Раздел 6.3
Индукторы синтеза ферментов как лекарственные препараты.
Как уже упоминалось, индукторами синтеза ферментных белков называются вещества, способствующие экспрессии структурных генов ДНК, иначе говоря, реализации наследственной информации, заложенной в генах.
В 1961 г. французские исследователи Ф. Жакоб и Ж.Моно провели исследование индукции генов, кодирующих ферменты катаболизма дисахарида лактозы в клетках кишечной палочки E. coli. Эти исследования позволили сформулировать концепцию оперона и механизмы регуляции синтеза белка в клетках прокариот.
Оперон (транскриптон) - это совокупность генов, способных включаться и выключаться в зависимости от метаболических потребностей клетки. В состав оперона входит несколько структурных генов (СГ), кодирующих синтез функционально связанных друг с другом белков (например, ферментов одного метаболического пути), а также ген-оператор (ГО), управляющий транскрипцией структурных генов. К гену-оператору примыкает промотор - начальный участок инициации транскрипции. Функция гена-оператора контролируется пространственно удалённым геном-регулятором (ГР), продуцирующим белок-репрессор, который может находиться в активной либо неактивной форме. Активный белок-репрессор способен взаимодействовать с геном-оператором и блокировать область промотора. Это препятствует присоединению РНК-полимеразы к промотору и транскрипция структурных генов отменяется.
Вещества, вызывающие инактивацию белка-репрессора, являются индукторами синтеза белка. Отсутствие активного белка-репрессора приводит к разблокированию промотора и транскрипция становится возможной. Синтезируемая мРНК поступает на рибосому и становится матрицей для синтеза ферментного белка.
Наиболее распространёнными лекарственными препаратами, оказывающими влияние на процессы биосинтеза белков-ферментов, являются индукторы микросомальных монооксигеназ.
В настоящее время описано более 250 химических соединений, вызывающих увеличение активности микросомальных ферментов. К числу этих индукторов относятся барбитураты, полициклические и хлорированные углеводороды, бифенилы, спирты, кетоны. некоторые стероиды. Комбинированное действие индукторов, например, фенобарбитала и антипирина, вызывает значительно более выраженный эффект, нежели раздельное применение этих соединений. Однако такие закономерности характерны не для всех сочетаний индукторов, что может быть связано с их конкурентными отношениями при взаимодействии с цитохромом Р-450.
К числу индукторов относятся инсектициды (ДДТ, алдрин, гексахлорциклогексан) и многочисленные медикаментозные препараты: анальгетики (амидопирин), транквилизаторы и нейролептики (мепротон, сибазон, аминазин), противовоспалительные средства (бутадиен), гипогликемические препараты (букарбан), антигистаминные (димедрол), антитуберкулезные средства (рифампицин). стероиды (тестостерон, метилтестостерон, гидрокортизон, преднизолон). Несмотря на разнообразные виды химического строения, все индукторы имеют ряд общих признаков. Все они относятся к числу липидорастворимых соединений и характеризуются тропизмом по отношению к мембранам эндоплазматического ретикулума. Индукторы являются субстратами микросомальных ферментов. Наиболее мощные индукторы характеризуются длительным периодом полувыведения. Все вещества, вызывающие активацию микросомальных монооксигеназ, могут быть подразделены на индукторы широкого спектра действия и индукторы узкого крута действия, избирательно активирующие биотрансформацию отдельных соединений. К первой группе относятся фенобарбитал и др. барбитураты, хлорированные углеводороды, в том числе ДДТ. Индукторы этой группы обладают способностью ускорять биотрансформацию многочисленных липидорастворимых веществ, увеличивая содержание в микросомальной фракции цитохрома Р-450 и активность НАДФ-Н-цитохром-Р-450-редуктазы, стимулируя процессы окисления, восстановления и реакции конъюгации. Степень выраженности индуцирующего действия веществ зависит от их химического строения, от дозы и режима введения, от индивидуальных особенностей организма, имеет определенную органную направленность и возрастную особенность.
Надо подчеркнуть, что свойства барбитуратов индуцировать микросомальные ферменты оказались полезными при передозировке антикоагулянтов, позволяя ускорить их биотрансформацию и к тому же замедлить их всасывание в желудочно-кишечном тракте.
Лекарственные средства-индукторы: барбитураты, транквилизаторы, антигистаминные, антидиабетические - производные сульфанилмочевины, гуанидина, бутадион, зиксорин, глюкокортикоиды, дифенил, рифампицин, как правило, снижают эффекты некоторых одновременно назначаемых препаратов (левомицетина, дигоксина, дигитоксина, эстрогенов, витамина D), вызывая быстрое разрушение и снижение концентрации их в крови ниже терапевтической. Только введение больших количеств последних обеспечит их адекватный эффект. В то же время отмена индукторов (например, фенобарбитала - наиболее сильного индуктора) служит причиной быстрого возрастания концентрации данных лекарственных средств в крови и оазвития токсического действия.
Химические соединения-индукторы оказывают на метаболизм лекарств стимулирующий эффект путем, как говорилось выше, увеличения скорости синтеза (индуцирования синтеза) микросомальных ферментов, в том числе цитохрома Р-450 и НАДФН2-цитохром Р-450-редуктазы, а также вследствие уменьшения скорости распада этих ферментов. Предполагается, что в основе индуцирования синтеза лежит дерепрессия гена-оператора генетических систем, ведающих синтезом микросомальных ферментов, аналогично предполагаемому механизму действия гормонов. В механизме действия индукторов принимают участие циклические нуклеотиды.