внутричерепные кровоизлияния [449].

378

Еще больше книг на нашем телеграм-канале MEDKNIGI «Медицинские книги»

@medknigi