Глава 3. Противоаллергические средства

Актуальность. Нарастающая распространенность аллергических заболеваний связана с загрязнением окружающей среды отходами промышленных предприятий, химизацией сельского хозяйства и быта, употреблением консервированной и сублимированной пищи, все увеличивающимся применением лекарственных средств, особенно антибиотиков, вакцин, сывороток, повсеместным распространением искусственного вскармливания. Мутагенный эффект упомянутых факторов создает предпосылки для еще большего распространения аллергических болезней в грядущих поколениях, на что указывает и математическое прогнозирование. В развитии аллергических реакций немедленного типа главная роль принадлежит гуморальным механизмам, а в аллергических реакциях замедленного типа - медиаторам клеточного иммунитета и цитотоксическим клеткам. Для лечения аллергических реакций замедленного типа и аутоиммунных процессов применяют НПВС, антагонисты медиаторов аллергии замедленного типа (инфликсимаб и др.), цитостатики, иммунокорректоры. Проявлениями аллергии немедленного типа являются кожные сыпи, зуд, аллергический насморк, конъюнктивит, бронхоспазм, ангионевротический отек, анафилактический шок. К медиаторам аллергии немедленного типа относятся гистамин, серотонин, кинины, лейкотриены (в т.ч. МРС-А), они либо выделяются лаброцитами, либо образуются в тканях при участии факторов, выделенных при дегрануляции тучных клеток. Дегрануляцию лаброцитов вызывает образование комплексов аллергенов с фиксированными на лаброцитах антителами или прямое действие «либераторов» гистамина. К последним относятся пищевые и лекарственные вещества:никотиновая кислота, морфин, тубокурарин, пропанидид, полимиксины, стрептомицин, канамицин, бромиды, йодиды, рентгеноконтрастные вещества, др.

Классификация ПАС для лечения аллергий немедленного типа, реакций гистаминолиберации

1. Стабилизаторы мембран лаброцитов 2. Антагонисты медиаторов аллергических реакций немедленного типа: 1) антигистаминные; 2) антагонисты др. медиаторов аллергии 3. Стероидные противовоспалительные средства (СПВС).

Краткая характеристика препаратов

1.Стабилизаторы мембран лаброцитов ингибируют дегрануляцию, однако действие уже высвобожденных медиаторов не блокируют. Т.о., эти средства применяют только для предупреждения, но не для купирования уже развившихся реакций. Противоаллергический эффект развивается постепенно (в течение 2-4 недель), не формируется привыкание.

Кромогликаты почти не всасываются и оказывают только местное действие. Применяют для базисной терапии бронхиальной астмы (интал и интал-плюс в сочетании с фенотеролом в капс. для ингаляций и дозированных аэрозолях, в ампулах раствор для небулайзера), сезонного аллергического ринита (ифирам в виде интраназального спрея; кромогликсал, назокром - капли в нос), конъюнктивита (оптикром - глазные капли), внутрь при некоторых видах пищевых аллергий (налкром в капс.). Длительность действия кромогликата около 5 часов. Побочные эффекты: раздражение, кашель. При ингаляционном введении необходима синхронизация дыхания и задержка выдоха, что затруднительно у детей до 3 лет и некоторых др. пациентов.

Недокромил натрия (тайлед - для ингаляций, спрей для носа; тилавист - глазные капли) по фармакокинетике и применению сходен с кромогликатом.

Кетотифен (задитен, позитен) помимо стабилизации мембран лаброцитов, блокирует Н1 гистаминорецепторы, благодаря чему может подавлять уже развившиеся нетяжелые аллергические проявления на коже и слизистых. Побочные эффекты: слабый седативный, иногда головокружение, сухость во рту, повышение аппетита. Предпочтителен кромогликатам при одновременном наличии аллергических проявлений разной локализации, при лечении пищевых, кожных аллергий, а также при невозможности ингаляционного введения.

2.1. Антигистаминные препараты конкурентно блокируют Н1-гистаминорецепторы и предупреждают их связывание с гистамином. Аффинитет их к Н1-рецепторам слабее, чем гистамина, поэтому в условиях большого выброса гистамина они малоэффективны. Способны предупредить гистаминобусловленный отек, зуд, спазм гладкой мускулатуры ЖКТ, бронхов. Препараты устраняют не все симптомы аллергии, т.к. не влияют на эффекты других высвобождаемых лаброцитами медиаторов. В целом, более эффективны как средства профилактики аллергических реакций, могут ослабить нетяжелые проявления аллергии немедленного типа( крапивницу, кожный зуд, вазомоторный ринит, конъюнктивит).

Показания для назначения: поллинозы, сезонный и круглогодичный аллергический ринит, конъюнктивит, острая и аллергическая крапивница, отек Квинке, аллергии на укусы насекомых, зудящие дерматозы (в комплексной терапии), синдромы гистаминолиберации или псевдоаллергии, профилактика осложнений при специфической гипосенсибилизации, при диагностическом использовании гистамина.

Классификация Н1-гистаминоблокаторов (препараты различного химического строения)

1 поколение, или седативные антигистаминные препараты: дифенгидрамин (димедрол), клемастин (тавегил), хлоропирамин (супрастин), фенирамин (авил), прометазин (дипразин, пипольфен), тримепразин (терален), алимемазин; мебгидролин (диазолин), квифенадин (фенкарол).

2 поколение, или неседативные антигистамины: акривастин (семпрекс), астемизол (гисманал), диметинден (фенистил), азеластин (аллергодил), левокабастин (гистимет), лоратадин (кларитин), эбастин (кестин).

3 поколение, или активные метаболиты препаратов 1-2 поколения: цитиризин (зиртек), фексофенадин (телфаст), дезлоратадин (эриус).

Препараты 3-х поколений отличаются по силе и избирательности антигистаминного действия и выраженности седативного действия. Дополнительные эффекты антигистаминных 1 генерации: седативный (выраженность индивидуальна, в т.ч. на разные препараты), м-холинолитический (атропиноподобный). Антигистаминные с выраженным седативным эффектом нашли применение в анестезиологии (для премедикации), при зуде, иногда используются в качестве снотворных. Холинолитический – антисекреторный - эффект обусловливает включение антигистаминных 1 поколения в комплексные противопростудные препараты («Колдакт», «Ринопронт» и др.). Эти же эффекты могут быть нежелательными в определенных ситуациях, особенно при амбулаторном лечении, что определяет противопоказания к применению препаратов 1 генерации: водителям, операторам и лицам других профессий, связанных с напряжением внимания и быстротой психомоторных реакций, с осторожностью их применяют при аденоме простаты, глаукоме, атонии кишечника, мочевого пузыря, в старческом возрасте (усиливают деменцию и дезориентацию). К препаратам 1 группы быстро формируется толерантность, поэтому их следует чередовать, менять каждые 2-3 недели. Метаболизируются в печени с образованием активных метаболитов. Начало эффектов через 20-30 мин. после приема внутрь, для большинства препаратов разработаны инъекционные формы.

Краткая характеристика наиболее часто применяемых в стоматологии препаратов

Дифенгидрамин обладает выраженным седативным, м-холинолитическим, противорвотным и умеренным противокашлевым действием (связано с действием на кашлевой центр). Иногда наблюдается парадоксальная реакция – возбуждение при применении препарата (у детей – в среднетерапевтических, у взрослых – в токсических дозах). Характерно сильное местноанестезирующее действие (блокирует натриевые каналы сильнее, чем прокаин), которое иногда используют в дерматологии, включая дифенгидрамин в мази, пасты для лечения зудящих дерматитов. При местном применении возможно формирование аллергии на сам препарат. Применение как местного анестетика в стоматологии недопустимо из-за выраженного раздражающего действия и возможного некроза тканей. При приеме внутрь возникает ощущение онемения во рту, препарат имеет горький вкус. Длительность эффектов - 5-6 часов. Является индуктором микросомальных ферментов печени. Хлоропирамин во многом сходен с дифенгидрамином по противогистаминному и побочным эффектам, длительности действия, др. фармакокинетическим параметрам. Прометазин обладает сильным седативным, противорвотным, местноанестезирующим, гипотермическим, альфа-адреноблокирующим действием (расширяет сосуды). Применяется в расчете на перечисленные эффекты при хорее, синдроме Меньера, в литических смесях, при укачивании (кинетозах) и как снотворное. Эффект 8-12 часов. Клемастин сильнее блокирует рецепторы гистамина, хуже проникает через ГЭБ, чем дифенгидрамин и прометазин: слабее седативное, атропиноподобное, местноанестезирующее свойства. Препарат не имеет неприятного вкуса (удобно в детской практике). Эффект длится 10-12-часов. Диазолин и фенкарол слабее всех вышеперечисленных препаратов как антигистаминные, они плохо проникают через ГЭБ, поэтому почти не оказывают седативного действия, атропиноподобный эффект также слабый. Фенкарол активирует диаминоксидазу, т.е. инактивирует гистамин.

Все указанные препараты потенцируют действие снотворных, ИМАО, алкоголя.

В настоящее время как противоаллергические при амбулаторном лечении предпочитают использовать антигистаминные 2 поколения, т.к. они действуют более избирательно (только на Н1-рецепторы) и плохо проникают через ГЭБ (нет седации). Действие их длительнее (назначают 1-2 раза в сутки), толерантность практически не развивается, т.о., нет необходимости частой замены препаратов при необходимости длительного лечения. Препараты 2 поколения начинают действовать медленнее (пролекарства), через 1-2 час. после приема внутрь, нет форм для инъекций, поэтому в неотложных ситуациях применяют антигистаминные 1 поколения. Препараты 2 поколения метаболизируются в печени с образованием активных метаболитов, кроме цетиризина и акривастатина, которые выводятся в неизмененном виде с мочой. Астемизол необратимо связывает Н1 рецепторы, его эффект нарастает со временем, что объясняет невысокую эффективность при острых аллергических процессах, рекомендуется снижение дозы после 5-7 дней лечения. Может повышать аппетит и массу тела. При передозировке или замедлении элиминации (печеночный метаболизм) возможно кардиотоксическое действие: подобно исключенному из применения терфенадину, астемизол блокирует К+ каналы и задерживает реполяризацию желудочков, что увеличивает интервал QT, расширяет зубец Т, провоцирует желудочковые экстрасистолы и тахикардию. Замедление печеночного метаболизма (и последствия этого) вызывает совместное применение с макролидными антибиотиками, противогрибковыми азолами, фторхинолонами, а также с удлиняющими QT антиаритмическими и некоторыми другими препаратами. Акривастин и цетиризин предпочтительны у пациентов со снижением печеночного клиренса, при одновременной терапии конкурентами за Р-450-зависимые МОГ. При нарушении функции почек дозу препаратов снижают. Левокабастин и азеластин при местном применении незначительно попадает в системный кровоток и не оказывают значимого системного действия. Применяются местно (глазные капли, назальный спрей) при аллергических ринитах, конъюнктивитах (сравнимы по эффективности с топическими СПВС – флутиказоном, будесонидом). Препараты 3 поколения – метаболиты – специфичны в отношении Н1-рецепторов, не кардиотоксичны, их эффект не зависит от особенностей печеночного метаболизма и нет риска значимой конкуренции с др. препаратами за систему цитохромов Р450. Общими для всех групп нежелательными эффектами (редкими) являются аллергические дерматиты, лихорадка, фотосенсибилизация, толерантность (сменить препарат на др. хим. строения), очень редко - гематологические осложнения (лейкопения, гемолитическая анемия).

Противопоказания: - для препаратов 1 генерации: недоношенные и доношенные новорожденные, кормящие матери, пожилые и престарелые больные (особенно с гипертрофией простаты, глаукомой, тахиаритмиями, нарушением памяти, координации и т.п.), лица, работа которых требует концентрации внимания, быстрых психомоторных реакций. - для препаратов 2 генерации (акривастин) - ситуации риска развития аритмий.

2.2. Антагонисты других медиаторов аллергии Ципрогептадин (перитол) - блокатор Н1-гистаминорецепторов, серотониновых, м-холинорецепторов. Применяют при пищевых аллергиях, а также для повышения аппетита (карминатив), можно применять и у детей с 3-6 мес. возраста. Фенспирид (эреспал) обладает антигистаминным, антисеротониновым, антибрадикининовым, слабым м-холинолитическим эффектом. Применяют при острых и хронических респираторных заболеваниях, отите, ХОБЛ. Зафирлукаст, монтелукаст – блокаторы лейкотриеновых рецепторов, зилеутон – ингибитор липооксигеназы и синтеза лейкотриенов. Применяются при псевдоаллергических реакциях на НПВС, при бронхиальной астме.

3. Стероидные противовоспалительные средства (СПВС), или глюкокортикостероиды (ГКС) являются самыми надежными противовоспалительными, противоаллергическими средствами: подавляют все фазы воспаления, дегрануляцию тучных клеток, образование и функцию макрофагов, эозинофилов, Т-лимфоцитов, потенцируют эффекты катехоламинов. Препараты применяют местно на кожу, слизистые, в т.ч. бронхов, полости рта, конъюнктиву, а также системно в инъекционных формах, перорально. При приеме внутрь некоторые ГКС подвергаются интенсивному метаболизму в печени (эффект первого прохож-дения) и не создают высоких плазменных концентраций.

Однако при системном использовании возникает много опасных нежелательных эффектов: 1) гиперэффекты ГКС – «кушингоид» (стероидный диабет, ожирение, артериальная гипертензия, гипертрихоз, остеопороз, стероидная катаракта); 2)надпочечниковая недостаточность и стероидная зависимость (развитие феномена отмены при внезапном прекращении лечения, иногда недостаточность абсолютна и необратима); 3) иммунодефицит: инфекционный синдром, «онкогенность».

Эти осложнения ограничивают системное применение ГКС (СПВС): только при тяжелых вариантах течения и, по возможности, короткими курсами. Для уменьшения нежелательного подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой регуляции ГКС назначают с учетом циркадианных ритмов: всю дозу утром или 2/3 утром, 1/3 после обеда, а также применяют альтернирующий (прием через день), волнообразный режимы. Отмена препарата должна быть постепенной!

Местные нежелательные эффекты: при ингаляционном приеме (плановая терапия бронхиальной астмы ингаляционными ГКС) - орофарингеальный кандидоз, огрубение, охриплость голоса. Первое ослабляется полосканием рта содой, сосанием декамина (противогрибковой карамели) после каждой ингаляции. При накожном применении препаратов ГКС возможно развитие депигментации, атрофии, вторичной инфекции: кандидозной, вирусной, бактериальной. Сходные проявления возможны и особенно опасны при нанесении на конъюнктиву: эрозии и язвы роговицы, ее перфорация и инфицирование глаза, развитие стероидной глаукомы. Препараты ГКС абсолютно противопоказаны при вирусных и грибковых поражениях роговицы, острых гнойных процессах, глаукоме.

Классификация СПВС (ГКС) 1. СПВС системного действия: гидрокортизон, преднизолон, преднизон, дексаметазон, триамцинолон, бетаметазон 2. СПВС местного действия: бетаметазона валерат, мометазона фуроат; флуоцинолона ацетонид (синафлан), флуметазона пивалат 3. СПВС ингаляционные: бекламетазон, будесонид, флутиказон, флунизолид

При анафилактическом шоке препаратом выбора является эпинефрин (адреналин) в/в, ГКС (преднизолон или др. ) в/в или в/м, Н1-гистаминоблокатор 1 поколения в/в (клемастин или др.), при отсутствии достаточного бронхолитического эффекта и при условии стабилизации АД – аминофиллин (эуфиллин) в/в медленно.