Гормональные препараты_лекция 1

22.02.2015

Гормоны

(от лат. Hormono -возбуждаю)

•биологически активные вещества

•вырабатываются эндокринными железами или специальными

группами клеток в различных тканях

•регулируют процессы обмена веществ

	Гипоталамус	(-)
	- Рилизинг гормоны,
	статины
(-)	Гипофиз
	- Тропные

гормоны

Органы и ткани

1

22.02.2015

Классификация по химическому строению:

•белки и полипептиды

•производные аминокислот

•стероиды

Общие показания к применению:

•заместительная терапия при гипофункции

•регулирующая (фармакодинамическая) терапия

•диагностика эндокринных нарушений

Средства для лечения сахарного диабета

Термины и определения

2

22.02.2015

Сахарный диабет (СД)

•СД – группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся хронической гипергликемией вследствие нарушения секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов

•СД 1 типа – абсолютная инсулиновая недостаточность вследствие деструкции бета-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы (инсулинзависимый СД)

•СД 2 типа – инсулинорезистентность и/или относительная инсулиновая недостаточность (инсулиннезависимый СД)

•Другие специфические типы СД (эндокринные заболевания, генетические дефекты, заболевания экзокринной части pancreas, инфекционные, лекарственные – гликокортикоиды, бета-блокаторы, тиазиды, тиреоидные гормоны)

•Гестационный СД (возникает во время беременности)

Особенности сахарного диабета 1-го и 2-го типов

Показатель	Диабет 1 типа	Диабет 2 типа
Распространенность у	0,5%	5%
взрослых
Дебют	Младше 30 лет	Старше 30 лет
Недостаточность	Абсолютная	Относительная (или избыток,
инсулина		инсулинореститентность)
Сочетание с	Нет	Часто
ожирением
Лечение	Инсулин	Диета, физическая активность
		и сахароснижающие препараты
Кетоацидоз	Часто	Редко
Связь с антителами к	Имеется	Нет
бета-клеткам,
генетическим
маркерам (HLA
антигены)

Следствия недостаточности инсулина и хронической гипергликемии

•Нарушение всех видов обмена

-глюкозурия, полиурия, жажда, исхудание (распад белков)

-острые осложнения СД: диабетический кетоацидоз (распад жиров), гиперосмолярное состояние

•Диабетические микроангиопатии вследствие эндотелиальной дисфункции

-ретинопатия, нефропатия с развитием ХПН, нейропатия

•Диабетические макроангиопатии

-ускоренное развитие атеросклероза сосудов, артериальная гипертензия, ИБС, острый коронарный синдром, сердечная недостаточность, цереброваскулярные заболевания, поражения нижних конечностей, «диабетическая стопа»

3

22.02.2015

Цели фармакотерапии при сахарном диабете

•Выбор индивидуальных целевых показателей углеводного обмена пациента

-Значение показателя зависит от возраста, наличия тяжелых осложнений СД, риска тяжелой гипогликемии

-Устанавливаются целевые показатели по уровням

гликированного гемоглобина HbA1c (диапазон от <6,5% до <8,0%) и глюкозы плазмы натощак (от <6,5 до <8 мМ/л) и после приема пищи (от <8,0 до <11,0 мМ/л)

•Выбор других индивидуальных целевых показателей пациента

-Показатели контроля липидного обмена (общий ХС, ХС ЛНП, ХС ЛВП, триглицериды)

-Показатели контроля артериального давления

•Глики́рованный гемоглобин (гликогемоглобин, HbA1c, процент гемоглобина крови, необратимо соединённого с молекулами глюкозы)

•Отражает средний уровень гликемии за длительный период (до трёх месяцев, т.е. время жизни эритроцитов), тогда как уровень глюкозы крови отражает состояние на момент исследования

•Чем выше уровень HbA1c, тем выше была гликемия за последние три месяца и больше риск развития осложнений

сахарного диабета

•Исследование HbA1c используется для оценки качества

лечения диабета за три предшествующих месяца

•При высоком уровне HbA1c следует провести коррекцию лечения (инсулинотерапия или таблетированные сахароснижающие препараты) и диетотерапии

Цели фармакотерапии при сахарном диабете

•Выбор индивидуальных целевых показателей углеводного обмена пациента

-Значение показателя зависит от возраста, наличия тяжелых осложнений СД, риска тяжелой гипогликемии

-Устанавливаются целевые показатели по уровням

гликированного гемоглобина HbA1c (диапазон от <6,5% до <8,0%) и глюкозы плазмы натощак (от <6,5 до <8 мМ/л) и после приема пищи (от <8,0 до <11,0 мМ/л)

•Выбор других индивидуальных целевых показателей пациента

-Показатели контроля липидного обмена (общий ХС, ХС ЛНП, ХС ЛВП, триглицериды)

-Показатели контроля артериального давления

4

22.02.2015

Инсулин: влияние на обмен веществ и его механизм

Проинсулин человека

•Клетки островков Лангерганса секретируют инсулин (B-клетки), глюкагон (A- клетки) и соматостатин (D-клетки)

•Инсулин образуется из проинсулина после гидролитического отщепления С-пептида. Состоит из цепей А и В (51 аминокислота), соединенных S-S

мостиками. Человеческий инсулин в лекарственных препаратах создают

на основе технологии рекомбинантной ДНК

•Инсулин – основной гормон, контролирующий метаболические процессы, направленные на создание запасов путем облегчения захвата и хранения глюкозы, жиров и аминокислот, поступающих с пищей

Глюкоза

Инсулин

Внеклеточное

Аминокислоты

пространство

Рецептор

инсулина

Транспортер

Транспорт

глюкозы

Тирозинки-

аминокислот

назный домен

Сигнальные

белки

Экспрессия генов

и рост

Транспорт

Синтез

Синтез

Синтез

глюкозы

гликогена

жиров

протеинов

Фосфорилирование тирозина активирует каскад внутриклеточных сигнальных белков, опосредующих влияние инсулина на обмен глюкозы, жиров и белков

5

22.02.2015

Глюкоза					АТФ-управляемые К-
						каналы. АТФ канал
					закрывает. Происходит
Glut-2						деполяризация
						мембраны
Глюкоза				K+		K+
Глюкокиназа				АТФ
Глюкозо-6-фосфат
Пируват	Гранулы инсулина
	+
				Са++		Са++

Деполяризация открывает Са-каналы, увеличивает вход Са++ и секрецию инсулина

Влияние гормонов на уровень глюкозы крови

Гормон	Основные эффекты	Стимулы для секреции		Влияние на
				уровень
				глюкозы крови
	Гормоны с сахаропонижающим действием
Инсулин	↑ Захват глюкозы	Гипергликемия (увеличение	↓ уровня глюкозы
	↑ Синтез гликогена	уровня глюкозы крови)

↓Гликогенолиз

↓Гликонеогенез

Гормоны с сахароповышающим действием (контринсулярные гормоны)

Глюкагон	↑ Гликогенолиз	Гипогликемия (снижение	↑ уровня глюкозы
	↑ Гликонеогенез	уровня глюкозы крови <3
		mM/l), связанная с физической
Адреналин	↑ Гликогенолиз
		нагрузкой, стрессом, пищей
	↓ Захват глюкозы	обогащенной белками и пр.
Глюкокортико-	↑ Гликонеогенез
иды	↓ Захват и
	утилизация глюкозы
Гормон роста	↓ Захват глюкозы
			Rang et al, 2003

Влияние инсулина на обмен веществ

Обмен	Гепатоциты	Адипоциты	Скелетные мышцы
Углеводный	захват глюкозы↑	захват глюкозы↑	захват глюкозы↑
	гликолиз↑		гликолиз↑
	гликогенез↑		гликогенез↑
	глюконеогенез↓
	гликогенолиз↓
Жировой	липогенез↑	синтез глицерина↑
	липолиз↓	синтез
		триглицеридов↑
		синтез жирных
		кислот↑
		липолиз↓
Белковый	распад белка↓		захват АК↑
			синтез белка↑

6

22.02.2015

Препараты инсулина

Препараты инсулина: хронология разработки

•1920-30-е гг.

–Аморфный инсулин

–Кристаллический инсулин (сейчас регулярный, R)

•Продукт усовершенствованных методов очистки, из которого делают раствор для инъекций

•1946 г.: NPH (neutral protamine Hagedorn) или изофан

(создан Nordisk в Дании)

−Добавление протамина позволило увеличить продолжительность действия препарата

Препараты инсулина: единицы действия

•1 ЕД – количество инсулина, необходимое для снижения концентрации глюкозы в крови у кролика натощак до 45 мг/дл (2.5 мМ)

•Pancreas человека содержит до 8 мг инсулина

( 200 ЕД)

•Большинство коммерческих препаратов инсулина - растворы или суспензии в концентрации 100 ЕД в 1 мл, что соответствует, примерно, 3.6 мг инсулина в 1 мл (0.6 мМ)

7

22.02.2015

	Вид инсулина	МНН	Торговое		Действие
			наименован
			ие	Начало	Пик эффекта	Длитель-
				эффекта	через	ность
				через		эффекта
	Ультра-	Инсулин лизпро	Хумалог
	короткого
		Инсулин аспарт	НовоРапид
	действия
				5-15 мин	1-2 часа	4-5 часов
	(аналоги	Инсулин	Апидра
	инсулина	глулизин
	человека)
	Короткого	Инсулин	Актрапид НМ
	действия	растворимый	Хумулин
		человеческий	регуляр	20-30 мин	2-4 часа	5-6 часов
		генно-
		инженерный*

Также

• Инсулин растворимый человеческий полусинтетический (Биогулин Р, Хумодар Р)

• Инсулин растворимый свиной монокомпонентный (Актрапид МС, Монодар, Моносуинсулин МК)

	Вид инсулина	МНН	Торговое		Действие
			название	начало	пик		длитель-
							ность
		Изофан-	ПротафанHM
	Cредней	инсулин	ХумулинНПХ	через 2	через 6–		12–16 ч
	продолжитель-	человеческий		ч	10 ч
	ностидействия	генно-
		инженерный
	Длительного	Инсулин	Лантус	через	невыра-
	действия (аналоги	гларгин
	инсулина	Инсулин	Левемир	1–2 ч	жен		до 24 ч
	человека)	детемир
	Сверхдлитель-	Инсулин	Тресиба	через
	ного действия	деглудек
				30–90	отсут-		более
	(аналоги инсулина
				мин	свует		42ч
	человека)

	Вид инсулина	МНН	Торговые		Действие
			названия	начало	пик
			ХумулинМ3
			ИнсуманКомб25
	Смеси инсулинов	Инсулин	ГТ
			Биосулин 30/70	Такиеже,какуинсулинов короткого
	короткого	двухфазный	Генсулин М30
				действия и НПХ-инсулинов, т.е. в
	действия иНПХ-	человеческий	Росинсулин М
				смеси они действуют раздельно
	инсулинов	генноинженерный	микс 30/70
			ХумодарК25100
			Рек
			Возулим-30/70
	Смеси	Инсулин лизпро	ХумалогМикс25
		двухфазный	ХумалогМикс50
	ультракоротких			Такие же, как у аналогов инсулина
	аналогов инсулина		НовоМикс30	ультракороткого действия и НПХ
	и протаминирован-	Инсулинаспарт		инсулинов, т.е. в смеси они действуют
			НовоМикс50
	ных аналогов	двухфазный		раздельно
			НовоМикс70
	инсулина

8

22.02.2015

Базис-болюсная инсулинотерапия с разделением инсулина на:

Инсулин	Продолжительность действия
Фоновый (базальный)	Средней продолжительности и
	длительного действия
Пищевой (прандиальный)	Короткого и ультракороткого
	действия
Коррекционный (для	Короткого и ультракороткого
снижения повышенной	действия
гликемии)
	Алгоритмы СМП больным сахарным диабетом, М, 2013

•Длительная терапия СД-1, неотложные состояния (диабетическая кома)

•СД-2

•Гестационный диабет

•Неотложная помощь при гиперкалиемии (инсулин с глюкозой)

•Психиатрия

•Анаболическое средство

Побочные эффекты (осложнения) инсулинотерапии

•Гипогликемия

•Возможное увеличение массы тела

•Аллергические реакции и инсулинорезистентность (редко при современных генно-инженерных препаратах)

•Липодистрофия (при современных препаратах гипертрофия) в месте повторных инъекций с косметическим дефектом (менять места инъекций)

•Боль в зоне введения препарата

•Преходящее нарушения рефракции (2-3 недели)

•Преходящие инсулиновые отеки (задержка жидкости)

9

22.02.2015

Синтетические антидиабетические средства (сахароснижающие препараты)

Преимущественное применение для лечения сахарного диабета 2-го типа

Классификация синтетических гипогликемических средств

Производные сульфонилмочевины* Бигуаниды* Меглитиниды («глиниды»)**

Тиазолидиндионы (PPARγ – агонисты, «глитазоны»)** Ингибиторы альфа-глюкозидазы***

Инкретомиметики:

Непрямые инкретомиметики – ингибиторы дипептидилпептидазы, ДПП-4 («глиптины»)*

Прямые инкретомиметики – агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида (ГПП-1)*

*наиболее часто используются в клинической практике **сравнительно редко используются в клинической практике

***практически не используются

Препараты для лечения диабета II типа

ПРОИЗВОДНЫЕ

СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНЫ

10