Лекции по фармакологии / Алкогольный синдром плода

Алкогольный синдром плода

Э. Н. Ахмадеева, Е. К. Алехин, Н. Р. Хуссамова

Переживаемый в настоящее время в России социально-экономический и политический кризис негативно сказывается на жизненном уровне большинства населения. Это одна из главных причин роста алкоголизма в целом и, что особенно тревожно, среди женщин молодого возраста. В этой связи проблема влияния алкогольной интоксикации матери на здоровье плода и новорожденного в настоящее время становится одной из актуальных проблем перинатальной медицины. Эту проблему условно можно разделить на три части: вопросы патогенеза, клиники, лечения и профилактики. В таблице представлены наиболее актуальные аспекты проблемы алкогольного синдрома плода (АСП), требующие теоретического и практического решения

Патогенез. В конце 60-х начале 70-х годов нашего столетия было обращено внимание на специфические уродства и дефекты развития детей, родившихся у женщин, страдающих алкоголизмом. Этот тип нарушения получил название "алкогольный синдром плода" или "фетальный" (плодный) алкоголизм. Существует два основных подхода к изучению патогенеза алкогольной эмбриофетопатии. Первый подход предусматривает изучение тератогенного воздействия алкоголя на нервные клетки эмбриона и плода. Второй - возможную роль аутоиммунного компонента в патогенезе алкогольной эмбриофетопатии. Как известно, всасывание этилового спирта наиболее активно происходит в желудке, двенадцатиперстной и тощей кишке путем прямой диффузии. Распределение этанола в организме определяется законами диффузного равновесия и содержанием воды в органах и тканях. Объем клеточной жидкости повышается с увеличением срока беременности, что вызывает относительное снижение концентрации этанола в крови и уменьшает его фетопатический эффект. После достижения максимальной концентрации этанола в крови начинается период элиминации. Основное количество (90-95%) принятого этанола окисляется в организме и только 5-10% выделяется в измененном виде почками и легкими. Этанол метаболизируется в печени путем гидроксилирования до ацетальдегида под действием фермента алкогольдегидрогеназы до уксусной кислоты, которая, в свою очередь, окисляется до углекислоты и воды. В настоящее время установлено, что этанол, независимо от сроков беременности, быстро переходит через плацентарный барьер. При этом его концентрация в крови плода соответствует таковой в крови матери. Этанол длительно циркулирует в крови и тканях плода и новорожденного в неизмененном виде, поскольку не происходит его разрушение в печени.

Таблица

Актуальные аспекты проблемы АСП

Части проблемы	Наиболее актуальные аспекты
Патогенез	Фармакокинетика этанола при беременности Метаболизм этанола в организме плода Механизм тератогенного действия алкоголя
Клиника	Задержка пренатального развития Краниоцефальная дисморфия Врожденные пороки развития Дефекты развития ЦНС Неонатальный синдром отмены алкоголя
Лечение и профилактика	Эффективность переноса принципов лечения алкоголизма на беременных женщин Лечение АСП у новорожденных Теоретические предпосылки профилактики АСП

Данное обстоятельство обусловлено отсутствием или недостаточностью фермента АДГ, его продукция печенью плода начинается только со второй половины беременности, а в первые годы жизни вырабатывается в незначительном количестве. Кроме того, не только печень, но и эмбриональные ткани не имеют достаточно зрелых ферментных систем, способных метаболизировать алкоголь.

Помимо этого, этанол был обнаружен в амниотической жидкости. Как отмечает В.К.Кузнецов, у пьющих беременных алкоголь более длительно определяется в амниотической жидкости, чем в крови. Тем самым в организме плода создается "резервуар" для алкоголя, который и будет определять длительное неблагоприятное воздействие на него.

Этанол и ацетальдегид легко приникают через различные биологические мембраны, поскольку обладают выраженными липотропными свойствами. Этиловый спирт и ацетальдегид, проникая в эмбриональные клетки, вызывает в них подавление синтеза ДНК, РНК и, следовательно, синтез белка.

Хронический алкоголизм матери, бесспорно, является тератогенным фактором. Механизм тератогенного воздействия алкоголя зависит от стадии внутриутробного развития, на которой было это воздействие. Так, употребление алкоголя беременной в первые 4 недели беременности вызывает цитотоксический или мутагенный эффект, что определяет высокий риск гибели плода. Особенно большую опасность для плода представляет употребление алкогольных напитков в первые 3-7 недель беременности. Воздействие алкоголя в этот период вызывает задержку клеточной миграции (в частности, нейронов из зародышевого слоя), нарушение пролиферации нейронов, структурную дезорганизацию ЦНС.

Представление о патогенезе АСП значительно расширилось в результате проведенных in vitro экспериментальных исследований на эмбрионах млекопитающих. Для оценки прямого эмбриотоксического эффекта этанола и ацетальдегида была использована морфофункциональная модель культивирования эмбрионов крыс вне материнского организма.

Эти и другие исследования установили, что эмбриотоксический эффект этанола проявляется при относительно высоких его концентрациях (от 0,5мг/мл). По мере увеличения концентрации этанола в среде культивирования возрастала и выраженность его эмбриотоксического эффекта, а при концентрации 5 мг/мл отмечалась гибель всех эмбрионов. Эмбриотоксический эффект ацетальдегида отмечался при более низких, по сравнению с этанолом, концентрациях (0,01 мг/мл). Таким образом, было установлено, что ацетальдегид обладает более выраженным (в 10-15 раз) тератогенным и эмбриопатическим действием, чем этанол.

О связи между количеством систематически употребляемого этанола и риском внутриутробного поражения плода различные авторы приводят противоречивые данные. Leiber считает, что критическое количество этанола, необходимое для возникновения АСП, составляет 60,0-80,0 г абсолютного алкоголя в сутки, а Streissguth - 30,0г. Кроме того, в литературе имеются сообщения, что при ежедневном употреблении 20,0 мл этилового алкоголя может возникнуть гипотрофия плода - один из главных признаков АСП.

П. В.Вегхейн и Л.Лейстнер считают, что концентрация ацетальдегида в организме зависит не только от количества употребляемого алкоголя и от скорости его выделения, но и от активности ферментов алкогольдегидрогеназы и ацетальдегиддегидрогеназы. При снижении способности организма будущей матери разлагать ацетальдегид вследствие низкой активности ацетальдегиддегидрогеназы даже самые малые количества алкоголя могут принести плоду вред, поэтому данные авторы рекомендуют полный отказ от алкоголя во время беременности. Подобное мнение высказывают Davis P.J. и Partridge J.W., утверждающие, что безопасности уровня потребления алкоголя во время беременности не существует.

Особое значение в патогенезе АСП имеют различные патологические изменения в плаценте. Установлено, что в условиях хронической алкогольной интоксикации происходит снижение массы плаценты и плодно-плацентарного коэффициента, возникают белые инфаркты плаценты и межворсинчатые тромбы. Результатом деструктивно-пролиферативных изменений в плаценте является нарушение основных ее функций, часто проявляющееся хронической фетоплацентарной недостаточностью, гипоксией и гипотрофией плода (фетопатический эффект).

Существует мнение, что прямой тератогенез - не единственный фактор в патогенезе АСП. "Алкоголизм матери, вызывая у нее аутоиммунные реакции, может перекрывать образование двух встречных градиентов взаимокомплементарных веществ, по векторам которых в период органогенеза ткани перемещаются навстречу друг другу, вследствие чего нарушается активная группировка клеток развивающихся тканей и возникают аномалии развития мозга". Разрушение мозговой ткани при хроническом алкоголизме П-Ш степени приводит к освобождению мозговых протеинов (антигенов)-S-100 и возникновению аутоиммунного ответа. Есть вероятность того, что у женщин, страдающих хроническим алкоголизмом, во время беременности иммунный ответ на S-100 может быть причиной нарушения развития мозга плода. В настоящее время доказана тропность S-100 к тем нейронам, которые находятся в периоде интенсивной организации. В свете сказанного заслуживает внимания концепция Е. М. Мастюковой, по которой иммунное воздействие на мозговые антигены (S-100) ведет к неблагоприятному воздействию на развитие мозга плода. В этой связи иммунный ответ на S-100 у беременных женщин может служить маркером риска развития АСП.

Клиническая картина алкогольного синдроме плода. В литературе отсутствуют сведения о частоте возникновения АСП. К 1978г. было опубликовано свыше 500 наблюдений выраженного АСП. Данный синдром развивается только тогда, когда женщина, страдающая алкоголизмом, не прекращает употреблять спиртные напитки во время беременности.

Классификация АСП. F. Majewski на основании анализа 25 главных симптомов заболевания выделяет 3 степени АСП: тяжелую, средней тяжести и легкую.

По клиническим проявлениям все симптомы АСП делят на следующие группы:

- отставание роста,

- дисморфоз лицевого черепа (краниоцефальная дисморфия), другие врожденные уродства,

- нарушения центральной нервной системы.

Главным клиническим проявлением АСП считают несоответствие роста и развития детей их возрасту в сочетании с черепно-мозговыми аномалиями, дефектами конечностей, сердца и половых органов. Выявлена четкая корреляция между массой тела, длиной тела и окружностью головы новорожденных при рождении и воздействием алкоголя в первые 2 месяца беременности. При этом пренатальная задержка больше касается длины тела, чем его массы.

Средние показатели массы и длины тела новорожденных с АСП составляют 22б0г и 45-4бсм, что на 1200г и на 5см меньше в сравнении со здоровыми детьми. Задержка роста начинается еще в период внутриутробной жизни и становится особенно выраженной в ближайшие месяцы и годы постнатального развития.

Наиболее типичными проявлениями черепно-лицевого дисморфизма являются недоразвитие подбородка, удлинение и асимметрия лица, низкий лоб, низко посаженные уши, маленький седловидный нос, уплощенный затылок, расщелина неба, большой рот с тонкими губами, выпуклой верхней губой и узкой красной каймой ("рот рыбы"), неправильный рост зубов.. Часто встречаются косоглазие, птоз. У 12% детей, рожденных больными хроническим алкоголизмом женщинами, размер головы оказался значительно ниже нормы; без употребления этанола микроцефальный синдром отмечен лишь в 2% наблюдений. Многие авторы описывают у детей с АСП уродства скелета - срастание тел шейных позвонков, воронкообразную грудную клетку, укорочение плюсневых и пястных костей.

У каждого второго-третьего ребенка, страдающего врожденным алкогольным синдромом, возникают пороки сердца - дефект межпредсердной и межжелудочковой перегородки, незаращение артериального протока, аплазия или гипоплазия легочной артерии.

У каждого второго ребенка обнаружены аномалии мочеполовой системы в виде гипертрофии клитора, двойного влагалища, псевдогермафродитизма, гипоплазии малых половых губ и крипторхизма. Среди других пороков развития, часто сопутствующих АСП, необходимо отметить гидронефроз, отсутствие или гипоплазию правой почки, кисты почечной чашечки, удвоение уретры и урогенитального синуса, дивертикулы мочевого пузыря.

Примерно у 80-88% детей, родившихся с признаками АСП, наблюдаются дефекты развития центральной нервной системы. У таких детей в первые дни после рождения наблюдались тремор, плохой сон, повышенная раздражительность, моторная дискоординация, мышечная гипертония. Многие исследователи расценивают это как признаки неонатального синдрома отмены алкоголя (абстиненции) вследствие внезапного лишения его новорожденных. В течение 6-12-24 часов к имеющимся симптомам присоединяется судорожный синдром, дыхательная недостаточность, опистонус. Перечисленные проявления лишения алкоголя у новорожденных удается купировать введением аминазина (2мг/кг в сутки) и фенобарбитала в дозе 5мг/кг в сутки.

Многие симптомы поражения ЦНС при АСП сохраняются затем в течение многих лет жизни ребенка. Это выражается в церебральных параличах, судорогах, состоянии возбуждения. Дети агрессивны, склонны к бродяжничеству, болеют неврозом, беспокойны, страдают энурезом.

Установлено, что клиническая симптоматика АСП с возрастом уменьшается (краниоцефальная дисморфия), в то же время деменция, присущая АСП, всегда имеет прогрессирующий характер. В тяжелых случаях АСП в онтогенезе возможны эпилепсия, расстройства зрения, слуха и речи. Коэффициент интеллекта у данного контингента снижен на 35% по сравнению со здоровыми детьми. На ЭЭГ детей, перенесших АСП, обнаруживаются диффузные изменения органического характера.

На вскрытии выявляются грубая патология головного мозга - недоразвитие коры больших полушарий, окклюзионная гидроцефалия, рудиментарная закладка мозжечка.

Наряду с тератогеиным действием этанол обладает и фетотоксическим эффектом, свидетельством чего служит отставание развития плода и новорожденного, нарушение процессов адаптации новорожденных в раннем неонатальном периоде и их высокая заболеваемость. Перинатальная смертность при систематическом употреблении алкогольных напитков во время беременности может достигать 17-21%. Причинами перинатальной смертности при АСП в основном являются гипоксия плода, асфиксия, гипотрофия и функциональная незрелость, наличие врожденных уродств, несовместимых с жизнью.

Лечение и профилактика АСП. К сожалению, в научной литературе и директивных документах органов здравоохранения эти вопросы практически не освещены.

Очевидно, хорошо разработанные принципы этапного лечения хронического алкоголизма не могут быть использованы при лечении алкогольной интоксикации у беременных. Так, например, для таких методов, с успехом применяемых при лечении алкоголизма, как пиротерапия, терапия с использованием карбоната лития, беременность является противопоказанием.

Профилактика АСП у женщин, страдающих алкоголизмом, может быть направлена лишь на поиск лекарственных препаратов, обладающих способностью к детоксикации, ускорению выведения алкоголя и ацетальдегида из организма, коррекции метаболических расстройств и специфических изменений в системе мать-плацента-плод. Учитывая, чго при алкогольной интоксикации имеет место гипоксия тканей матери и плода, целесообразно, чтобы используемые препараты имели многофакторные свойства, в том числе антитоксические. В этом плане Шевелева Г. А. с соавторами рекомендует использовать естественные метаболиты лимонтар и глицин. Авторы проводили эксперименты алкогольной интоксикации у крыс в различные периоды беременности и показали, что лимонтар (1мг/кг) и глицин (1мг/кг) обладают защитными и профилактическими свойствами в отношении материнского организма, плода и потомства за счет ускорения окисления ацетальдегида или его конъюгации. Это выражалось в уменьшении потери массы тела, нормализации характера поведения животных, снижении симптомов и гипервозбудимости. По данным авторов, под влиянием препаратов у животных происходила почти полная ликвидация метаболических сдвигов в тканях, наступило улучшение окислительно-восстановительных процессов. Указанные препараты не обладали эмбриотоксическим и тератогенным действием.

Выводы

- Алкоголь, употребляемый беременными, оказывает как прямое, так и опосредованное тератогенное и фетотоксическое воздействие на плод.

- Тяжелыми последствиями алкоголизма женщин являются гибель зародыша на ранних этапах эмбриогенеза, высокая перинатальная заболеваемость и смертность, рождение детей с задержкой пренатального развития, различными врожденными аномалиями, метаболическими и функциональными нарушениями, дефектами развития ЦНС, в частности, прогрессирующей психической неполноценностью.

- Учитывая медицинскую и социальную значимость данной проблемы, необходимы дальнейшее изучение механизмов воздействия алкоголя на плод и разработка мер действенной профилактики и лечения алкогольного синдрома плода.