фармакология лекции / Фармакология 1

— 12 ——-——

'

пример, осмотические мининасосы (ОМН) приспособлены для под­держания концентрации вещества в крови в течение длительного времени (7, 14, 28 суток), выделяя лекарство со скоростью от 0,25 до 10 мкл/час. ОМН представляет собой эластичный непроницаемый резервуар, наполненный раствором или суспензией лекарственного вещества. Резервуар помещен в полупроницаемую нерастяжимую капсулу, заполненную гипертоническим раствором. ОМН импланти­руется под кожу или проглатывается. Тканевая жидкость проникает через капсулу мининасоса и увеличивает давление на внутренний резервуар, который сжимается, и из него через отверстие выдавли­вается лекарственное вещество. Существуют насосы, которые вводят вещество в зависимости от его концентрации в организме, например, перфузионный насос, соединенный с сенсорами и компьютером.

Имеются многорезервуарные системы доставки лекарствен­ных средств. Они представляют собой множество полимерных сфери­ческих частиц, являющихся резервуарами лекарственных средств. Эти резервуары распределены в толще полимерной матрицы, которую можно имплантировать под кожу или накладывать в виде пластыря. Лекарственное вещество освобождается из резервуаров постепенно и оказывает длительное действие. Контролируемое освобождение лекар­ства из матрицы может быть обеспечено с помощью магнитных полей. В этих случаях в матрицу вместе с микрокапсулами лекарства добав­ляют магнитные шарики. В магнитном поле они приходят в движение и способствуют выделению вещества. Чем сильнее магнитное поле, тем интенсивнее будет выделяться лекарство из матрицы.

Новыми лекарственными формами являются полурастворимые пленки, насыщенные лекарством, которые приклеиваются к слизис­той оболочке или роговице и постепенно освобождают лекарство. Применяются пластыри, обеспечивающие медленное всасывание заключенного в них вещества и его резорбтивное действие.

Пути введения определяют не только скорость, но иногда и качество фармакологического действия. Так магния сульфат при парентеральном введении угнетает ЦНС, а при энтеральном оказы­вает желчегонное и слабительное действие.

На действие лекарственных веществ существенное влияние ока­зывают внутренние факторы. Так, действие лекарства обычно про­является в больном организме, на измененные функции, а в здоро­вом организме оно неэффективно. Например, аспирин снижает по­вышенную температуру тела, а на нормальную температуру не вли­яет. Это явление связано с тем, что в больном организме нарушается координация измененных функций, и лекарственный препарат бес­препятственно оказывает свое действие, а на хорошо скоординиро-

_—_ 13

ванный процесс он не влияет. В некоторых случаях лекарственные вещества только в организме превращаются в свою активную форму (летальный синтез). Так, 5-фторурацил — неактивное вещество, но в опухолевых клетках активируется и вызывает их гибель. Однако, не­редко приходится использовать лекарства и в относительно здоровом организме (средства для наркоза, морфин, транквилизаторы, моче­гонные и др.).

Для действия лекарств имеет значение пол организма. Имеют­ся данные, что гистамин, серотонин, никотин в женском организме действуют в 2 раза сильнее, чем в мужском, что объясняется разли­чиями в обмене веществ. Спирт этиловый также сильнее действует на женщин, и с этим, очевидно связано более злокачественное тече­ние у них алкоголизма. Женские половые гормоны усиливают рост гормонозависимых опухолей у женщин и оказывают противоопухоле­вый эффект при раке предстательной железы у мужчин, похожая закономерность действия имеется и у мужских половых гормонов.

При назначении лекарств врач должен также учитывать воз­раст больного. Особенно большие отличия в действии лекарств про­являются в детском организме и у лиц пожилого возраста. Так мор­фин, даже в малых дозах, вызывает выраженное угнетение дыха­тельного центра у детей, поэтому детям до 3-х лет он противопока­зан. В то же время детский организм более устойчив к действию сердечных гликозидов, окиси углерода (угарного газа). В пожилом и старческом возрасте повышается чувствительность к лекарствам, сильнее действуют витамины, женьшень, резерпин; противоопухоле­вые препараты могут усиливать рост опухолей; побочное действие препаратов может перекрывать их лечебный эффект. Действие ле­карств в пожилом организме изучает специальный раздел фармако­логии — гериатрическая фармакология.

В значительной степени на проявления действия лекарств мо­гут влиять и различные внешние, в том числе экологические факто­ры. Следует обратить внимание на значение приема пищи для дей­ствия лекарств. Пища способствует всасыванию витаминов и тем усиливает их действие, а при голодании витамины не усваиваются. С другой стороны, пищевые вещества могут связывать и инактивиро-вать лекарственные вещества, например, тетрациклин связывается в кишечнике кальцием молока, и его всасывание при этом ухудшает­ся, действие ослабевает. В некоторых случаях качество питания име­ет значение для проявления побочного действия лекарств. Напри­мер, при углеводной диете усиливается ульцерогенное(язвообразую-щее) действие аспирина. При лечении некоторыми антидепрессанта­ми (ингибиторами МАО) из пищи исключают сыр, так как'содержа-

14 _____

щийся в нем тирамин может усилить прессорное действие препара­тов вплоть до возникновения гипертонического криза. В некоторых случаях компоненты пищи, напротив, позволяют уменьшить инток­сикацию лекарствами, например, повышение содержания в диете натрия хлорида (поваренной соли) способствует ускорению выделе­ния из организма солей брома и лития, что используется при отрав­лении этими препаратами. Как правило, лекарства назначают для приема до еды, в таком случае они действуют активнее. Лекарства, оказывающие раздражающее действие на слизистые, принимают после еды.

Температура окружающей среды также оказывает влияние на действие лекарств. Так, местное охлаждение тканей задерживает всасывание в кровь новокаина и тем удлиняет, усиливает его дей­ствие. Воздействие высокой или очень низкой температуры на орга­низм рассматривается как температурная агрессия, вызывающая резкие изменения состояния организма. Естественно, что на этом фоне изменяется и действие лекарств. Например, морфин при высокой температуре тела усиливает гипертермию, а при пониженной вызы­вает гипотермию. В жаркую погоду атропин в обычных дозах может вызвать смерть от перегревания, так как уменьшает потоотделение.

На действии лекарств сказывается и величина атмосферного давления. Например, при пониженном барометрическом давлении действие снотворных увеличивается в 20 раз, морфин действует силь­нее в 5 раз; усиливается действие папаверина, но ослабляется эф­фект дибазола. Эти изменения, очевидно, объясняются изменениями парциального давления кислорода в крови.

Различного рода излучения также влияют на действие лекар­ственных веществ, в частности, ультрафиолетовые лучи способству­ют образованию в организме витамина D_r Проникающая радиация, в том числе рентгеновские лучи, в несколько раз повышают чувстви­тельность организма к лекарственным веществам, следовательно, на фоне облучения и, особенно, при лучевой болезни следует назначать пониженные дозы лекарств. На действии лекарственных веществ сказывается активность солнца, магнитных полей, при этом, с одной стороны, меняется действие лекарств в омагниченном организме, с другой стороны — свойства омагниченных лекарств.

Совокупность внутренних и внешних факторов является осно­вой ритмических изменений активности организма, которые также сказываются на действии лекарственных веществ. Известно, напри­мер, изменение активности лекарств в течение суток: противоопухо­левые средства, адреналин более активны в утренние часы, этило­вый спирт сильнее действует вечером. Кроме суточной ритмики для

15

действия лекарств имеют значение циркадные (околосуточные) рит­мы в интервале 20—28 часов. Изучением зависимости фармакологи­ческого эффекта от суточного периодизма занимается хронофарма-кология. Имеет значение и сезонная ритмика. Например, противо­воспалительные средства действуют сильнее весной, а снотворные (барбамил) весной и осенью активнее, чем летом и зимой, димедрол сильнее действует на процессы сенсибилизации весной и осенью.

Выяснено значение социальных условий, шумового фона для действия лекарств. Так, в эксперименте снотворные средства на сгруп­пированных мышей действовали сильнее, чем на изолированных друг от друга. Возбуждающие средства, напротив, сильнее действовали на изолированных мышей, на них же сильнее сказывалось и токси­ческое действие морфина. Таким образом, для действия лекарствен­ного вещества имеет значение, где применяется лекарство: дома, в поликлинике или в стационаре, сколько человек в палате, каковы их взаимоотношения. Очевидно, механизм изменения действия лекарств при воздействии различных внешних и внутренних факторов связан с их влиянием на состояние гипофиз-адреналовой системы.

При рассмотрении вопросов общей фармакологии обращается внимание на значение химического строения для действия лекарств. В отношении неорганических веществ установлено, что увеличение валентности и атомного веса приводит к усилению биологического действия вещества, однако четкой зависимости их действия от струк­туры не выявлено. Например, аммония хлорид является мало ток­сичным веществом, а аммония сульфат токсичен. Казалось бы, эта токсичность связана с анионом SO₄, однако натрия сульфат — мало токсичный препарат. Препараты, содержащие фтор, действуют силь­нее, чем хлорсодержащие. Токсичными для организма являются соли многих тяжелых металлов (меди, цинка, серебра, ртути). Очевидно, для действия вещества имеет значение его положение в таблице Менделеева.

У органических веществ зависимость действия от строения про­является чаще. Например, у адренотропных веществ меняется ин­тенсивность и направленность действия при утяжелении аминогруп­пы углеводородными радикалами. Изменение молекулы вещества может привести к получению препарата с противоположными свой­ствами. Так, кофеин возбуждает кору головного мозга, а этимизол, полученный при видоизменении молекулы кофеина, угнетает кору (антифеин). Имеет значение последовательность расположения ато­мов в молекуле (местноанестезирующие средства), наличие гидро­фобных и гидрофильных групп (наркозные и снотворные средства). В то же время иногда вещества различного строения действуют оди-

16 —

наково. В ряде случаев для действия лекарств имеет значение сте-реоизомерия. Обычно более активными являются левовращающие изомеры лекарств (левомицетин), для некоторых веществ — право­вращающие (камфора). Стереоизомеры лекарств имеют разную кон­фигурацию молекулы, что имеет значение при действии веществ на циторецепторы, очевидно, такие вещества действуют по циторецеп-торному механизму.

При утяжелении молекулы вещества специальными радикала­ми удается получить препараты продленного (пролонгированного) действия: цинкинсулин, сульфадиметоксин. Действие таких препа­ратов развивается медленнее, но обеспечивает поддержание их кон­центрации в организме на длительный период. Соединение веществ с гидрогелями обеспечивает контролируемое освобождение лекарств в организме (противоопухолевые средства).

При повторном и длительном применении лекарства могут вызывать в организме ряд дополнительных эффектов. Толерантность (привыкание) к лекарству проявляется в том, что для достижения прежнего эффекта приходится увеличивать дозу лекарства, а иногда препарат вообще прекращает свое действие в организме. Это явле­ние необходимо учитывать врачам, так как преодоление его может в несколько раз повысить эффективность лечения.

Толерантность объясняется несколькими факторами:

1. Снижается проницаемость биологических мембран для пре­ паратов. Например, при длительном приеме через рот малых доз мышьяка к нему развивается привыкание, и даже большие его дозы не вызовут отравления. Однако, если эту же дозу мышьяка ввести в вену, то наступит летальный исход. В данном случае привыкание к мышьяку вызвано уменьшением проницаемости слизистой желудоч­ но-кишечного тракта для препарата.

2. Усиливаются процессы метаболизма, направленные на обез­ вреживание вещества в организме. В этом плане имеет значение не только повышение активности ферментов, метаболизирующих пре­ парат, но и появление специальных (адаптивных) ферментов для его расщепления. Так, при многократном использовании новокаина в организме появляется новокаиноксидаза, при применении фенобар­ битала — специальные расщепляющие ферменты.

3. Толерантность может быть связана с уменьшением количе­ ства и снижением чувствительности циторецепторов, реагирующих на лекарство, появлением «тихих» рецепторов.

4. Понижение чувствительности клетки к действию вещества, при этом его лечебный эффект снижается, а побочные явления оста-

17

ются без изменения или увеличиваются. В результате побочные эф­фекты перекрывают лечебные, и широта терапевтического действия становится равной нулю.

5. Ускорение выведения вещества из организма.

В некоторых случаях в организме появляются антитела, связы­вающие лекарство. Привыкание может быть перекрестным, распро­страняющимся на все препараты сходной химической структуры.

Некоторые вещества (эфедрин) при частом повторном приме­нении вызывают тахифилаксию. Тахифилаксия — частный случай привыкания, это кратковременная, быстро развивающаяся толеран­тность к лекарству. В этих случаях действие вещества прекращается в связи с длительным связыванием рецептором предыдущих порций препарата или в результате уменьшения выделения медиаторов.

Широко распространено явление лекарственной зависимости при повторном назначении целого ряда лекарств (морфин, алкоголь, транквилизаторы и др.). Лекарственная зависимость — это острая потребность в использовании лекарства относительно здоровым орга­низмом вне конкретного заболевания, характеризующаяся возникно­вением различных расстройств при отсутствии в организме этого ве­щества.

Лекарственной зависимости обычно сопутствуют два особых состояния организма: эйфория и абстиненция. Эйфория — это состо­яние повышенной комфортности и ощущения особенно хорошего на­строения, именно эйфория вызывает желание повторно принимать препарат. Абстиненция — явление «лишения», состояние, возника­ющее g организме при отсутствии привычного вещества и сопровож­дающееся нарушением психических и физиологических функций.

Механизм развития лекарственной зависимости заключается в том, что при использовании лекарства в течение длительного време­ни происходит его вовлечение в обменные процессы и, когда препа­рата в организме нет, эти обменные процессы нарушаются. В част­ности, имеются сведения о влиянии морфина на обмен ацетилхолина и катехоламинов. Кроме того, постоянное возбуждение центров поло­жительных эмоций веществом (эйфория), приводит к их истощению, и наступает преобладание центров отрицательных эмоций (абсти­ненция).

Различают психическую и физическую зависимость к лекар­ствам. При психической зависимости на отсутствие вещества реаги­рует, в основном, психика: возникает неудовлетворенность, тоска. Физическая зависимость при отсутствии вещества проявляется на­рушениями работы сердца, дыхательной системы, надпочечников, то есть вещество становится жизненно необходимым. Ряд веществ вы-

зывают только психическую зависимость (кокаин, гашиш, ЛСД,₅). Морфин и все препараты наркотических анальгетиков, спирт этило-' вый, барбитураты вызывают психическую и тяжелую физическую зависимость. В некоторых случаях при длительном применении ле­карств развивается только физическая зависимость (глюкокортикои-ды), при резкой отмене таких средств возникает синдром отмены (на­пример, острая надпочечниковая недостаточность при быстром пре­кращении приема глюкокортикоидов). Может возникнуть феномен отдачи, когда, например, бронхолитическое средство после его отме­ны вызывает бронхоспазм. Лекарственную зависимость обозначают также как пристрастие к препарату, как наркоманию.

При повторном введении лекарственных веществ возможна их кумуляция (накопление) в организме. Это явление возникает в тех случаях, когда последующая доза препарата вводится на фоне предыдущей дозы. Различают материальную (сердечные гликози-ды) и функциональную (спирт этиловый) кумуляцию, а также их сочетанное проявление. Кумуляция может привести к интоксика­ции лекарством, но если ее правильно использовать, с помощью минимальных доз препарата можно получить выраженный тера­певтический эффект. При назначении кумулирующих веществ надо учитывать время их пребывания в организме, которое характеризу­ется величиной t'/₂ (период полураспада вещества). С помощью кумуляции возможно создание депо препарата в организме (суль­фаниламиды, инсулин).

Многие лекарства при повторном назначении вызывают сенси­билизацию организма, сопровождающуюся повышением его чувстви­тельности к лекарству. Сенсибилизация редко бывает истинной, чаще она связана с нарушением фармакокинетики препаратов. Самой частой причиной сенсибилизации являются аллергические измене­ния. При этом реакция организма на вещество не зависит от его дозы и фармакологических свойств. Например, описан случай ана­филактического шока после помещения препарата пенициллина в полость зуба.

К отрицательному действию лекарств при длительном приме­нении относится их действие на плод: эмбриотоксическое, терато­генное, мутагенное. Эмбриотоксическое действие выражается в от­равлении плода при прохождении лекарства через плаценту, оно может развиваться при использовании матерью терапевтических доз препаратов. Тератогенное действие вещества приводит к развитию уродств у плода. В настоящее время установлено, что 78% уродств у новорожденных связаны с использованием матерью лекарств. Осо­бенно опасно применение лекарств в период органогенеза плода —

, . 19

от 8—20-го дня до 3-х месяцев беременности. Мутагенное действие заключается в изменении лекарством генетического аппарата кле­ток, приводит к хромосомным аномалиям, тогда различные наруше­ния в организме плода будут передаваться по наследству. Мутаген­ное действие наиболее часто развивается при использовании женщи­ной лекарств во время органо- и гонадогенеза плода (противоопухо­левые цитостатики).

Комбинированное действие лекарств отличается от действия отдельных компонентов комбинации, поскольку комбинация лекарств — не простая их сумма, а система. Отсюда при комбинированном применении возможны различные взаимоотношения лекарственных веществ. Синергизм — это усиление действия при совместном при­менении веществ, действующих в одном направлении. Синергизм может проявляться в виде суммации (аддитивность), когда при со­вместном применении происходит сложение эффектов отдельных ле­карств, и как потенцирование, когда конечный эффект действия ком­бинации веществ больше суммы их эффектов. Во врачебной практи­ке используется как суммация (амидопирин + анальгин), так и по­тенцирование, что позволяет повысить эффективность применения лекарств (аминазин + средства для наркоза).

Синергизм может быть прямым и непрямым. Прямой синер­гизм проявляется при действии лекарств на один субстрат (папаве­рин + дибазол — миотропные сосудорасширяющие препараты). При непрямом синергизме вещества дают однонаправленный эффект, но разными механизмами действия. Например, при лечении гипертони­ческой болезни наряду с миотропными сосудорасширяющими сред­ствами назначают нейротропные, уменьшающие влияние симпати­ческой иннервации на сердце и сосуды. Непрямой синергизм чаще может привести к потенцированию действия лекарств. Взаимодей­ствие лекарств при комбинированном применении может быть фар-макодинамическим (на основе характера и механизма действия ле­карств) и фармакокинетическим, когда одно вещество влияет на вса­сывание, распределение, метаболизм, выделение другого вещества и тем изменяет его эффект.

Антагонизм лекарств — это их противоположное действие в организме. По выраженности различают антагонизм полный, когда вещества-антагонисты полностью снимают действие друг друга, и частичный, когда эффект только уменьшается, снимается не полнос­тью. По механизму антагонизм может быть прямым (пилокарпин + атропин) и непрямым (пилокарпин + адреналин в действии на глаз). Как и синергизм, антагонизм может быть фармакодинамическим и фармакокинетическим. Существует односторонний антагонизм, на-

20

пример, атропин снимает действие пилокарпина, а пилокарпин не устраняет эффектов атропина. Как правило, антагонизм лекарств используется для лечения отравления (антидотизм). Разновидностя­ми антагонизма следует считать явления, когда при комбинации ве­ществ наблюдается средний эффект между эффектами отдельных компонентов, или когда проявляется действие только одного компо­нента комбинации.

При комбинированном применении лекарств может наблюдать­ся также синергоантагонизм — явление, при котором некоторые эффекты лекарств совпадают, а некоторые противоположны. Напри­мер, налорфин является агонистом-антагонистом морфина, посколь­ку он также обладает аналыезирующим действием, а при отравле­нии морфином устраняет его угнетающее влияние на дыхательный центр. В некоторых случаях встречается извращение действия ле­карств при их совместном применении. Так, димедрол и строфантин по отдельности усиливают аллергию, а в комбинации — ослабляют проявления аллергической реакции. Иногда между веществами мо­гут быть индифферентные отношения, когда каждое из них действует по-своему.

Лекарственные вещества используют для лечения различных патологических состояний в организме. Различают следующие виды лекарственной терапии:

• Этиотропная терапия направлена на устранение причи­ ны заболевания, например, при лечении воспаления легких используют антибиотики, которые уничтожают микроорга­ низмы — возбудителей заболевания.

• Заместительная терапия восполняет в организме недоста­ ющие ему вещества, например, при сахарном диабете ис­ пользуют инсулин.

• Патогенетическая терапия — использование лекарств, вли­ яющих на различные патогенетические звенья патологичес­ кого процесса. Например, при язвенной болезни наряду с другими средствами используются репаранты (солкосерил), способствующие рубцеванию язвы.

• Симптоматическая терапия направлена на устранение от­ дельных симптомов заболевания. Например, при кашле, со­ провождающем различные заболевания, назначают проти- вокашлевые средства (кодеин), которые не вызывают выз­ доровления, но облегчают течение заболевания и тем спо­ собствуют выздоровлению.

• Существует также профилактическая терапия, когда ле­ карства вводятся в организм для профилактики возникно­ вения возможных нарушений.

—— 21

Как правило, при лечении больных одновременно используют несколько видов терапии. Одно и то же лекарство в разных условиях может использоваться для различных видов терапии. Так, аминазин при лечении шизофрении является патогенетическим средством, а при инфаркте миокарда — симптоматическим, так как снимает пси­хическую напряженность, осложняющую течение инфаркта. При ис­пользовании лекарств необходимо иметь представление об эффек­тивности их действия и степени безопасности — это один из основных принципов фармакотерапии.

Как уже отмечалось, общая фармакология наряду с вопроса­ми фармакодинамики изучает закономерности фармакокинетики лекарств — движения их в организме.

Всасывание лекарств (резорбция, абсорбция) осуществляется, главным образом, в тонком кишечнике и зависит от растворимости вещества, от его взаимодействия с кишечным содержимым (разру­шается ли вещество пищеварительными соками или является стой­ким), зависит от рН среды, степени диссоциации вещества и т.д. Ос­новным механизмом всасывания лекарств является пассивная диф­фузия через мембрану клеток. С помощью диффузии вещества про­ходят только по градиенту концентрации — из области с большой концентрацией в область с меньшей, при выравнивании концентра­ций по обе стороны мембраны диффузия прекращается. Таким пу­тем всасываются липофильные (в основном неполярные) вещества. Возможна фильтрация лекарств через поры мембран (водяные ка­налы). Движущей силой фильтрации является гидростатическое и осмотическое давление. Некоторые лекарства всасываются с помо­щью переносных систем — белков, связывающих молекулы лекар­ства и переносящих его через мембрану. Например, ионы железа соединяются в кишечнике с белком апоферритином, образующийся комплекс (ферритин) проходит через мембрану кишечного эпителия и осуществляет всасывание железа. В этом случае всасывание ве­ществ также идет по градиенту концентрации. В ряде случаев имеет место активный транспорт лекарств через кишечную стенку, он работает при использовании энергии АТФ и способствует передви­жению веществ по градиенту и против градиента концентрации. При этом вещество как бы накачивается в клетку или откачивается из нее, поэтому переносные системы активного транспорта часто назы­вают насосами (калиевый, натриевый, кальциевый). Функциониро­вание этих систем основано на приобретении и потере сродства носи­теля к переносимому веществу. Во многих системах такого рода уча­ствует белок-переносчик пермеаза. Из лекарственных веществ та­ким путем всасываются гидрофильные полярные молекулы, ряд не-

22 —

органических ионов и др. Возможно всасывание лекарства путем пиноцитоза, когда вещество обволакивается наружной мембраной и с частью мембраны уходит внутрь клетки (сходными процессами яв­ляются везикуляция и фагоцитоз). Всасыванием лекарственных ве­ществ можно управлять, например, при нарушении всасывания ве­ществ в тонком кишечнике используют его оральное или ректальное введение.

Распределение веществ в организме происходит неравномер­но, в одни ткани проходит больше вещества, в другие — меньше. На распределение веществ влияет степень их связывания с белками (аль­буминами) крови, поскольку проникает в ткани и активно действует часть вещества, не связанная с белками. Следовательно, чем больше лекарство соединяется с белками, тем слабее, но длительнее его дей­ствие. Так, дигитоксин на 98% связывается с белками крови, поэто­му однократно введенная доза вещества действует несколько суток. Строфантин из той же группы сердечных гликозидов только на 10% соединяется с белком, поэтому его кардиотоническое действие разви­вается быстро и является непродолжительным. Емкость белков плаз­мы различна у разных людей, отсюда —• индивидуальные особенно­сти действия веществ. Если по различным причинам снижается ко­личество белков в сыворотке крови, действие лекарств будет усили­ваться вплоть до токсического эффекта. Характер связи лекарствен­ных веществ с белком может быть водородным, ионным, ковалент-ным. При осуществлении последней связи лекарство может вызы­вать аллергическое осложнение, поскольку ковалентная связь изме­няет структуру белка и превращает его в чужеродный для данного организма.