4.1.1. Взаимодействи токсикантов с белками

Основными функциями белков являются: транспортная, структурная, энзиматическая. Токсический эффект может развиваться при нарушении каждой из этих функций. Поскольку подавляющее большинство процессов, протекающих в организме, имеет ферментативную природу, угнетение активности ферментов происходит различными путями, зависящими от строения токсиканта. При этом возможны следующие процессы:

• Денатурация( изменение конформации ) белковой части фермента. В основе денатурации лежит нарушение внутрибелковых связей, стабилизирующих вторичную, третичную, четвертичную структуру апофермента. Наиболее часто токсиканты взаимодействуют сCOOH-,NH-,OH-,SH- группами белков. К таким веществам относятся крепкие щелочи, кислоты, окислители, соли тяжелых металлов.

• Блокада активных центров ферментов. Целый ряд высокотоксичных соединений, структурно напоминая субстрат, способны взаимодействовать с активными «центрами» энзимов, угнетая их активность. К таким веществам относятся ингибиторы холинэстеразы (ФОС, карбаматы и т. д.), ингибиторы аконитазы (метаболиты фтор-, хлоруксусной кислоты). Многие токсиканты, взаимодействуя с простетической группой энзимов, блокируют их активность (сульфиды, цианиды). Известно, что целый ряд ферментов «работает» лишь в присутствии активаторов. К числу последних часто относятся ионы металлов:Mg,Mn,Co,Zn,Cu,Caи т. д. Удаление указанных ионов из среды сопровождается существенным снижением активности ферментов. Представителем веществ, реализующих токсическое действие по этому механизму, являются хелатирующие агенты. Дитиокарбонаты связывают ионCu, активирующий важнейший энзим метаболизма спирта – альдегид дегидрогеназу и т.д.

4.1.2. Взаимодействие токсикантов с нуклеиновыми кислотами

ДНК – основной компонент хромосомного аппарата клеток. РНК в клетках образуют три пула – информационной, транспортной, рибосомальной РНК. Их функции – участие в синтезе белка.

К числу веществ, вступающих в химическое взаимодействие с нуклеиновыми кислотами, относятся: иприты, этиленоксид, гидразин, ареноксиды, полициклические углеводороды, соединения мышьяка, ртути, золота и многие другие вещества. Эти токсиканты образуют ковалентные связи с аминогруппами пуриновых и пиримидиновых оснований и с углеводно – фосфатной основой молекул нуклеиновых кислот. При этом происходит нарушение их свойств.

Многие ксенобиотики образуют не ковалентные связи с ДНК. При этом меняется конформация макромолекул. Производные акридина, встраиваясь в молекулу ДНК, между соседними парами оснований изменяют её структуру (хлорахин, актиномицин и некоторые другие антибиотики).

Последствия повреждения ДНК и РНК зависят от дозы токсиканта и сопровождаются нарушениями процессов синтеза белка, клеточного деления и передачи наследственной информации.

4.1.3. Повреждение мембранных структур

Повреждение токсикантами липидного слоя биомембран, в основном, носит физико–химический характер. Липиды – инертные в химическом отношении молекулы. Токсикант накапливается в липидных биослоях, происходит изменение удельного объема, вязкости, pН–среды, нарушается взаимодействие между молекулами липидов (гидрофобные связи). Вследствие этого повышается проницаемость мембран для ионов, мембрана из гидрофобной становится гидрофильной. При интенсивном воздействии этого может привести к денатурации макромолекул, их разрушению.

Помимо непосредственного действия на липидный биослой возможны другие механизмы повреждения токсикантами биомембран – активация перекисного окисления липидов, активация фосфолипаз.Данные механизмы мы будем подробно изучать в разделе «ОВТВ пулмонотоксического действия».

Ряд токсикантов воздействует на реактивные структуры мембран нервных клеток ЦНС – ионные каналы и селективные рецепторы для эндогенных биологически активных веществ (нейромедиаторов, гормонов и т.д.). Токсиканты могут нарушать передачу сигнала на любом из этапов его проведения, действие на рецептор, аденилатциклазу и т.д. Интоксикация развивается как при перевозбуждении, так и блоке рецепторов. Эти многочисленные лекарственные средства (холинергические, катехоламинергические, серотонинергические препараты), Bz, ДЛК и т.д.