Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 2 (2003)(ru)

	O	OH	O	−	+
					S
	O N	O a, b,	O N		O	O
						N
		c, d, e			f
					−PhCO2Me	O
						S
	87			89		91

a - SO2Cl2; b - CH2N2; c - HBr; d - Me2S; e - NaOH−K2CO3; f - PhCO2H, 110°C

Более длинноцепочечные илиды серы, полученные из γ- и δ-аминокислот, не циклизуются [53], равно как и илиды, в которых вместо фталимидного присутствует тетрагидрофталимидный или сукцинимидный фрагменты [54].

Илиды 92, 93 синтезированные из β-аланина и ангидридов пиридин-2,3-ди- карбоновой [55] и хинолин-2,3-дикарбоновых [56] кислот, в условиях реакции циклизации селективно образуют соответственно три- и тетрациклические продукты

94, 95 [55, 56] (схема 22).

Схема 22

O	O	O
N	−	N
N	S +	N	O
O		S
92		94 (58%)
O	O	O
N	−		N
N	S +	N	O
O			S
93		95 (60%)

Успешное использование тиокарбонильных илидов в синтезе природных алкалоидов продемонстрировано в работах [59–63]. Так, из диазокетона 96 в присутствии ацетата родия генерируется нестабилизированный илид 97, переходящий в эписульфид 98. Изомеризация последнего приводит к кетотиолу 99 (схема 23), при десульфировании которого никелем Ренея образуется дигидропиридон 100 [59].

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 2

221

Схема 23

		Rh2(OAc)4	−	S+
N	O		O
				N
S	96	N2		97
	S		SH
O		O			O
				Ni/Re
	N		N		N
	98		99		100

По этой же методике получен дигидропиридон 101 – ключевой синтон в полном синтезе антибиотика индолизомицина 102 [60, 61] (схема 24).

Схема 24

N2	S
			− S+
	Rh2(OAc)4
O	N	O	N
	H		H
	SH		OH
	O
		...
	N		N
	H		H
	101		102

Циклизацией гидразонов 103, 104, синтезированных из замещенных бензальдегидов и N-амино-1,2-дифенилазиридина, получены соединения 105, 106 – ключевые синтоны в синтезе алкалоидов хиленина 107 [62] и цефалотаксина 108 [63]. Реакция также идет через промежуточное образование циклических тиокарбонильных илидов (схема 25), с последующей их перегруппировкой и десульфированием.

222	Серия научных монографий InterBioScreen

	S	O
	N	O
O	O	Ph Rh2(OAc)4
O	N N
		Ph
	103
	...	O
		O

		S
		N
	O	O
		Ph Rh2(OAc)4
	O	N N
	104	Ph
		O
		...
		O

Кислородсодержащие гетероциклы

Схема 25

	O	O
	O	N
		O
		O
		105

O

N

O

O HO

107 O

O	N	O
O
	106

O

N

H

HO

O

108

Новый метод получения лактонов с использованием внутримолекулярной перегруппировки циклических сульфониевых илидов предложен в работе [64]. Диазосульфид 109 при кипячении в бензоле с каталитическим количеством ацетата родия через илид серы 110 и оксониевый интермедиат 111 превращается в лактон

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 2

223

112 – ключевое соединение в синтезе нуклеозидного антибиотика (+)-шоудоми- цина (схема 26).

Схема 26

	OH		O				O
O		Cl		N NHTs		O	O	Rh2(OAc)4
O						O	N2	PhH
O						O
	Ph
S						S	Ph
						109 (91%)
	O				O	Ph		O
O		−		O		− S
							O	Ph
		+			+
								S
	O	S	Ph		O		O
O	O			O		O	O	O
	110				111		112 (56%)

Замещенные пяти-, восьмичленные лактоны 113 и 114 (схема 27) получены 2,3-сигматропной перегруппировкой аллилсульфониевых илидов 115, 116, образующихся из соответствующих диазоэфиров под действием ацетата родия [65–68].

Схема 27

	O	O		OR			O
	RO		O		O
				−		Ph	S	OR
	Ph N2	Rh2(OAc)4	Ph +S		O			O
	S	( )n			( )n		n( ) O
				115			113
	O	O					O
	RO							OR
				OR	O	Ph	S
	N2	Rh2(OAc)4		−				O
		( )n	O	+S	Ph	O	O
		S Ph				( )n
				116			( )n
	R = Me, Et; n = 1, 2						114

224	Серия научных монографий InterBioScreen

На основе валеролактона 117 (схема 28), полученного по вышеприведенной схеме, осуществлен стереоселективный синтез пергидрофуро[2,3-b]фурана 118 [67].

Схема 28

O O		H
	...	O O
Ph		O
S
EtO		H
O
117		118

С использованием илидного метода реализован новый синтез мостиковых δ-лактонов 119 [69] и спиросочлененных пяти- и шестичленных лактонов 120 [70], имеющих спироциклический центр в β-положении. Реакция протекает через образование и 2,3-сигматропную перегруппировку циклических аллилсульфониевых илидов 121, 122 (схема 29).

											Схема 29
O		O					O
EtO			O S Ph
					O					O	O
	N2
								S+	Ph		S
	n( )			n(	)					( )
			R					−			OEt
							R		O	n
										R	O
							EtO
	R = H, Me; n = 1, 2						121			119
O		OR'
			N2
O					O
								OR'		O
Ph		O		Ph						Ph	OR'
S				S			O			S	O
			Rh2(OAc)4	+		− O					O
			PhH, ∆							n( )
							R
( )n		R		( )n						R
R, R' = Alk; n = 1, 2							122			120
Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 2											225

Простой и эффективный метод получения замещенного 2,5-дигидрофурана 123 описан в работе [71]. Илид серы, генерируемый из цис-4-гидроксибут-2-енил- диметилсульфониевой соли 124, реагирует с N-тозилимином 125 с образованием производного азиридина 126. Далее за счет атаки внутреннего нуклеофила происходит раскрытие азацикла и циклизация в 2,5-дигидрофуран 123 (схема 30). При использовании транс-изомера сульфониевой соли 124 образуется только производное азиридина.

Схема 30

BPh−4

Ph	+		KOH, MeCN
NTs +	S	OH	20°C, 7 мин
125	124
Ph	Ph			NHTs
N HO		−
	N	O	O	Ph
Ts	Ts
126			123 (52%, anti : syn = 2 : 1)

Синтез гетероциклов с двумя различными гетероатомами

Применение 2,3-сигматропных перегруппировок позволяет осуществить синтез макроциклических гетероциклов с двумя гетероатомами, которые сложно, а иногда и невозможно получить другими методами.

Так, при обработке сульфидов 127а–с хлорамином Т в метаноле при комнатной температуре образуются α-винилиминосульфурановые илиды 128а–с, которые при термической перегруппировке дают азатиациклены 129а–с [72]. Следует отметить, что 2-винилтиепан 127с (n = 3) при обработке хлорамином Т дает конечный продукт 129с уже при комнатной температуре (схема 31).

Схема 31

	(	)n	хлорамин Т					( )n	~2, 3	( )n
						+
	S		MeOH, 20°C
					−	S				N S
								NTs
										Ts
127a−c					128a−c					129a−c

a n = 1, (55%); b n = 2, (54%); c n = 3, (61%)

226	Серия научных монографий InterBioScreen

Бензопроизводные иминосульфураны 130 и 131 в этих же условиях образуют 1,2- 132 и 3,4-бензотиазонины 133 [72] (схема 32).

						Схема 32
	хлорамин Т				~2, 3
	MeOH, 20°C	+			140°C
S		− S				S N
		NTs				Ts
		130 (70%)				132 (55%)
	хлорамин Т				~2, 3	S	Ts
			+			N
	S MeOH, 20°C	S		−	140°C
				NTs
		131 (83%)				133 (57%)

2,3-Сигматропная перегруппировка цианстабилизированного илида 134 протекает с участием связи С≡N и дает циклические кетенимины 135. Последние при кислотном гидролизе образуют амиды 136 или енолацетаты 137 [31]. Необходимо отметить, что, как упоминалось выше, при R = H перегруппировка проходит иначе, с образованием спиро[4,5]тиекина 35 (схема 33).

Схема 33

			HCl		S
			S		NH
	∆			R	O
+
	−			136
S			N
	CH
R CN	2
	R		AcOH		S
134		135
					NH
				R	OAc
R = Me, Cl, Br				137

В случае бензильного заместителя в первом положении илида 138 с высоким выходом образуется бензоксатиониновое производное 139 [73]. Механизм реакции включает 2,3-сигматропную перегруппировку промежуточного экзоциклического илида 140 (схема 34), образующегося при взаимодействии 138 с сукцинимидом.

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 2

227

Схема 34

			H			O
		O	N	O		−N
−	S+	бензол, ∆			S+	O	− O N O
O	Ph				O Ph		H
138

						S
S	+	−	−	S	+
						O
		CH
			2
Ph O			Ph	O		Ph
140						139

Синтез новой гетероциклической системы – 1,4-оксатиокина 141 – осуществлен путем взаимодействия 2,5-дихлортиофенов 142 с диазокетонами в присутствии родиевых катализаторов [74, 75]. Схема реакции включает образование илидов серы 143 и их последующую термическую 2,3-сигматропную перегруппировку, протекающую через интермедиаты 144. Интересно отметить, что при взаимодействии с диазокетонами тиофенов, не содержащих атомов хлора в положениях 2 и 5 (схема 35), оксатиокиновые производные не образуются.

Схема 35

R		R			R	Cl
		[Rh], R'CN2COR"				R'	60−100°C
						S+ −
Cl	S	Cl
					R	R"
						Cl O
	142					143
		R	Cl			R	R
				O		Cl	Cl
		R	S	R"		S	O
		Cl		R'		R'	R"
			144
						145

R = H, Cl; R' = CO2Et, CO2Bu-t, Ts;

R" = Me; R'+R" = COCH2CMe2CH2

228	Серия научных монографий InterBioScreen

Описан синтез оптически активных тиоксаноновых соединений 145а–d, основанный на 2,3-сигматропной перегруппировке оптически чистого циклического илида серы 146, протекающей с высокой асимметрической индукцией [76, 77]. Полученный из L-валина аллилтиодиазоэфир 147 (Z- 147, E- 147) преобразуется в соответствующий циклический илид серы 146 либо путем внутримолекулярной циклизации на родиевом катализаторе, либо депротонированием сульфониевой соли 148 (Z- 148, E- 148). Последующая перегруппировка илида приводит к образованию четырех возможных тиоксанонов 145а–d. Наилучший выход и диастереоселективность достигаются при депротонировании тиоксониевой соли 148

(схема 36).

Схема 36

i-Pr

O

[Rh]

S

O

N2

i- Pr

O

147

+

HBF .Et

O

S

−

4

2

O

i- Pr

O

DBU

146

S+

O

−78°C

BF−4

148

i- Pr

O

i-Pr

H O

i-Pr

H O

i- Pr

H O

S

H

+

S

+

S

+

S

O

O

O

O

145a

145b

145c

145d

Соединение

Реагент Выход

145a

145b

145c

145d

1. Z- 147

Rh2+

35%

84

8

7

1

2. E- 147

Rh2+

28%

10

83

2

5

3. Z- 148

DBU

66%

94

4

2

следы

4. E- 148

DBU

64%

4

93

1

2

В работе [78] описан интересный метод синтеза 3,4-дигидро-1,3-тиазин-4(2Н)- она 149 посредством 1,2-перегруппировки дважды стабилизированного циклического илида серы 150, образующегося при взаимодействии изотиазол-3(2Н)-она 151 с диазомалоновым эфиром. Это первый пример 1,2 перегруппировки, протекающей с внедрением карбена по связи S-N (схема 37).

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 2

229

Схема 37

	O					O	O
										N Et
		N2C(CO2Et)2			+	N	~1,2
							Et
S N Et Rh2(OAc)4										CO2Et
					S		S
		EtO		C	−	CO Et				CO2Et
2							2
151					150		149 (70%)

Производные бензоксатионинов 152 получены перегруппировкой Соммле– Хаузера арилзамещенных илидов 153 (схема 38), образующихся при десилилировании солей 154 [79].

							Схема 38
R		OTf4−	R		−
		SiMe3			CH2		S
						R
		S +	CsF, DBU		S +
	R'	ДМСО, 20°C		R'			O
		O			O
							R'
		154			153
							152

R, R' = H, Me, OMe, CF3

Тиокарбонильный илид 155, генерируемый in situ при нагревании суспензии иодониевого соединения 156 с сероуглеродом в присутствии Cu(acac)2, циклизуется с образованием оксатиолового гетероцикла 157 [80] (схема 39).

Схема 39

O	O		O
CS2	+		S
IPh Cu(acac)2	− S	S	O	S
O	O
156	155		157 (85%)

При взаимодействии ди-трет-бутилтиокетена 158 с диазомалонатом образуется тиокетеновый илид 159, который циклизуется в 2-алкилиден-1,3-оксатиолан

160 [81] (схема 40).

230	Серия научных монографий InterBioScreen