Регуляция синтеза гормонов надпочечников

Синтез глюкокортикоидов регулируется гипоталамо-гипофизарной системой по механизму отрицательной обратной связи: избыток в крови глюкокортикоидов, вырабатываемых КН, снижает в гипоталамусе синтез кортиколиберина, который, в свою очередь, вызывает снижение синтеза АКТГ (адренокортикотропного гормона) аденогипофизом. Происходящее в результате этого снижение выработки глюкокортикоидов в КН стимулирует выработку гипоталамусом кортиколиберина, АКТГ гипофизом и глюкокортикоидов КН. Цикл, таким образом, повторяется.

Поступающий в кровообращение кортизол связывается с белком крови – транскортином (₂ – глобулином). 95% кортизола связано с транскортином, оставшаяся часть – с альбуминами, но активной является несвязанная фракция гормона. Основным местом обмена кортизола является печень, где метаболиты кортизола связываются с глюкуроновой и серной кислотами, и в последующем легко экскретируются мочой.

Секреция альдостерона контролируется ренин-ангиотензиновой системой, концентрацией в крови ионов Na⁺ и K⁺, простагландинами и кинин-калликреиновой системой, уровнем АКТГ.

Продукция андрогенов КН регулируется АКТГ. У женщин уровень андрогенов в плазме зависит от фазы менструального цикла и во многом определяется активностью яичников. У мужчин надпочечники играют очень незначительную роль в общей концентрации андрогенов в организме.

Продукция адреналина мозговым слоем надпочечников регулируется центрами, расположенными в гипоталамусе, продолговатом и спинном мозге. Различные афферентные сигналы концентрируются в этих центрах, переключаются на клеточные тела преганглионарных нейронов, расположенных в боковых рогах спинного мозга на уровне VIII шейного – II-III поясничных позвонков. Преганглионарные аксоны этих клеток покидают спинной мозг и образуют ганглии в виде симпатической цепочки, или входят в мозговой слой надпочечника. Холинэргический сигнал стимулирует синтез адреналина мозговым слоем.

Механизм действия стероидных гормонов

Все стероидные гормоны (глюко- и минералкортикоиды, эстрогены, андрогены) оказывают влияние на клетки–мишени внутриклеточно. Гормон, находящийся в свободном состоянии, либо проходит через мембрану клетки, либо взаимодействует с мембраной клетки и проходит сквозь нее в цитоплазму, где взаимодействует с цитоплазматическим рецептором. Этот гормон-рецепторный комплекс подвергается трансформации и перемещается (транслоцируется) в ядро, где стероид связывается с ядерным хроматином. Некоторое время спустя образуется РНК с последующим синтезом специфического белка.

Глюкокортикоиды

Противовоспалительный, антидеструктивный и иммунный эффекты терапии глюкокортикоидов (ГК) обеспечиваются следующими механизмами (по Насонову Е.Л., Соловьеву С.К., 1996):

1. Предотвращение миграции лейкоцитов в зону воспаления за счет подавления экспрессии молекул адгезии (ELAM-1 и ICAM-1) ЭК и транскрипции генов провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНО-, ИЛ-8).

2. Усиление синтеза липокортина – ингибитора активности фосфолипазы А₂.

3. Подавление активности ЦОГ-2.

4. Негативная регуляция экспрессии генов металлопротеиназ (коллагеназа, стромелизин), которая может быть связана как с ингибицией синтеза ИЛ-1 и ФНО-, усиливающих экспрессию генов металлопротеиназ, так и с подавлением активности фактора транскрипции (АБ-1), участвующего в регуляции экспрессии генов металлопротеиназ.

ГК блокируют образование иРНК и посттрансляционную экспрессию фосфолипазы А₂, играющей ключевую роль в активации простагландинового каскада и развитии воспаления.

ГК проявляют свою биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическими ГК-рецепторами, расположенными внутри клеток-мишеней, регулирующих транскрипцию нескольких генов. Полагают, что в каждой чувствительной к ГК клетке содержится от 10 до 100 стероидотвечающих генов.

Общими эффектами ГК-терапии являются подавление активности нейтрофилов и моноцитов, способность вызывать лимфопению и депрессия клеточных иммунологических реакций. При этом В-лимфоциты более устойчивы к цитопеническому воздействию ГК, чем Т-лимфоциты, среди которых Т-хелперы чувствительны к ГК в большей степени, чем Т-супрессоры. Механизм ГК-индуцированной иммуносупрессии связан также с усилением процессов апоптоза (программированная клеточная гибель) Т- и В-лимфоцитов, подавлением Т-клеточной активации за счет прерывания проведения активационного сигнала, опосредованного ИЛ-2Р и В-клеточной дифференцировки.

Одна из важных сторон активности ГК – модуляция экспрессии и функциональной активности Fc- и С₃-рецепторов мононуклеарных фагоцитирующих клеток ретикулоэндотелиальной системы.

Противоаллергическое действие. ГК снижают количество циркулирующих базофилов, что приводит к уменьшению выделения медиаторов аллергических реакций немедленного типа, ингибируют высвобождение гистамина тучными клетками. ГК препятствуют также влиянию медиаторов аллергии на эффекторные клетки.

1. Влияние на белковый обмен: оказывают анаболический эффект в печени и катаболический в других тканях. В ПК снижается содержание глобулинов. Считается, что развитие стрий при гиперкортицизме связано с разрушением белкового матрикса кожи.

2. Влияние на липидный обмен: усиливается синтез высших жирных кислот и триглицеридов, перераспределение жира (буйволиный тип ожирения).

3. Влияние на углеводный обмен: увеличивается всасывание углеводов в ЖКТ, повышается активность глюкозо-6-фосфатазы, приводящая к повышению поступления глюкозы из печени в кровь, активируется глюконеогенез. Развивается гипергликемия, снижается толерантность к глюкозе, может развиться «стероидный диабет».

4. Влияние на водно-электролитный обмен: происходит задержка ионов натрия и воды в организме, увеличивается выведения калия. Снижается абсорбция Са⁺⁺ в ЖКТ, оказывают антагонистическое действие по отношению к витамину D, что проявляется вымыванием Са⁺⁺ из костей и увеличением его почечной экскреции. С этим механизмом и разрушением белкового матрикса костей связывают развитие остеопороза и переломов при гиперкортицизме.

Противошоковое действие. Механизм до конца не ясен. ГК потенцируют действие различных биологически активных веществ, и прежде всего катехоламинов. Повышается число и чувствительность-адренорецепторов.

Минералокортикоиды

Механизм действия минералкортикоидов подобен действию стероидных гормонов. Проникнув через мембрану клеток органов-мишеней, минералкортикоид образует в цитоплазме со специфическим рецептором гормон-рецепторный комплекс, который подвергается трансформации и перемещается (тракслоцируется) в ядро, где связывается с ядерным хроматином. Эффект действия минералкортикоидов проявляется не сразу, а спустя 0,5-2 часа. Это время необходимо для активации синтеза РНК и последующего синтеза белка.

В отличие от глюкокортикоидов альдостерон слабо связан в плазме крови с белками – переносчиками: транскортином, альбумином, а также эритроцитами, всего лишь на 50%. Период полужизни альдостерона в плазме не превышает 15 минут. Он почти полностью извлекается печенью за один кругооборот крови. Выводится печенью и почками в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой.

Органы-мишени минералкортикоидов: почки, а именно дистальные канальцы и собирательные трубочки коркового вещества; потовые, слюнные железы; слизистая кишечника; эндотелий сосудов; обмен между внутриклеточной и внеклеточной жидкостями тела; мышцы. Не исключено их прямое действие на эндотелий сосудов, сердце, мозг. Однако тканей-мишеней для минералкортикоидов намного меньше, чем для глюкокортикоидов.

Эффекты минералкортикоидов.

1. Почки. В дистальных канальцах и собирательных трубочках способствуют реабсорбции натрия (Na⁺) и увеличивают секрецию калия (К⁺), водорода (Н⁺) и аммония. При дефиците минералкортикоидов развиваетс потеря Na⁺, а за ним и жидкости, задержка К⁺ и метаболический ацидоз. При избытке минералкортикоидов наблюдается противоположный эффект: задержка Na⁺, потеря К⁺ и метаболический алкалоз.

Под действием альдостерона реабсорбируется лишь часть фильтруемого почками Na⁺. Но благодаря феномену «ускользания» из-под действия альдостерона при его избытке, не происходит существенной задержки Na⁺ и воды в организме и, следовательно, отеков.

Однако при отеках сердечного, почечного, печеночного происхождения теряется способность эпителия собирательных канальцев к феномену «ускользания» из-под действия минералкортикоидов, и развивающийся в таких условиях гиперальдостеронизмвторичный усугубляет задержку жидкости.

2. Потовые, слюнные железы, слизистая кишечника. В этих органах мишенях минералкортикоиды оказывают такое же действие, как и на эпителий дистальных канальцев и собирательных трубочек: способствуют реабсорбции Na⁺ и секреции К⁺, Н⁺, аммония.

3. Альдостерон усиливает выделение кальция (Ca⁺⁺) и магния (Mg⁺⁺). Этот эффект связан как с увеличением объема внеклеточной жидкости, так и с торможением реабсорбции Ca⁺⁺ и Mg⁺⁺ в проксимальных канальцах почек.

4. В мышцах под влиянием альдостерона происходит повышение содержания Na⁺ и понижение К⁺.

5. В костях альдостерон понижает поглощение Na⁺ и К⁺ компактной частью кости.

6. Гемодинамика – альдостерон изменяет артериальное давление. Это его действие опосредовано через действие в почках на реабсорбцию Na⁺ и секрецию К⁺. Альдостерон нормализует артериальное давление у больных с недостаточностью надпочечников.

7. Минералкортикоиды, прежде всего альдостерон, обладают слабым глюкокортикоидным действием.

Специфическими антагонистами альдостерона являются спиролактоны, которые блокируют обмен Na⁺и К⁺в дистальных канальцах почек и в других тканях-мишенях. Наиболее используемые в медицине антагонисты альдостерона – альдактон, верошпирон.

Механизм действия катехоламинов

Мозговой слой надпочечников синтезирует катехоламины: дофамин, адреналин, норадреналин из аминокислоты тирозин. Тирозин поступает с пищей, а также образуется в печени. Мозговой слой надпочечников человека синтезирует преимущественно адреналин. Норадреналин синтезируется преимущественно в окончаниях симпатических нервов, а дофамин – в некоторых нейронах центральной нервной системы.

Физиологические эффекты катехоламинов

Катехоламины взаимодействуют со своими рецепторами, находящимися на поверхности мембран клеток – мишеней. В тканях имеются два типа адренорецепторов – α и β, которые подразделяются на α₁и α₂, β₁и β₂-рецепторы. В тканях могут присутствовать как оба типа рецептора (α и β), так и какой-либо один из этих двух типов. Адреналин и норадреналин способны взаимодействовать с обоими типами рецепторов, но большее сродство к β-рецепторам проявляет адреналин, а к α-рецепторам – норадреналин.

Дофамин взаимодействует с обоими типами рецепторов и дофаминовыми рецепторами. Биологическая реакция конкретного органа на адренергическую активацию во многом зависит от типа присутствующих в нем рецепторов.

Сердечно-сосудистая система

Адреналин оказывает кардиостимулирующее и сосудосуживающее действие, стимулирует ₁-, ₂- и -адренорецепторы. При малых концентрациях преобладает стимуляция ₁-адренорецепторов, повышается ЧСС, минутный и ударный объемы сердца. При повышении концентрации начинает преобладать -адреномиметический эффект, повышается общее периферическое сопротивление сосудов. Высокие концентрации понижают почечный кровоток, кровоснабжение внутренних органов. В очень низких дозах (меньше 0,01 мкг/кг/мин) адреналин может понижать АД, вплоть до коллапса, за счет снижения периферического сопротивления.

Коронарный кровоток под влиянием адреналина повышается, особенно у больных с патологией коронарных артерий, однако соотношение доставки и потребления О₂ в сердце изменяется неблагоприятно, поскольку потребление миокардом кислорода из-за тахикардии и повышения постнагрузки возрастает в большей степени, чем миокардиальный кровоток.

При продолжительном введении адреналина нередко наблюдается уменьшение содержания К⁺ в плазме крови, сопровождающееся снижением зубца Т и удлинением интервала Q-T на ЭКГ.

Норадреналин оказывает кардиотоническое и сосудосуживающее действие. Стимулирующий эффект на - и ₁-адренорецепторы находится в зависимости от концентрации норадреналина в крови. При более низких концентрациях стимуляция ₁-адренорецепторов вызывает положительный инотропный и хронотропный эффекты. При высоких концентрациях преобладает ₁- адренергическое действие, вызывающее повышение ОПСС, постнагрузки, которое само по себе приводит к увеличению сократимости миокарда (эффект Анрепа), работы сердца и ударного объема. Однако, при пораженном миокарде повышение постнагрузки сопровождается снижением сердечного выброса, несмотря на положительное инотропное действие норадреналина.

Повышение диастолического АД увеличивает коронарный кровоток и улучшает кровоснабжение миокарда.

Норадреналин вызывает вазоконстрикцию в системе малого круга кровообращения, сужение сосудов кожи, слизистых оболочек и мышц, мезентериальных и почечных сосудов.

Гладкая мускулатура

Действие адреналина и норадреналина на гладкую мускулатуру идентично: расслабляют гладкие мышцы бронхов, пищеварительного тракта; сокращают мышцы матки, особенно беременной; сокращают гладкие мышцы глаза, вызывая сокращение зрачков и увеличение глазной щели.

На скелетную мускулатуруадреналин действует своеобразно, способствуя уменьшению ее утомления и усиливая ее электровозбудимость (трофическое действие).

Центральная нервная система

Пассивное, или напряженное, или беспокойное поведение сопровождается повышением секреции адреналина; агрессивные, враждебные реакции сопровождаются преимущественным усилением секреции норадреналина.

Углеводный обмен

Адреналин вызывает распад гликогена в печени (гликогенолиз) и повышает уровень глюкозы в крови, ингибирует синтез гликогена в печени. Уменьшает содержание гликогена в мышцах и способствует накоплению молочной кислоты в них, которая затем поступает в кровеносное русло и в печень. Тормозит секрецию инсулина, утилизацию глюкозы периферическими тканями. Является контринсулярным гормоном.

Жировой обмен

Адреналин ускоряет липолиз, вызывая повышение содержания жирных кислот в крови и повышенную их доставку в печень с последующей усиленной продукцией кетоновых тел.

Обмен электролитов

Путем взаимодействия с α- и β-рецепторами изменяют проницаемость клеточных мембран и транспорт калия и натрия, усиливая проницаемость для этих ионов.

Катехоламины и стресс

Катехоламины являются гормонами, с помощью которых поддерживается гомеостазис в условиях изменившейся внешней среды, направленный на поддержание энергетических резервов: усиливают гликогенолиз и липолиз в печени, чем обеспечивают увеличение энергетических материалов – глюкозы и жирных кислот; способствуют снабжению «рабочих» систем кровью, перераспределяя ее в общей системе кровообращения; усиливают сократительную деятельность мышц и активируют дыхание; изменяют проницаемость клеточных мембран и транспорт калия и натрия. В короткий срок этими путями катехоламины мобилизируют адаптивные механизмы организма на борьбу с вредоносными стимулами в условиях стресса, что способствует устойчивости организма.

Таблица 28