Этиология опухолевого роста

Этиология опухолей - это причины и условия развития опухоли или канцерогенеза (бластомогенеза). Конкретные факторы канцерогенеза называют канцерогены. К канцерогенам относят агенты, способные вызвать не встречающиеся спонтанно опухоли, повышать частоту спонтанных опухолей, увеличивать их множественность или существенно сокращать латентный период их появления. Существуют экзогенные и эндогенные причины опухолевого роста.

Все известные экзогенные канцерогенные факторы делят на 3 основные группы:

1) химические; 2) физические (радиационные, механические); 3) биологические.

В соответствии с причинами возникли 3 теории канцерогенеза - химическая, физическая и биологическая, которые, как затем оказалось, взаимодополняют друг друга. Поэтому сейчас говорят о трех группах причин, и теория опухолей называется полиэтиологическая (Н.Н. Петров).

Таблица 3-2

Характерные особенности доброкачественных и злокачественных опухолей

N п./п. Злокачественные опухоли Доброкачественные опухоли

1. Быстрый рост Сравнительно медленный рост

2. Инфильтративный рост Экспансивный рост

3. Метастазируют Не метастазируют

4. Рецидивируют Как правило, не рецидивируют

5. Кахексия или слабо выражена Кахексия бывает редко

6. Иммунодепрессия Иммунодепрессия отсутствует

7. Клетки не дифференцированы Клетки дифференцированы хорошо

8. Полиморфизм клеток и ядер Отсутствие полиморфизма клеток

10. Сосуды сформированы Сосуды сформированы нормально

по типу капилляров

Группа химических факторов.

Из 7000 тщательно обследованных веществ около 1000-1500 оказались канцерогенами. К канцерогенам человека относят те факторы, в отношении которых бесспорно доказана их способность вызывать опухоли у людей. Таких канцерогенов сейчас насчитывается 52. Остальные канцерогены способны вызвать опухоли у лабораторных животных, но эпидемиологических данных об их связи с развитием рака у человека нет или эти данные недостаточно убедительны. По данным ВОЗ, около 80% всех опухолей у человека возникают под действием химических канцерогенов.

Все известные канцерогены можно классифицировать следующим образом:

1) По исходной канцерогенной активности (преканцерогены и конечные канцерогены). Пре(о)канцерогены (непрямые генотоксические канцерогены) не обладают канцерогенными свойствами (которые выражаются в способности таких химических веществ взаимодействовать с ДНК и проявлять другие признаки канцерогенности), однако их метаболиты или интермедиаты становятся истинными канцерогенами. Подобные свойства они приобретают по ходу метаболических превращений в тканях, в процессе которых проканцерогены подвергаются окислению монооксигеназной ферментной системой, локализованной в эндоплазматической сети гепатоцитов, альеолоцитов, лейкоцитов и клетках других органов. Основным действующим началом монооксигеназной ферментной системы является цитохром Р-450-гемопротеид. Конечные канцерогены (прямые генотоксические канцерогены) обладают исходными канцерогенными свойствами (эпоксиды, лактоны, хлорэтиламины).

2) По локализации канцерогенного эффекта (местного, отдаленного или резорбтивного, смешанного).

3) По числу поражаемых органов (моноорганные, полиорганные).

4) По химической природе: а) органические; б) неорганические.

5) По происхождению; а) экзогенные; б) эндогенные.

К наиболее активным экзоканцерогенам относят следующие: (1) Полиароматические углеводороды (3,4-бензпирен, дибензапирен и другие; например, только бензпирена в течение года в атмосферу выбрасываются несколько сотен тонн); (2) Ароматические амины и амиды (бензидин и другие); (3) Амидоазосоединения (ортоаминоазотолуол и другие); (4) Нитросоединения (диметилнитрозамин и другие); (5) Афлатоксины (афлатоксин, стеригматоцистин); (6) Остальные органические и неорганические вещества (полиэтилен, мышьяк, кобальт, никель, хром, уретан, асбест, и другие).

Несмотря на огромное разнообразие химических канцерогенов (проканцерогенов), их конечным высокоактивным канцерогенным метаболитам присущи одинаковые свойства: (1) электрофильность - способность взаимодействовать с нуклеофильными центрами макромолекулы ДНК; (2) мутагенность; (3) способность вызывать репарацию ДНК; (4) способность вызывать саркомы на месте введения; (5) короткий (часы-минуты) период полужизни;

К эндогенным канцерогенам относят следующие вещества: 1) Стероидные гормоны (фолликулин и другие); (2) Производные тирозина и триптофана; (3) Желчные кислоты; (4) Свободные радикалы и перекиси; (5) Холестерин.

Так, еще Л.М. Шабад обнаружил канцерогенную активность бензольных экстрактов из печени умерших от рака людей. В настоящее время выявлены бластомогенные свойства ароматических метаболитов триптофана (триоксиантраниловая кислота, триоксикинуренин) и тирозина (параоксифенилмолочная кислота). Клинико-лабораторные исследования показали, что у всех взрослых и детей, больных лейкозами, определяется параоксифенилмолочная кислота.

Таблица 3-3

Влияние различных этиологических факторов на общую

смертность от злокачественных опухолей в США (1981 г.)

Факторы Смертность от злокачественных

опухолей, проценты

Табак 25-40

Пища 10-70

Алкоголь 2-4

Репродуктивность и сексуальная активность -13

Профессиональные вредности 2-8

Загрязнения окружающей среды 1-5

Медикаменты и лечебно-диагностические процедуры 0,5-3

Геофизические факторы 2-4

Инфекции 1-10

Неизвестные факторы ?

Среди химических канцерогенов особое место занимают вещества, которые выделяются в процессе табакокурения. Среди курящих смертность от рака легких в 11 раз, рака пищевода, ротовой полости, гортани, глотки в 7 выше, чем у некурящих. Связано это с тем, что в дыму одной выкуриваемой сигарете содержится более 10 наиболее опасных для человека канцерогенов (например, группа полиароматических углеводородов, нитросоединений и т.п.) в суммарной дозе около 1 мкг, тогда как для индукции рака у экспериментального животного достаточно всего лишь несколько миллиграмм. Наиболее часто встречающимися в табачном дыму канцерогенами являются бензпирен, антрацен, никель, хром, мышьяк, радиоактивные вещества (в основном, полоний). Курение резко повышает вероятность развития опухолевого роста в дыхательных путях, мочевом пузыре, поджелудочной железе, печени, пищеводе, гортани и ротовой полости.

Другими важными поддающемся учету источниками канцерогенов является химические производственные, лекарственные вещества и компоненты пищи (данные табл. 3-3).

Производственные канцерогены. Первым примером профессиональной опухоли человека был рак мошонки у трубочистов и рак кожи шеи и ушей у грузчиков каменного угля, описанный в 1775-1778 годах П. Поттом. К настоящему времени известно более пятидесяти химических соединений и производственных процессов, связь которых с развитием опухолевого роста у человека является абсолютно доказанной (данные табл. 3-4).

Лекарственные канцерогены. Канцерогенез, связанный с приемом лекарственных препаратов, является сравнительно новой областью онкологии, появление которой вызвано внедрением в медицинскую практику цитостатических и иммунодепрессивных средств для лечения злокачественных опухолей. Так, например, при трансплантации почки применяют эффективный иммунодепрессант - азотиоприн, который в 20 раз повышает риск заболевания лимфомой, неходжкинской лимфомой (почти в 60 раз) и особенно ретикулоклеточной саркомой (риск заболеть ретикулосаркомой возрастает в 150 - 350 раз).

В случае лечения злокачественных заболеваний речь идет о развитии второй первичной опухоли, причинно связанной с применявшимся препаратом. Так, хлорамбуцил применяли для лечения лимфом или хронического лейкоза, после чего развивался острый нелимфоцитарный лейкоз. Применение треосульфана приводило к учащению развития острого нелимфоцитарного лейкоза в 175 чаще, чем в условиях применения других способов лечения. Диэтилстильбэстрол, вводимый в организм беременных, вызывает у части рожденных ими девочек аденокарциному влагалища и шейки матки по достижении ими половой зрелости. Перечень известных медикаментов с доказанной способностью вызывать опухоли у человека представлен в табл. 3-5.

Факторы, связанные с питанием. Их оценка в канцерогенезе наиболее сложна. Например, связанные с питанием факторы, способствующие развитию рака желудка и толстой кишки, неодинаковы, а порой имеют даже противоположную направленность. Так, риск заболеть раком желудка повышается при употреблении в пищу продуктов, богатых углеводами и бедных белками, копченостей, соленостей, маринадов, ограничения свежих овощей и фруктов. Избыточное употребление соли хорошо коррелирует с ростом частоты рака желудка. Предполагают что поваренная соль оказывает повреждающее действие на слизистую оболочку желудка с последующим развитием атрофического анацидного гастрита, а также тормозит эвакуацию химуса в двенадцатиперстную кишку.

Таблица 3-4