2. Полусинтетические.

А. Для парентерального и энтерального введения (кислотоустойчивы)

• Устойчивые к действию пенициллиназы – оксациллина натриевая соль

• Широкого спектра действия (аминопенициллины) – ампициллин, амоксицилли

Б. Для парентерального введения (разрушаются в кислой среде желудка)

• Широкого спектра действия, включая синегнойную палочку ( уреидо- и карбоксипенициллины) – карбенициллина динатриевая соль, тикарциллин, азлоциллин, пиперациллин.

В. Ингибиторзащищенные пенициллины - Амоксициллин/клавулановая кислота, Ампициллин/сульбактам, Тикарциллин/клавулановая кислота, Пиперациллин/тазобактам

Спектр активности: Гр+ и Гр- кокки, не продуцирующие пенициллиназу (Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Bacillus spp.), Гр+ бациллы (Neisseria spp., P.multocida, возбудители раневой инфекции - столбняка, газовой гангрены), актиномицеты, листерии (L.monocytogenes), спирохеты - Treponema, Borrelia, Leptospira (Treponema pallidum – не вырабатывает устойчивости).

Фармакокинетика. Природные пенициллины применяются только парентерально, так как разрушаются соляной кислотой желудка (кроме феноксиметилпенициллина). Феноксиметилпенициллин, оксациллин и аминопенициллины более кислотоустойчивы и могут назначаться внутрь. Наилучшим всасыванием в ЖКТ характеризуется амоксициллин (75% и более). Наиболее высокую степень всасывания (93%) имеют специальные растворимые таблетки (флемоксин солютаб). Бензилпенициллина натриевая и калиевая соли вводятся каждые 6 часов (4 раза в сутки), период полувыведения (Т 1/2) около 30 минут. Иньекции болезненны, и поэтому препарат часто разводят новокаином. Бензилпенициллин прокаин и бициллины вводятся только в/м. Медленно всасываясь из места инъекции, оказывают пролонгированное действие (объединяются под названием «депо-пенициллины»). Пенициллины распределяются во многих органах, тканях и биологических жидкостях. Создают высокие концентрации в легких, почках, слизистой оболочке кишечника, репродуктивных органах, костях, плевральной и перитонеальной жидкости. Хорошо проникают в ЦНС через воспаленные мозговые оболочки. Многие препараты группы практически не метаболизируются и выводятся из организма в неизмененном виде.

Основные достоинства природных пенициллинов: бактерицидный характер действия и практическое отсутствие повреждающего влияния на ткани макроорганизма. Из побочных эффектов наиболее типичны аллергические реакции (вплоть до анафилактического шока), местное раздражающее действие, нейротоксическое, нарушение электролитного баланса, кандидоз, гепатотоксичность. К относительным недостаткам природных пенициллинов следует отнести сравнительно узкий спектр действия, неустойчивость в кислой среде (исключающая энтеральное применение) и в отношении пенициллиназовырабатывающих возбудителей (прежде всего, большинства стафилококковых штаммов). Их в определенной степени удалось преодолеть в процессе получения полусинтетических пенициллинов.

Группа оксациллина (оксациллин, метициллин, диклоксациллин) характеризуется пенициллиназоустойчивостью, что определяет преимущественность их использования при инфекциях, вызванных пенициллиназообразующими стафилококками.

Группу аминопенициллинов с расширенным спектром действия (ампициллин, амоксициллин) рационально применять при смешанных инфекциях. В спектр их активности входят представители кишечной группы микроорганизмов (гемофильная палочка, шигеллы, протей, H.pylori и др.) Препараты группы разрушаются пенициллиназой. Расширение их возможностей (в отношении пенициллиназопродуцирующих возбудителей) обеспечивает комбинация с ингибиторами бета-лактамаз. Термин «β-лактамазы» объединяет различные бактериальные ферменты, способные расщеплять β-лактамные АБ, содержащие в своей структуре циклическую связь. К ингибиторам бета-лактамаз относятся клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам. Амоксициллин + клавулановая кислота = Аугментин, Амоксиклав; ампициллин + сульбактам = Уназин. Спектр ингибиторзащищенных пенициллинов расширен за счет действия на Гр- микроорганизмы и анаэробы, продуцирующие бета-лактамазы. Дополнительным достоинством аминопенициллинов следует признать кислотоустойчивость, что обеспечивает возможность их энтерального применения.

Уреидо- и карбоксипенициллины активно действуют на все виды протея и синегнойную палочку (P.aeruginosa), что позволяет применять их при внутрибольничных инфекциях.

Показания: В настоящее время природные пенициллины целесообразно использовать для эмпирической терапии только инфекций известной этиологии (лабораторно подтвержденных либо отличающихся характерной клинической картиной): инфекции дыхательных (внебольничная пневмония, вызванная S.pneumoniae) и мочевыделительных путей (цистит, пиелонефрит), кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез), эрадикация H.pylori при язвенной болезни (амоксициллин), менингококковые инфекции, сифилис. «Защищенные» пенициллины находят более широкое применение.

Противопоказания. Аллергические реакции на препараты пенициллина. Необходимо учитывать данные аллергологического анамнеза, в сомнительных случаях проводить кожные пробы. Если в анамнезе имеются аллергические реакции немедленного типа (например, крапивница, анафилактический шок) на пенициллины, то применение всех групп бета-лактамов невозможно.

Цефалоспорины.

По строению цефалоспорины сходны с пенициллинами. Действуют бактерицидно, что связано с их угнетающим влиянием на образование клеточной стенки. Аналогично пенициллинам препараты группы угнетают активность фермента транспептидазы, участвующей в биосинтезе клеточной стенки бактерий. Цефалоспориновые антибиотики включают препараты нескольких поколений, в каждом из которых имеются формы для энтерального и парентерального применения.

У представителей 1 поколения - цефалоридина, цефалексина, цефазолина и др. - спектр действия в сравнении с пенициллинами несколько шире. Они эффективны в отношении Гр+ кокков (Streptococcus spp., Staphylococcus spp.) (пневмококков, стафилококков, стрептококков). Их недостатками являются нефротоксичность, ограниченная широта спектра действия, отсутствие устойчивости к цефалоспориназам (бета-лактамазам грамотрицательных микроорганизмов).

У цефалоспоринов 2-го поколения (цефокситин, цефаклор, цефуроксим и др.) спектр действия дополняется многими Гр- бактериями (семейства Enterobacteriaceae); они менее активны в отношении Гр+ микроорганизмов, а также обладают устойчивостью к действию бета-лактамаз.

Цефалоспорины 3-го (цефотаксим, цефоперазон, цефтриаксон) и 4-го поколений (цефепим) активны как в отношении Гр+, так и Гр-микроорганизмов (имеют широкий спектр действия). Цефтазидим и цефоперазон высоко эффективны в отношении синегнойной палочки. Все представители устойчивы к действию бета-лактамаз. Препарат последнего поколения цефепим («Максипим») имеет наиболее широкий спектр действия среди всех цефалоспориновых антибиотиков и высокую активность в отношении синегнойной палочки.

Целесообразны комбинации цефалоспоринов с ингибитором бета-лактамаз сульбактамом. Препарат сульперазон является результатом объединения цефоперазона и сульбактама, и высокоэффективен при лечении бактериальных инфекций.

Фармакокинетика.Пероральные цефалоспорины хорошо всасываются в ЖКТ.Биодоступностьзависит от конкретного препарата и варьирует от 40-50% (цефиксим) до 95% (цефалексин, цефадроксил, цефаклор). Парентеральные цефалоспорины хорошо всасываются при в/м введении. Цефалоспорины распределяются во многих тканях, органах (кроме предстательной железы) и секретах. Высокие концентрации отмечаются в легких, почках, печени, мышцах, коже, мягких тканях, костях, синовиальной, перикардиальной, плевральной и перитонеальной жидкостях. Способность преодолевать ГЭБ и создавать терапевтические концентрации в СМЖ в наибольшей степени выражена у цефалоспоринов 3 поколения - цефотаксима, цефтриаксона Большинство цефалоспоринов практически не метаболизируется. Цефтриаксон и цефоперазон имеют двойной путь выведения – почечный и печеночный.

Показания.Применяют цефалоспорины при заболеваниях, вызванных Гр- микроорганизмами (например, инфекции мочевыводящих путей), при инфицировании Гр+ бактериями в случае неэффективности или непереносимости пенициллинов. Препарат 1 проколения цефазолин в настоящее время используется для периоперационной профилактики в хирургии, а также для лечения инфекций кожи и мягких тканей. Цефалоспорины 3-4 поколения показаны при нозокомиальных инфекциях, вызванных полирезистентной микрофлорой, инфекциях нижних дыхательных путей (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры). Необходимо помнить,что антибактериальный препарат при любом виде инфекционного процесса подбирают с учетом чувствительности микрофлоры, вызвавшей данное заболевание.

Противопоказания.Возможна перекрестная аллергия ко всем цефалоспоринам. У 10% пациентов с аллергией напенициллиныможет отмечаться аллергия и на цефалоспорины I поколения. Перекрестная аллергия напенициллиныи цефалоспорины II-III поколения наблюдается значительно реже (1-3%). Возможно поражение почек, а также развитие лейкопении. Многие препараты оказывают местное раздражающее действие. При внутримышечном введении могут возникать боль, инфильтраты, при внутривенном – флебиты. Нередки случаи суперинфекции. Энтерально применяемые препараты могут вызвать диспепсические явления.

Карбапенемы.

Имипенем, меропенем и эртапенем сочетают в себе широкий спектр противомикробной активности, устойчивость к бета-лактамазам и бактерицидный характер действия. Однако, имипенем легко и быстро гидролизуется дегидропептидазой-I проксимальных почечных канальцев, что заставляет комбинировать его с ингибитором названного фермента циластатином - препарат «Тиенам». Фармакологически аналогичен имипенему меропенем («Меронем»), отличающийся значительной устойчивостью к дегидропептидазе. Являются идеальными препаратами первого выбора в условиях, когда риск терапевтической ошибки очень велик (например у тяжелых больных, при высоком риске инфицирования множественноустойчивыми бактериями). Показаны при тяжелых нозокомиальных инфекциях, вызванных полирезистентной и смешанной флорой, при интраабдоминальных инфекциях, сепсисе, эндокардите, панкреонекрозе и др.

Азтреонам (представитель монобактамов) проявляет выраженную активность в отношении Гр- возбудителей, включая синегнойную палочку и практически лишен влияния на грамположительную флору. Применение в клинике ограничено.

Макролиды и азалиды.

Препараты группы широко используются в клинической практике уже более 50 лет и зарекомендовали себя как высокоэффективные и одни из наиболее безопасных антибиотиков с минимальным числом противопоказаний к назначению. Группу макролидов составляют эритромицин, рокситромицин, олеандомицин, кларитромицин; представителем азалидов является – азитромицин.

Механизм действия: Антимикробный эффект обусловлен нарушением синтеза белка на рибосомах микробной клетки. Как правило, макролиды оказывают бактериостатическое действие, но в высоких концентрациях способны действовать бактерицидно.

Спектр активности: Макролиды активны в отношении грамположительных кокков, таких как S.pyogenes, S.pneumoniae, S.aureus. В последние годы отмечено нарастание резистентности кокков к макролидам. Микроорганизмы вырабатывают различные механизмы устойчивости (см. ниже) к действию антибиотиков. Макролиды действуют на возбудителей коклюша и дифтерии, моракселлы, легионеллы, кампилобактеры, листерии, спирохеты, хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, анаэробы (исключая B.fragilis). Главное достоинство антибиотиков-макролидов - их эффективность в отношении облигатных внутриклеточных микроорганизмов (хламидии, микоплазма, легионелла), которые чаще всего являются возбудителями так называемых “атипичных” пневмоний. Однако, бактериостатический характер действия, выраженность раздражающей активности и быстрое развитие устойчивости возбудителей (особенно к препаратам природных макролидов - эритромицину и олеандомицину) ограничивают их использование в качестве средств монотерапии.

Фармакокинетика: Всасывание макролидов в ЖКТ зависит от вида препарата, лекарственной формы и присутствия пищи. Пища значительно уменьшает биодоступность эритромицина, в меньшей степени - рокситромицина, азитромицина. Макролиды относятся к тканевым антибиотикам (их концентрации в сыворотке крови значительно ниже тканевых - максимальное накопление в легочной ткани бронхах, слюне, среднем ухе, предстательной железе и др.) Существенна способность макролидов проникать внутрь клеток организма человека и создавать в них высокие внутриклеточные концентрации, что имеет важное значение для лечения заболеваний, вызываемых внутриклеточными возбудителями. Метаболизируются макролиды в печени при участии микросомальной системы цитохрома P-450, метаболиты выводятся преимущественно с желчью.

Показания. Макролиды рассматриваются как средства выбора при лечении инфекций верхних и нижних дыхательных путей, органов малого таза, кожи и мягких тканей,H.pylori-ассоциированной патологии.

Аминогликозиды.

Аминогликозиды – один из ранних классов антибиотиков. Первый представитель – стрептомицин – был получен в 1944 г. В настоящее время выделяют три поколения аминогликозидных препаратов:

• 1 поколение – стрептомицин, неомицин, канамицин;

• 2 поколение – гентамицин, тобрамицин;

• 3 поколение – амикацин.

Механизм действия: Аминогликозиды нарушают синтеза белка рибосомами. Степень их антибактериальной активности зависит от максимальной (пиковой) концентрации в сыворотке крови (дозозависимый эффект). Аминогликозиды оказывают бактерицидное действие.

Спектр активности: Для аминогликозидов II и III поколения характерна дозозависимая бактерицидная активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae (E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. и др.), а также неферментирующих грамотрицательных палочек (P.aeruginosa, Acinetobacter spp.). Стрептомицин и канамицин действуют на M.tuberculosis, в то время как амикацин более активен в отношении M.avium и других атипичных микобактерий. Стрептомицин действует также против возбудителей чумы, туляремии, бруцеллеза.

Фармакокинетика: При приеме внутрь аминогликозиды практически не всасываются, поэтому применяются парентерально (кроме неомицина). После в/м введения всасываются быстро и полностью. Пиковая концентрация создается через 30 мин после окончания в/в инфузии и через 0,5-1,5 ч после в/м введения. Время достижения пиковой концентрации варьирует у различных пациентов в зависимости от объема распределения. Аминогликозиды преимущественно распределяются во внеклеточной жидкости, включая сыворотку крови, экссудат абсцессов, асцитическую, перикардиальную, плевральную, синовиальную, лимфатическую и перитонеальную жидкости. Препараты группы не метаболизируются, выводятся почками путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в моче. Скорость экскреции зависит от возраста, функции почек и сопутствующей патологии пациента.

Показания: Аминогликозиды назначают эмпирически в виде монотерапии, но чаще в комбинации с бета-лактамами, антианаэробными и другими препаратами при госпитальных инфекциях разной локализации (сепсисе, интраабдоминальной инфекции, эндокардите, инфицированных ожогах, туберкулезе (стрептомицин), ООИ, инфекциях мочевыделительных путей, вызванных Гр- микроорганизмами). У взрослых пациентов возможно использование двух режимов назначения аминогликозидов:традиционный, двух- или трехкратное введение в течение суток (например, стрептомицин, канамицин и амикацин вводят 2 раза; гентамицин, тобрамицин и нетилмицин - 2-3 раза), а такжеодномоментное введение всей суточной дозы. Многочисленные клинические испытания показали, что эффективность лечения при однократном режиме назначения аминогликозидов такая же, как и при традиционном, а нефротоксичность выражена в меньшей степени.

Побочные эффекты:1.Нефротоксический эффектможет проявляться повышенной жаждой, значительным увеличением или уменьшением количества мочи, понижением клубочковой фильтрации и повышением уровня креатинина в сыворотке крови. Факторы риска: исходные нарушения функции почек, пожилой возраст, высокие дозы, длительные курсы лечения, одновременное применение других нефротоксичных препаратов. 2.Ототоксичность - понижение слуха, шум, звон или ощущение «заложенности» в ушах. Меры профилактики: контроль слуховой функции, включая проведение аудиометрии. 3.Вестибулотоксичность - нарушение координации движений, головокружение. 4.Нервно-мышечная блокада- угнетение дыхания на фоне миорелаксации вплоть до полного паралича дыхательных мышц. 5. Нейротоксичность - головная боль, сонливость, подергивание мышц, парестезии, судороги. 6.Дисбактериоз- нарушение нормальной микрофлоры кишечника, и как следствие - кандидоз, вторичная инфекция, гиповитаминоз.

Линкозамиды.

В группу линкозамидов входят природный препарат линкомицини его полусинтетический аналогклиндамицин, обладающие достаточно узким спектром антимикробной активности.

Механизм действия линкозамидов заключается в их обратимом связывании с центром 50-й субъединицей рибосомы и в ингибировании сборки белковой молекулы. Линкозамиды оказывают бактериостатическое действие, а в высоких концентрациях (в отношении высокочувствительных микроорганизмов) могут проявлять бактерицидный эффект.

Спектр активности. К линкозамидам наиболее чувствительны стафилококки, стрептококки, пневмококки и неспорообразующие анаэробы - пептококк, пептострептококки, фузобактерии, бактероиды (включая большинство штаммовB.fragilis). Клиндамицин также умеренно активен в отношении некоторых простейших - токсоплазм, пневмоцист,P.falciparum.

Фармакокинетика. Линкозамиды устойчивы в кислой среде желудка. Для них характерно быстрое всасывание в ЖКТ (особенно для клиндамицина, биодоступность которого к тому же не зависит от приема пищи). Распределяются линкозамиды в большинстве тканей и сред организма, за исключением СМЖ (плохо проходят через ГЭБ). Высокие концентрации достигаются вкостной ткани, что объясняет столь широкое применение препаратов группы в челюстно-лицевой хирургии, травматологии, ортопедии. По степени тканевого накопления линкомицин заметно уступает клиндамицину, высокие концентрации которого определяются в слизистой бронхов, легких, плевре, печени. Метаболизируются в печени, выводятся преимущественно ЖКТ, почками экскретируется 10-30% принятой дозы.

Показания: Стафилококковые инфекции костей и суставов, эмпиема плевры, гинекологические инфекции, интраабдоминальные инфекции, инфекции кожи и мягких тканей, синусит, средний отит, токсоплазмоз.

Побочные эффекты: Со стороны ЖКТ - боль в животе, тошнота, рвота, болезнь Крона, язвенный колит,псевдомембранозный колит(чаще при использовании клиндамицина) – диарея со слизистыми и кровянистыми выделениями, вызваннаяC.dificile, характеризующаяся тяжелым, иногда фатальным течением. Также возможны аллергические реакции, гематотоксичность (нейтропения в сочетании с болью в горле и лихорадкой, тромбоцитопения, проявляющаяся необычными кровотечениями и/или кровоизлияниями).

Хлорамфеникол.

Хлорамфеникол является одним из ранних природных антибиотиков. Он был получен в конце 40-х годов из культуральной жидкости лучистого гриба.

Механизм с нарушением синтеза белка рибосомами. Оказывает бактериостатическое действие, в высоких концентрациях обладает бактерицидным эффектом.

Спектр активности:Хлорамфеникол изначально характеризовался широким спектром антимикробной активности, но в процессе многолетнего использования у ряда бактерий сформировалась устойчивость.

Показания:Наибольшее значение хлорамфеникол сохраняет при лечениименингита,риккетсиозов,сальмонеллезови анаэробных инфекций. Используется как препарат II ряда.

Клиническое применение препарата в настоящее время ограничено,поскольку он вызывает серьезныепобочные реакциии, в первую очередь, оказывает токсическое влияние на костный мозг.Гематологические реакциимогут быть обратимые (дозозависимые): ретикулоцитопения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения; и необратимые (не зависят от дозы, отмечаются у людей с генетической предрасположенностью): апластическая анемия, прогностически неблагоприятная. Иногда встречается«серый синдром» новорожденных:рвота, вздутие живота, дыхательные расстройства, цианоз с последующими вазомоторным коллапсом, гипотермией, ацидозом и летальностью до 40%. Поражаетсянервная система (спутанность сознания, головная боль, периферические полинейропатии, нарушения психики), а такжеЖКТ(глоссит, стоматит, боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея).