[Править]Генетика

Кариотип 46 XX или ХУ, 5р-. Диагноз подтверждается кариологическим исследованием с применением одного из методов идентификации хромосом.

Хромосомно синдром кошачьего крика объясняется частичной моносомией; он развивается при делеции (с утратой от трети до половины, реже полная утрата) короткого плеча пятойхромосомы. Для развития клинической картины синдрома имеет значение не величина утраченного участка, а конкретный незначительный фрагмент хромосомы. Изредка отмечается мозаицизм по делеции или образование кольцевой хромосомы-5.

Синдро́м Да́уна (трисомия по хромосоме 21) — одна из форм геномной патологии, при которой чаще всего кариотип представлен 47 хромосомами вместо нормальных 46, поскольку хромосомы 21-й пары, вместо нормальных двух, представлены тремя копиями (трисомия, см. также плоидность). Существует ещё две формы данного синдрома:транслокация хромосомы 21 на другие хромосомы (чаще на 15, реже на 14, ещё реже на 21, 22 и Y-хромосому) — 4 % случаев, и мозаичный вариант синдрома — 5 %.

Синдром получил название в честь английского врача Джона Дауна (John Down), впервые описавшего его в 1866 году. Связь между происхождением врождённого синдрома и изменением количества хромосом была выявлена только в 1959 году французским генетиком Жеромом Леженом.

Слово «синдром» означает набор признаков или характерных черт. При употреблении этого термина предпочтительнее форма «синдром Дауна», а не «болезнь Дауна»^[1].

Первый Международный день человека с синдромом Дауна был проведён 21 марта 2006 года. День и месяц были выбраны в соответствии с номером пары и количеством хромосом.

23. Наследование признаков, сцепленных с полом.

Морган и его сотрудники заметили, что наследование окраски глаз у

дрозофилы зависит от пола родительских особей, несущих альтернативные

аллели. Красная окраска глаз доминирует над белой. При скрещивании

красноглазого самца с белоглазой самкой в F1, получали равное число

красноглазых самок и белоглазых самцов. Однако при скрещивании белоглазого

самца с красноглазой самкой в F1 были получены в равном числе красноглазые

самцы и самки. При скрещивании этих мух F1, между собой были получены

красноглазые самки, красноглазые и белоглазые самцы, но не было ни одной

белоглазой самки. Тот факт, что у самцов частота проявления рецессивного

признака была выше, чем у самок, наводил на мысль, что рецессивный аллель,

определяющий белоглазость, находится в Х - хромосоме, а Y - хромосома

лишена гена окраски глаз. Чтобы проверить эту гипотезу, Морган скрестил

исходного белоглазого самца с красноглазой самкой из F1. В потомстве были

получены красноглазые и белоглазые самцы и самки. Из этого Морган

справедливо заключил, что только Х - хромосома несет ген окраски глаз. В Y

- хромосоме соответствующего локуса вообще нет. Это явление известно под

названием наследования, сцепленного с полом.

Гены, находящиеся в половых хромосомах, называют сцепленными с полом.

В Х-хромосоме имеется участок, для которого в Y-хромосоме нет гомолога.

Поэтому у особей мужского пола признаки, определяемые генами этого участка,

проявляются даже в том случае, если они рецессивны. Эта особая форма

сцепления позволяет объяснить наследование признаков, сцепленных с полом.

При локализации признаков как в аутосоме, так и в Х- b Y-хромосоме

наблюдается полное сцепление с полом.

У человека около 60 генов наследуются в связи с Х-хромосомой, в том

числе гемофелия, дальтонизм (цветовая слепота), мускульная дистрофия,

потемнение эмали зубов, одна из форм агаммглобулинемии и другие.

Наследование таких признаков отклоняется от закономерностей, установленных

Г.Менделем. Х-хромосома закономерно переходит от одного пола к другому, при

этом дочь наследует Х-хромосому отца, а сын Х-хромосому матери.

Наследование, при котором сыновья наследуют признак матери, а дочери -

признак отца получило, название крисс-кросс (или крест-накрест).

Известны нарушения цветового зрения, так называемая цветовая слепота.

В основе появления этих дефектов зрения лежит действие ряда генов. Красно-

зеленая слепота обычно называется дальтонизмом. Еще задолго до появления

генетики в конце XVIII и в XIX в. было установлено, что цветовая слепота

наследуется согласно вполне закономерным правилам. Так, если женщина,

страдающая цветовой слепотой, выходит замуж за мужчину с нормальным

зрением, то у их детей наблюдается очень своеобразная картина перекрестного

наследования. Все дочери от такого брака получат признак отца, т.е. они

имеют нормальное зрение, а все сыновья, получая признак матери, страдают

цветовой слепотой (а-дальтонизм, сцепленный с Х-хромосомой)

Р Ха Ха х Ха y

Ха Ха,y

F1 Ха Ха, Хаy

В том же случае, когда наоборот, отец является дальтоником, а мать

имеет нормальное зрение, все дети оказываются нормальными. В отдельных

браках, где мать и отец обладают нормальным зрением, половина сыновей может

оказаться пораженными цветовой слепотой. В основном наличие цветовой

слепоты чаще встречается у мужчин. Э.Вильсон объяснил наследование этого

признака, предположив, что он локализовал в Х-хромосоме и что у человека

гетерогаметным (XY) является мужской пол. Становится вполне понятным, что в

браке гомозиготной нормальной женщины (Ха Ха) с мужчиной дальтоником (Хаy)

все дети рождаются нормальными. Однако при этом, все дочери становятся

скрытыми носителями дальтонизма, что может проявиться в последующих

поколениях.

Другим примером наследования сцепленного с полом, может послужить

рецессивныйполулетальный ген, вызывающий несвертываемость крови на воздухе

- гемофилию. Это заболевание появляется почти исключительно только у

мальчиков. При гемофилии нарушается образование фактора VIII, ускоряющего

свертывание крови. ген, детерминирующий синтех фактора VIII, находится в

участке Х-хромосомы, недоминантным нормальным и рецессивным мутантным.

Возможны следующие генотипы и фенотипы:

|Генотипы |Фенотипы |

|Хн Хн |Нормальная женщина |

|Хн Хn |Нормальная женщина (носитель) |

|Хнy |Нормальный мужчина |

|Хny |Мужчина гемофилик |

В гомозиготном состоянии у женщин ген гемофилии летален.

Особей женского пола, гетерозиготных по любому из сцепленных с полом

признаков, называют носителями соответствующего рецессивного гена. Они

фенотипически нормальны, но половина их гамет несет рецессивный ген.

Несмотря на наличие у отца нормального гена, сыновья матерей-носителей с

вероятностью 50% будут страдать гемофилией.

Один из наиболее хорошо документированных примеров наследования

гемофилии мы находим в родословной потомков английской королевы Виктории.

Предполагают, что ген гемофилии возник в результате мутации у самой

королевы Виктории или у одного из ее родителей. Среди унаследовавших это

врожденное заболевание - цесаревич Алексей, сын последнего русского царя

Николая II. Мать цесаревича, царица Александра Федоровна (Алиса, рис.2),

получила от своей бабушки королевы Виктории ген гемофилии и передала его в

четвертом поколении бывшему наследнику царского престола. На рис.2

показано, как этот ген передавался ее потомкам.

Один из сцепленных с полом рецессивных генов вызывает особый тип

мышечной дистрофии (тип Дюмена). Эта дистрофия проявляется в раннем детстве

и постепенно ведет к инвалидности и смерти ранее 20-летнего возраста.

Потому мужчины с дистрофией Дюмена не имеют потомства, а женщины

гетерозиготные по гену этого заболевания, вполне нормальны.

Среди доминантных признаков, связанных с Х-хромосомой, можно указать

на ген, который вызывает недостаточность органического фосфора в крови. В

результате, при наличии этого гена, часто развивается рахит, устойчивый к

лечению обычными дозами витамина А. В этом случае картина сцепленного с

полом наследования заметно отличается от того хода передачи по поколениям,

который был описан для рецессивных болезней. В браках девяти больных женщин

со здоровыми мужчинами среди детей была половина больных девочек и половина

мальчиков. Здесь, в соответствии с характером наследование доминантного

гена, в Х-хромосомах произошло расщепление в отношении 1:1:1:1.

Другим примером доминантного гена, локализованного в Х-хромосоме

человека, может послужить ген, вызывающий дефект зубов, приводящий к

потемнению эмали зубов.

Так как гетерогаметный пол гемизиготен по сцепленным с полом генам, то

эти гены всегда проявляются в их фенотипе, даже если они рецессивны.

Большинство генов, имеющихся в Х-хромосоме, в Y-хромосоме отсутствует,

однако определенную генетическую информацию она все-таки несет. Различают

два типа такой информации: во-первых, содержащуюся в генах, присутствующих

только в Y-хромосоме, и, во-вторых, в генах, присутствующих как в Y-, так и

в Х-хромосоме (гемфрагический диатез).

Y-хромосома передается от отца всем его сыновьям, и только им.

Следовательно, для генов, содержащихся только в Y-хромосоме, характерно

голандрическое наследование, т.е они передаются от отца к сыну и

проявляются у мужского пола.

У человека в Y-хромосоме содержатся по крайней мере три гена, один из

которых необходим для дифференциации семенников, второй требуется для

проявления антигена гистосовместимости, а третий оказывает влияние на

размер зубов. Y-хромосома имеет немного признаков, среди которых есть

патологические. Патологические признаки наследуются по параллельной схеме

наследования (100%-ое проявление по мужской линии). К ним относят:

1) облысение;

2) гипертрихоз (оволосенение козелка ушной раковины в зрелом возрасте);

3) наличие перепонок на нижних конечностях;

4) ихтиоз (чешуйчатость и пятнистое утолщение кожи).

Дальтони́зм, цветовая слепота — наследственная, реже приобретённая особенность зрениячеловека и приматов, выражающаяся в неспособности различать один или несколько цветов. Названа в честь Джона Дальтона, который впервые описал один из видов цветовой слепоты на основании собственных ощущений в 1794 году.

Гемофи́лия или Гемофили́я (от др.-греч. αἷμα — «кровь» и др.-греч. φιλία — «любовь») — наследственное заболевание, связанное с нарушением коагуляции (процессом свёртывания крови); при этом заболевании возникают кровоизлияния в суставы, мышцы и внутренние органы, как спонтанные, так и в результате травмы или хирургического вмешательства. При гемофилии резко возрастает опасность гибели пациента от кровоизлияния в мозг и другие жизненно важные органы, даже при незначительной травме. Больные с тяжёлой формой гемофилии подвергаются инвалидизации вследствие частых кровоизлияний в суставы (гемартрозы) и мышечные ткани (гематомы). Гемофилия относится к геморрагическим диатезам, обусловленным нарушением плазменного звена гемостаза (коагулопатия).

Гемофилия появляется из-за изменения одного гена в хромосоме X. Различают три типа гемофилии (A, B, C).

• Гемофилия A (рецессивная мутация в X-хромосоме) вызывает недостаточность в кровинеобходимого белка — так называемого фактора VIII (антигемофильного глобулина). Такая гемофилия считается классической, она встречается наиболее часто, у 80—85 % больных гемофилией. Тяжёлые кровотечения при травмах и операциях наблюдаются при уровне VIII фактора — 5—20 %.

• Гемофилия B (рецессивная мутация в X-хромосоме) недостаточность фактора крови IX (Кристмаса). Нарушено образование вторичной коагуляционной пробки.

• Гемофилия С (аутосомный рецессивный, либо доминантный (с неполной пенетрантностью) тип наследования, то есть встречается как у мужчин так и у женщин) недостаточность фактора крови XI , известна в основном у евреев-ашкеназов. В настоящее время гемофилия С исключена из классификации, так как её клинические проявления значительно отличаются от А и В.

Обычно болезнью страдают мужчины (наследование, сцепленное с полом), женщины же обычно выступают как носительницы гемофилии и могут родить больных сыновей или дочерей-носительниц. Общеизвестным является мнение, что женщины не болеют гемофилией, однако это мнение ошибочно. Такое событие крайне маловероятно, но оно может случиться с вероятностью 50 % в случае, если отец девочки страдает гемофилией, а мать является носительницей. В данном случае возникают серьезные проблемы в момент полового созревания, когда у девочек начинаются менструации. По некоторым данным, самой распространённой практикой в данном случае является хирургическая стерилизация, однако имеют место исключения. Всего в мире задокументировано порядка 60 случаев гемофилии (типа A или B) у девочек. В связи с тем, что современная медицина существенно продлевает среднюю продолжительность жизни больных гемофилией, то определенно можно сказать, что случаи гемофилии у девочек будут встречаться всё чаще. Кроме того, примерно в 15-25 % случаев обследование матерей мальчиков, страдающих гемофилией, не выявляет указанных мутаций генов, что означает появление мутации в момент формирования родительской половой клетки. Таким образом, данный факт может быть дополнительной причиной гемофилии у девочек, даже при здоровом отце. На данный момент в России зарегистрирован один такой случай.

Самой известной носительницей гемофилии в истории была королева Виктория; по-видимому, эта мутация произошла в её генотипе de novo, поскольку в семьях её родителей страдающие гемофилией не зарегистрированы. Теоретически, это могло бы произойти и в том случае, если бы отцом Виктории являлся в действительности не Эдуард Август, герцог Кентский, а какой-либо другой мужчина (больной гемофилией), однако никаких исторических свидетельств в пользу этого не существует. Гемофилией страдал один из сыновей Виктории (Леопольд, герцог Олбани), а также ряд внуков и правнуков (родившихся от дочерей или внучек), включая российского царевича Алексея Николаевича. По этой причине данное заболевание получило такие названия: «викторианская болезнь» и «царская болезнь». Так же иногда в царских фамилиях для сохранения титула допускались браки между близкими родственниками, отчего частота встречаемости гемофилии была выше.

Ведущими симптомами гемофилии А и В являются повышенная кровоточивость с первых месяцев жизни; подкожные, межмышечные, субфасциальные, забрюшинные гематомы, обусловленные ушибами, порезами, различными хирургическими вмешательствами; гематурия; обильные посттравматические кровотечения; гемартрозы крупных суставов, с вторичными воспалительными изменениями, которые приводят к формированию контрактур и анкилозов.

Наиболее распространенное заблуждение о гемофилии — это то, что больной гемофилии может истечь кровью от малейшей царапины, что неверно. Проблему составляют крупные ранения и хирургические операции, удаление зубов, а также спонтанные внутренние кровоизлияния в мышцы и суставы, обусловленные, по-видимому, уязвимостью стенок сосудов у больных гемофилией.

Для диагностики гемофилии применяется: коагулограмма, определение времени свёртываемости, добавление образцов плазмы с отсутствием одного из факторов свёртывания.

Хотя болезнь на сегодняшний день неизлечима, её течение контролируется с помощью инъекций недостающего фактора свёртываемости крови, чаще всего выделенного из донорской крови. Некоторые гемофилики вырабатывают антитела против замещающего белка, что приводит к увеличению необходимой дозы фактора или применению заменителей, таких как свиной фактор VIII. В целом современные гемофилики при правильном лечении живут столько же, сколько и здоровые люди.

На настоящий момент для лечения используются концентраты факторов свертывания как полученные из донорской крови, так и рекомбинантные(выращенные искусственным путем у животных).

Носительницы гена гемофилии на сегодня практически не имеют возможности заранее спланировать рождение больного или здорового ребенка, за исключением, возможно, процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) при соблюдении определенного ряда условий. Также, при соблюдении определенных условий, возможно диагностировать наличие гемофилии у плода с 8 недели беременности. Такое исследование можно провести в ряде медицинских учреждений России, однако самый большой опыт пренатальной диагностики гемофилии накоплен в НИИ акушерства и гинекологии им. Отта в Санкт-Петербурге.

ЧТО ТАКОЕ МЫШЕЧНАЯ ДИСТРОФИЯ? Мышечная дистрофия — редко встречающееся врожденное заболевание, характеризующееся мышечной слабостью. Синдром Дюшена поражает только мальчиков и является наиболее распространенным видом мышечной дистрофии. Это заболевание отмечается примерно у одного ребенка из трех тысяч. Помимо этого существуют некоторые, достаточно редкие виды мышечной дистрофии, которые поражают и девочек, но симптомы в этом случае несравнимо менее серьезные. Мышечная дистрофия развивается из-за постепенного разрушения нервно-мышечных связей.  Это врожденное заболевание, передающееся по наследству от родителей к детям. Девочки могут быть носителями гeна, отвечающего за наличие мышечной дистрофии, но обычно сами не подвержены этому заболеванию. ДРУГИЕ ВИДЫ МЫШЕЧНОЙ ДИСТРОФИИ Помимо синдрома Дюшена, существует еще несколько видов мышечной дистрофии, которые характеризуются несколько иными симптомами. Но все они встречаются достаточно редко. Мышечная дистрофия, синдром Беккера: это заболевание тоже встречается только у мальчиков. Хотя синдром Беккера относится к врожденным заболеваниям, симптомы начинают проявляться лишь к 11—15 годам и ослабевают в возрасте 40—50 лет. Врожденная мышечная дистрофия: эта болезнь поражает как девочек, так и мальчиков, но встречается очень редко. Плече-лопаточно-лицевая дистрофия развивается медленно, течение ее относительно доброкачественное. Заболевание развивается до 10 лет. В младенческом возрасте эти дети плохо сосут, когда они становятся старше, им не удается сложить губы как для свиста, поднимать руки выше головы. Их лица отличаются малоподвижностью при плаче или смехе, а мимика отличается от нормальной. Дистрофия Эмери—Дрейфуса: симптомы схожи с другими видами дистрофии, но болезнь может дать осложнения на сердечную мышцу.

Синдром Лёша-Нихана - наследственное заболевание, характеризующееся увеличением синтеза мочевой кислоты (у детей) вызванное дефектом ферментагипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы, который катализирует реутилизацию гуанина и гипоксантина - в результате образуется большее количество ксантина и, следовательно, мочевой кислоты.

Гипертрихоз (лат. hypertrichosis от др.-греч. ὑπερ- — чрезмерно + θρίξ, род. п. τριχός — волос + -osis; син. волосатость) — заболевание, проявляющееся в избыточном росте волос, не свойственному данному участку кожи, не соответствующему полу и/или возрасту.

Клинически различают врождённую (общую и ограниченную) и приобретённую формы гипертрихоза.

Преимущественно заболевание женщин.

24. Мута́ция (лат. mutatio — изменение) — стойкое (то есть такое, которое может быть унаследовано потомками данной клетки или организма) изменение генотипа, происходящее под влиянием внешней или внутренней среды. Термин предложен Гуго де Фризом. Процесс возникновения мутаций получил название мутагенеза.

Мутагены (от мутация и др.-греч. γεννάω — рождаю) — химические и физические факторы, вызывающие наследственные изменения — мутации. Впервые искусственные мутации получены в 1925 году Г. А. Надсеном и Г. С. Филипповым у дрожжейдействием радиоактивного излучения радия; в 1927 году Г. Мёллер получил мутации у дрозофилы действием рентгеновских лучей. Способность химических веществ вызывать мутации (действием иода на дрозофилы) открыта И. А. Рапопортом. У особей мух, развившихся из этих личинок, частота мутаций оказалась в несколько раз выше, чем у контрольных насекомых.

Классификация мутаций

Основными как для спонтанного, так и для индуцированного мутагенеза являются три категории мутаций.

Геномные мутации. В результате мутаций в ядре зиготы изменяется видовое число хромосом. Кариотип особи изучается на метафазных пластинках. Геномные мутации могут касаться всех хромосом (полиплоидия) или отдельных хромосом (анеуплоидия). В последнем случае может добавляться отдельная хромосома (трисомия) или вместо пары будет представлена одна хромосома (моногамия). Эти мутации редко оказываются жизнеспособными, чаще они приводят летальному исходу еще в процессе эмбриогенеза (спонтанные аборты), либо к рождению ребенка с нарушениями умственного и физического развития (врожденными пороками развития). Таковы синдромы анеуплоидии в виде моно- и трисомий по аутосомным и половым хромосомам. В частности, известный синдром Дауна обусловлен трисомией по 21-й паре хромосом. Синдром Дауна связан с нарушением ряда признаков - искаженные физические способности, умственная отсталость, выраженная от легкой дебильности до тяжелых форм идиотии. Частота данного заболевания в поколении 1 на 500-700 новорожденных.

Хромосомы, расположенные по порядку величины, в клетке нормального человека (слева) и человека, страдающего синдромом Дауна

Структурные мутации.

В этом случае в результате мутации изменяется структура хромосомы. Основными видами структурных мутаций хромосом являются разрывные и обменные аберрации. К разрывным аберрациям относятся разного рода фрагменты (разделение хромосомы на части), к обменным аберрациям относятся случаи, когда имеются два разрыва и хромосома на их основе преобразуется, - транслокации (перенос участка хромосомы в другую хромосому или внутри хромосомы), инверсии (поворот участка внутри хромосомы на 180°), внутренние делеции(потеря внутренних участков хромосом), кольца (замыкание в кольцо отделяющегося внутреннего участка). Структурные изменения могут образовываться перемещающимися элементами в виде участков ДНК, мобильных по своему положению в организации генома. Как правило, структурные мутации хромосом приводят к множественным дефектам развития. Так, при делеции короткого плеча 5-й хромосомы (нехватке концевого фрагмента) наблюдается заболевание, названное синдромом "кошачьего крика". Помимо болезненного крика ребенка, напоминающего кошачье мяуканье, обусловленного аномалиями развития гортани, для больных детей характерны тяжелая умственная отсталость, задержка роста и другие симптомы. Ряд транслокаций и инверсий передаются потомкам.

Различные типы хромосомных мутаций: 1 — нормальная хромосома; 2 — делеция; 3 — дупликация; 4 — инверсия; 5 — транслокация.

Генные мутации. При повреждении или нарушениях в порядке или замене нуклеотидов, появлении внутренней дуплнкации или делециив Молекуле ДНК возникают генные (точковые) мутации. Эти изменения отдельных генов часто приводят к тяжелым дегенеративным заболеваниям, в частности, многочисленным болезням обмена веществ через нарушения синтеза белков, ферментов. Примером может служить мутация, приводящая к появлению серповидноклеточной анемии — наследственного заболевания, как правило, приводящего детей и подростков к смерти. В этом случае в эритроцитах вместо нормального гемоглобина A содержится аномальный гемоглобин S. Аномалию вызывает мутация Шестом нуклеотидном триплете ДНК гена гемоглобина, что приводит к замене в альфа-цепи белка гемоглобина глутаминовой кислоты на валин. Те дети, которые получают аномальный ген от одного из родителей и его нормальный аллель от другого, будут лишь носителями гена серповидноклеточности (гетерозиготное состояние), а у тех, кто получил аномальные гены от обоих родителей (гомозиготное состояние), развивается серповидноклеточная анемия. Около 20% населения Центральной Африки (а также Средиземноморья) являются гетерозиготными особями, т.е. скрытыми носителями мутантного гена "серповидноклеточности"; 1-1,5% детей в этой популяции погибают от серповидноклеточной анемии (гомозиготные особи). Другой пример генной мутации - наследственное заболевание фенилкетонурия, обнаруживающаяся у одного из 10 000 новорожденных. Заболевание характеризуется резко выраженной умственной отсталостью, развивающейся вследствие нарушения нормальных биохимических процессов в мозге из-за накопления в организме фенилаланина. В отличие от нормальных детей у детей, больных фенилкетонурией, фенилаланин образуется при распаде тканевых белков и при переваривании белковой пищи. Мутация в гене, кодирующем фермент фенилала-нин-4-гидроксилазу, приводит к блокированию реакции превращения фенилаланина в тирозин. В приведенном выше примере с серповидноклеточной анемией мы сталкиваемся с отбором гетерозигот: в малярийных зонах тропической Африки аномальный ген S, который в гомозиготном состоянии приводит к смерти людей, в гетерозиготных особях влияет положительно на жизнеспособность, вызывая устойчивость к малярии. Этот пример не одинок, в ряде случаев особи, гетерозиготные по рецессивным мутациям, по фенотипу нормальны, но обладают повышенной жизнеспособностью. Учение о генетическом грузе показывает, что каждая популяция за свою приспособленность (адаптацию) к окружающей среде "платит" определенным числом преждевременных смертей и наследственных болезней у части своих особей. Повышенная жизненность гетерозигот при летальности или пониженной жизнеспособности гомозиготных особей называется балансированным полиморфизмом. Что касается вредных доминантных мутаций, то каждый из ее носителей специфически страдает от нарушений жизнеспособности. Таким образом, отрицательные доминантные гены прямо входят в состав генетического груза данного поколения из-за мутаций, которые возникают в зародышевых клетках родителей.