Онкогены и гены-супрессоры опухоли

Биохимическая функция протоонкогенов и Аббревиатура генов-супрессоров опухолевого роста наименования

протоонкогенов

и генов-супрессоров

опухолевого роста

-

Факторы роста int-2, hst-1, hst-2, bcl-1

Рецепторы факторов роста

GTP-связывающие белки ros, met, kit, sea, ret, eph, eck, neu, erb B-2, erb A

Цитоплазматическая серинкиназа mos, raf-1, raf-2, pim-1, cdc

Тирозинкиназа цитоплазматических

мембран srk, yes-1, yes-2, lck, fgr, hck, fyn, lyn, abl, fps

PKC-вещество c-srk

Модификатор тирозинкиназы crk

Цитоплазматические передатчики

сигналов R-ras, H-ras, R-ras, N-ras, rho-1, rho-2, rho-3,

ral-1, ral-2, ral-3, ral-4, rap/rev-1

Нуклеарные регуляторы fos, fos B, fru-1, jun, jun B, c-myc, L-myc, N-myc,

myb, ets-1, ets-2, rel, ski, sno-N, erg, evi-1

Гены-супрессоры rb-1, p53, WT-1, NF-1, APC-1, DCC

Не установленные dbl, put-1, gli, fit, mel

Как видно из таблицы 3-6, все онкобелки, кодируемые соответствующими онкогенами и генами-супрессорами, могут быть разделены на 6 групп:

1. онкобелки-гомологи факторов роста;

2. рецепторы факторов роста;

3. цитоплазматические сигнальные молекулы, передающие стимулирующие рост сигналы;

4. ядерные регуляторные онкобелки, связывающиеся с ДНК;

5. гены-супрессоры опухолевого роста;

6) не идентифицированные онкобелки.

Обобщенный патогенез опухолевого роста

В патогенезе опухолевого роста обращает на себя внимание тот факт, что канцерогены самой различной природы (физические, химические, биологические) в конечном счете вызывают переход нормальной клетки в опухолевую, предполагая единый конечный механизм трансформации. Таким единым механизмом, или конечным звеном канцерогенеза является образование активного с-онкогена (или онкогенов), под действием которого и происходит трансформация здоровой клетки в раковую.

Таблица 3-7

Генетические нарушения, связанные с определенными формами опухоли

Нарушения Тип опухоли Изменения в хромосоме №

Транслокации Рак почки 3; 8

Рак молочной железы 1

Рак яичников 6

Меланома 1; 6; 7

Делеции Рак почки 3

Рак молочной железы 1; 3; 11; 13; 17; 18

Ретинобластома 13

Рак мочевого пузыря 1; моносомия 9

Опухоль Вильямса 11

Рак толстой кишки 17; 18

Аденоматозный полипоз

кишечника 6

Перестановки

(А) Лимфома Беркитта 8; 14

(B) Острый Т-лимфолейкоз 8; 14

(C) Хронический B-лимфолейкоз 8; 12

4. Хронический миелолейкоз 9; 22

1. Некоторые лимфомы 11

Приумножение

Рак молочной железы 8; 11; 17

Рак пищевода 11; 17

Острый лейкоз 6

Мелкоклеточный рак легких 8

Появлению активного с-онкогена предшествует действие того или иного канцерогена (чаще многократное, реже однократное). Например, в отношении действия экзогенных химических канцерогенов предусматривается двухстадийная схема канцерогенеза. На первой стадии, получившей наименование инициации, имеет место взаимодействие генотоксического канцерогена с геномом клетки, в результате которого происходит частичная трансформация. На второй стадии - промоции, происходит превращение частично трансформированной клетки в опухолевую или пролиферация полностью трансформированной клетки с образованием опухоли. Известны определенные закономерности инициации-промоции: комбинация инициатор-промотор эффективна лишь в указанной, а не в обратной последовательности; инициация необратима, а промоция обратима (правда, определенного момента); инициатор может действовать однократно, а промотор должен действовать длительно.

Согласно генетической теории конечные химические канцерогены, образовавшиеся при взаимодействии с монооксигеназной ферментной системой клетки, cпособны необратимо связываться с нуклеиновыми кислотами клетки. Ионизирующее излучение действует повреждающим образом на нуклеиновые кислоты непосредственно или опосредованно активными радикалами, перекисями, вторичными радиотоксинами. В основе вирусного канцерогенеза лежит нарушение генома соматической клетки вследствие интеграции нуклеиновых кислот вируса и клетки с образованием комплекса, состоящего из генетического материала клетки и вируса. Контактируя с клеткой, онковирусы, содержащие ДНК и РНК, внедряются в ядро клетки; нуклеотиды вируса интегрируется с геномом клетки, изменяя ее генетическую программу, после чего начинается процесс опухолевой трансформации.

Подведем некоторые итоги. Представленные выше данные позволяют выделить следующие наиболее общие стадии канцерогенеза:

I. Трансформации; II.Пролиферации; III. Прогрессии.

Стадия трансформации. Во время начального периода этой стадии происходит превращение протоонкогенов в активные клеточные онкогены под действием одного из вышеописанных механизмов (включение промотора, амплификации, транслокации, инсерции, трансдукции и точечной мутации). Следующим этапом трансформации является экспрессия активных клеточных онкогенов, которые кодируют синтез истинных онкобелков, или онкобелков в аномально высоких концентрациях. Поскольку онкобелки представляют собой ростовые факторы, или рецепторы для факторов роста, или мессенджеры ростовых сигналов, либо они подавляют чувствительность рецепторов клетки к продуктам генов-супрессоров роста, исходно трансформированная единственная клетка получает сигнал для непрерывного процесса пролиферации и становится источником опухоли. Таким образом, опухоль растет сама из себя. На ранней стадии возникает иммортализация, или клеточное бессмертие, а на заключительной - способность клеток к трансплантации.

II. Стадия пролиферации, или размножения. Сущность этой стадии заключается в нарастании количества раковых клеток, которые по отношению к исходной трансформированной клетке являются дочерними. Поскольку геном трансформированной клетки изменен в направлении бесконтрольной гиперплазии, масса опухолевых клеток первоначально формирует первичный опухолевый узел, а далее преобразуется в опухоль и опухолевую болезнь. Кроме того, вследствие потери опухолевыми клетками свойства контактного торможения их дальнейшая пролиферация выходит из-под контроля тормозных сигналов нормальных неизмененных кле-ток. Возникновение подобной ситуации облегчается по достижении определенного критического числа опухолевых клеток, после чего процесс пролиферации становится необратимым. Такой «критической массой» считается опухоль, в состав которой входит примерно 10 млрд. опухолевых клеток.

III. Дальнейший рост и прогрессия опухоли Прогрессия. - это нарастание различных признаков злокачественности опухоли, которые появляются по мере роста опухоли. На определенном этапе развития признаки злокачественности опухоли начинают нарастать, что можно связать с нарушениями и нестабильностью генома раковой клетки в ткани опухоли и появлением новых клонов с отличающимися от материнских клеток свойствами. Формирование новых более злокачественных клонов связывают не только с возможно продолжающим воздействием канцерогенов, но и реакцией иммунной системы организма на туморо-специфические антигены, результатом чего служит наработка в организме специфических антител и Т-цитотоксических лимфоцитов (см. ниже). В ходе противостояния опухоли иммунной системе менее жизнеспособные раковые клетки уничтожаются как результат естественного отбора, а те, которым удалось «ускользнуть» из под влияния защитных сил организма, приобретают все более независимую автономность и одновременно агрессивность. Таким образом, прогрессия - это не только и не столько количественный рост опухоли, сколько усиление ее злокачественности, эволюция от плохого к худшему.