Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 2 (2003)(ru)

Производные бензотионинов 27a–b, 28 синтезированы 2,3-сигматропной перегруппировкой ацетиленовых илидов 29a–c, полученных из бициклических солей 30a–c [29]. Строение продуктов зависит от характера заместителя при тройной связи. Илиды с алкильными заместителями 29a, b превращаются в алленовые сульфиды 27a, b, тогда как арильный заместитель способствует изомеризации в 1,3-диены 28 (схема 7).

						Схема 7
				R = Me, Bu	S	O
	DBU					OEt
		S+			27a−b	R
	S+		−
OTf	−			R = Ph	S	O
	O OEt	O
				OEt		OEt
		R
	R					Ph
	30a−c	29a−c			28
	R = Me (a), Bu (b), Ph (c)

Перегруппировка Соммле–Хаузера арилзамещенных илидов 31, образующихся при десилилировании солей 32, дает 3-замещенные 7,8-дигидро-5Н,13Н- дибензо[c,f]тионины 33 [30] (схема 8).

Схема 8

	a	S
S+
	S+	−
−		CH2
OTf	SiMe3	R
R	R
32	31	33
a - CsF, DBU, ДМСО, 20°C;
R = H, Me, OMe, CF3

Перегруппировка цианстабилизированного илида 34 происходит по-иному, с образованием спиро[4,5]тиекинового производного 35 [31]. При взаимодействии илида 34 с сукцинимидом образуется экзоциклический метилид 36, 2,3-сигма- тропная перегруппировка которого приводит к соединению 35. При термолизе соединение 35 изомеризуется в тетрагидротиепин 37, а при ваимодействии с эфиром ацетилендикарбоновой кислоты дает циклоаддукты 38a, b (схема 9).

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 2

211

Схема 9

O

		a		− N				+
− S	+		S	+	O		S		−
					−	O		CH2
CN			CN		O N		CN
					H
34							36
			b		S
	S	CN		NC
					37
				EtO	C		EtO2C
				2			EtO2C
35			EtO2C		S
			c				+		S
					CN		38b		CN
					38a
	a -		, бензол; b - 205°C; c - EtO2CHC=CHCO2Et
		O N	O
		H

При взаимодействии 1-цианоилидов 34 с активированными ацетиленами получается смесь соединений 39 и 40 (~1 : 1) с общим выходом 75% [31]. Согласно механизму реакции в качестве промежуточного соединения образуется цвиттерион 41, который изомеризуется по двум разным направлениям. При внутримолекулярном депротонировании S-метильной группы (путь а), образуется илид 42, 2,3-сигматропная перегруппировка которого приводит к соединению 39. За счет нуклеофильной атаки винильного аниона на положительно заряженный атом серы образуется нестабильный σ-сульфурановый интермедиат 43, превращающийся в илид 40 (схема 10).

Схема 10

	R	R'
	− S +		S+
	CN	NC	−
		R	R'
	34	41

212	Серия научных монографий InterBioScreen

а	S	+	−		S
			CH
	NC		2
	R		R'	NC	R'
					R
	42			39

b		S	+
			S
NC	R	R'	− R'
		NC	R
	43		40

R = H, R' = CO2Me; R = R' = CO2Me

Реакция цианстабилизированного трициклического илида серы 44а – производного тиафенантрена – с активированными ацетиленами протекает с образованием спироциклических соединений 45 (до 31%) [32]. Соединения 45 образуются в результате атаки карбаниона промежуточного илида 46а на атом С(4) и одновременным разрывом связи С(10)-S (перегруппировка Соммле–Хаузера). При нагревании соединения 45 претерпевают 1,5-перегруппировку, давая дибензотиониновые производные 47 с выходом до 95%. В случае этильного заместителя у атома серы в соединении 46b возникает стерическое препятствие для такой 2,3-сигматропной перегруппировки, и в результате протекает 1,2-перегруппировка Стивенса с образованием продукта расширения цикла 48 (путь b) (схема 11).

Схема 11

		EC CE
− S +		PhH	S+ R		S+ −	R
CN	R	NC	−	NC
		E	E	E	E
44a, b				46a, b
Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 2						213

S	CN
a				S
R = H		200°C
		E
	E			E
45			NC
				E
				47

b

S

R = Me

NC E E

48

R = H, Me; E = CO2Me, CO2Et

В последнее время появилось много публикаций, посвященных синтезам гетероциклических соединений с участием тиокарбонильных илидов. Тиокарбонильные илиды – доступные, весьма реакционноспособные промежуточные соединения, которые легко подвергаются перегруппировкам, вступают в реакции циклоприсоединения с диполярофилами и в реакции 1,3- и 1,5-электроциклизации. Эти реакции, как правило, проходят с высокой регио- и стереоселективностью. Описано несколько способов получения тиокарбонильных илидов: реакции 1,3-ди- полярного циклоприсоединения диазосоединений к тиокетонам с образованием 1,3,4-тиодиазолинов и последующим элиминированием азота [33]; присоединение тиокетонов к оксиранам [34]; фотоизомеризация арилвиниловых сульфидов [35]; взаимодействие диазосоединений с тиокетонами в присутствии катализаторов [36]. Так, производные дигидротиофена 49 и 50 получены 1,5-электроциклизацией винилтиокарбонильных илидов (схема 12), образующихся при взаимодействии диазосоединения 51 с тиохромонами 52, 53 [37].

					Схема 12
	R	Ph	CN	Ph
S	CN	+ −	R		CN
	N2	S		S
					R
	Ph 51
O	Rh2(OAc)4	O		O
52				49 (83%)

214	Серия научных монографий InterBioScreen

								Ph		R
		S						S
										CN
					51
		O		Rh2(OAc)4				O
		53						50 (66%)
				R = 4-ClC6H4
При взаимодействии тиокарбонильных илидов с диенофилами с высоким
выходом и региоселективностью образуются продукты 1,3-диполярного цикло-
присоединения. Этим методом были получены замещенные тиоланы 54–56 [38].
Исходные илиды 57 генерировали нагреванием тиадиазолинов 58, полученных в
реакции тиокетонов 59 с диазометаном (схема 13).
										Схема 13
	O			O		R	∆	O
R	S	CH2N2		S				R	−	S
		−70°C			S	−N2				+
	S		N	N					S
	59			58					57
							O	OMe
			CO2Me			S			54
						R	S
						O		O
		NC	CO2Et
							S	R
		EtO2C	CN					S
						NC			55
								CN
						EtO2C		CO2Et
			O			O		R O
		O		O		S
						S		O	56
								O
Аналогично были получены замещенный тиолан 60 и 1,3-дитиоланы 61а–с и
62а–е [39] (схема 14).

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 2

215

Схема 14

		O
−	CO2Me	MeO
CH2				S
S +
		60
	S	S	S		S		R
R	R			+		S	R
		R R
		61a−c			62a−e
R2C = Ph2C (a),			(b),
S	(c),	(d),	O		(e)

С высоким выходом и региоселективностью получены 1,3-дитиолановые спироциклические циклоаддукты 63а–с реакцией 1,3-диполярного циклоприсоединения тиокарбонильных илидов 64а–с с тиазол-5(4Н)-тионами 65 [40] (схема 15).

Схема 15

						R'	R"
						N	S	63a
						R'"	S	S
							Ph	Ph
	R'	R2C		+	−	R'	R"	O
			S		CH2	N	S	63b
	N	R"	64a−c
								S
R'"	S	S				R'"	S
	65					R'	R"
						N	S	63c
						R'"	S	S
		R2C=Ph2C (a), O				(b),	(c)

216	Серия научных монографий InterBioScreen

2. Синтез и модификация азотсодержащих гетероциклов

Синтез азабициклооктана 66 – ключевого соединения для получения пирролизидиновых алкалоидов (±)-трахелантамедина 67a, (±)-изоретронеканола 67b и

(±)-супенидина 68 осуществлен внутримолекулярной циклизацией диазосульфида 69 [41, 42]. Образующийся циклический илид 70 в результате 1,2-перегруппировки превращается в продукт 66 (схема 16).

Схема 16

S Ph	O	Ph	O
	OEt
N	Rh2(OAc)4	S+−	OEt
	N2	N
O		O
69		70

H R R'

...

	Ph S		O
			OEt
		N
	O	66	...

a R = CH2OH, R' = H; b R = H, R' = CH2OH

N

O 67a, b

H OH

N

O 68

В работе [43] исследованы стереоселективные реакции диазосульфидов 71a, b под действием родиевых, медных и палладиевых катализаторов, протекающие с образованием соединений пирролизидинового ряда 72a, b и 73a, b. Показано, что природа используемого катализатора значительно влияет на направление реакции. В случае капролактама родия (Rh2(Cap)4) преимущественно образуется циклический илид, 2,3-сигматропная перегруппировка которого дает азабициклооктаны 72a, b. Использование же катализаторов с электроноакцепторными лигандами

(Rh2(OAc)4, Cu(acac)2, Cu(OTf)2, Pd(OAc)2) позволяет преимущественно или селек-

тивно получать трициклические соединения 73a, b – продукты реакции внутримолекулярного циклопропанирования (схема 17).

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 2

217

		Ph					Схема 17
H	S		H			H	S Ph
					Ph
		кат.
				S	+
N	N2	бензол	N			N
O				O		O
71a			72a			73a
Ph S
H			H		Ph	H
		кат.
				S	+
N		бензол	N			N	S Ph
		N2		O
O							O
			72b
71b						73b

Высокая стереоселективность 1,2-перегруппировок и введение в указанные реакции хиральных сульфидов открывают широкие возможности для их использования в асимметрическом синтезе [14]. В частности, перегруппировки Стивенса позволяют решить такую ключевую проблему в синтезе природных азотсодержащих соединений, как стереоселективное формирование новых С-С связей в α-положении к атому азота. Так, на примере синтеза бициклического β-лактама 74 продемонстрирован новый подход к 6-амидокарбопенициллиновым антибиотикам [44]. Фотолиз диазокетона 76 приводит к илиду 75, который после перегруппировки дает соединение 74 со стереоселективным образованием новой связи С-С (схема 18).

Схема 18

O	H Bn	N2	O		H	Bn
	N	O				N		O
			hν
N	S O	OR		N		+	−	O
					H	S
R	H			R				OR
	76				75

H

Bn

ON

O

N O

R H S OR

74 (72%) R = 4-NO2C6H4

218	Серия научных монографий InterBioScreen

Развивая синтетический подход, использованный в предыдущей работе, авторы провели стереоселективный синтез алкалоидов (+)-гелиотридина 77a и

(+)-ретронецина 77b [45]. Оптически активный сульфид 78, легко получаемый из

(S)-яблочной кислоты, в каталитической реакции с α-диазомалонатом образует илид 79, 1,2-перегруппировка которого протекает с высокой стереоселективностью. Полагают, что в этой реакции превоначально происходит разрыв связи C-S и образуется ацилиминиевая соль 80. Нуклеофильная атака карбанионом связи С=N происходит преимущественно с наименее экранированной стороны (схема 19), в результате чего образуется производное 2,3-транс-пирролидона 81, на основе которого были получены алкалоиды 77a, b (схема 19).

Схема 19

				CO2Bn
	Ph	O	BnO2C −			O
TBSO	S		TBSO	S	+	Ph
	O	N2C(CO2Bn)2				O
				N
	N	Rh2(OAc)4
	O			O
	78			79

O O Ph		S	CO2Bn	BnO2C	Ph O	O	HO
			−		S
			CO2Bn
N	+			BnO2C	N	O	H	N
		O
				H		...	R"
TBSO				TBSO			R'
80				81 (82.6%)				77a, b
a R' = H, R" = OH; b R' = OH, R" = H;
TBS - t-BuMe2Si

Предложен [46, 47] новый подход к стереоселективному синтезу синтетических аминокислот из хиральных лактамов. При взаимодействии активированных хиральных β-лактамов 82a, b с диметилсульфоксонийметилидом легко образуются β-кетосульфоксониевые илиды 83a, b. Последние под действием родиевых катализаторов стереоселективно дают производные 4-оксопирролидина 84a или 5-оксопиперидина 84b, которые получаются в результате циклизации промежуточных карбенов 85a, b. Соединения 84a, b использованы в синтезе оптически активных α-аминокислот [48] (схема 20).

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 2

219

Схема 20

(

)

CO2Bn

O−

O− CO2Bn

a

b

n

S 2+

( )n NH

O

N

Boc

Boc

82a, b

83a, b

O

CO2Bn

O

. .

( )n

(

)n

NH

N

CO2Bn

Boc

Boc

85a, b

84a, b

Boc = t-BuOCO; n = 1 (a), 2 (b);

a - Me SOCH , ДМСО, 20°C (97%); b - [Rh2+]

2

2

Перспективный путь к синтезу азотсодержащих гетероциклов, в том числе аналогов алкалоидов, открывает реакция внутримолекулярной циклизации фталимидозамещенных карбонилстабилизированных илидов серы [49–56]. Из N-фта- лоил-α- 86 и β-аминокислот 87 в условиях реакции Арндта–Эйстерта [57, 58] генерируют бромкетоны, легко образующие соответствующие сульфониевые соли. Внутримолекулярная циклизация стабилизированных илидов 88 и 89, полученных депротонированием этих солей, происходит при нагревании в толуоле с эквимольными количествами бензойной кислоты [53]. В результате образуются метилтиозамещенные пирролизидин- 90 и индолизидиндионы 91 (схема 21). Важно отметить, что при использовании оптически активных илидов рацемизация не происходит.

Схема 21

			OH				O	S +
	R		O		R		−
		N				N		O		R
O			O a, b,	O			O
								f	N
			c, d, e							O
								−PhCO2Me
										S
		86				88			90
			R = H, Me, i-Pr, Bn

220	Серия научных монографий InterBioScreen