- •Вегетотропные средства
- •Содержание:
- •Список сокращений:
- •Вегетотропные средства
- •Медиаторы периферических нервов
- •Локализация парасимпатических холинергических синапсов Холинорецепторы
- •Локализация м- и н-холинорецепторов
- •Классификация препаратов, действующих в области холинореактивных систем
- •Классификация холиномиметиков:
- •Классификация холинолитиков:
- •Ганглиоблокаторы
- •Миорелаксанты (мр)
- •Адренергические синапсы
- •Адренорецепторы
- •Классификация препаратов, действующих в области адренореактивных систем.
- •Симпатомиметики
- •Классификация адреноблокаторов:
- •Фармакологические свойства β-адреноблокаторов
- •Симпатолитики
- •Учебное издание Вегетотропные средства Учебное пособие
Медиаторы периферических нервов
В периферической нервной системе функционируют адренергические (медиатор – норадреналин), холинергические (медиатор – ацетилхолин), пуринергические (медиаторы – АТФ и аденозин), дофаминергические D1,2,3,4,5 и серотонинергические синапсы. Наибольшее количество синаптотропных средств влияет на адренергические и холинергические синапсы.
Таким образом, холинергические волокна: соматические (двигательные), преганглионарные и постганглионарные парасимпатические, преганглионарные симпатические и только постганглионарные симпатические истинные адренергические волокна.
Локализация парасимпатических холинергических синапсов Холинорецепторы
Холинергические синапсы локализованы в ЦНС, вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников, а так же скелетных мышцах и внутренних органах и выполняют ряд функций.
Холинорецепторы представляют собой гликопротеины, состоящие из нескольких субъединиц. Большинство ХР являются резервными. В 1914 году Генри Дейл установил, что эфиры холина могут оказывать как мускариноподобный, так и никотиноподобный эффекты.
В соответствии с химической чувствительностью ХР классифицируют на мускариночувствительные (М1,2,3) и никотиночувствительные (Н). АХ имеет гибкую молекулу, способную в различных стереоконформациях возбуждать М- и Н-ХР.
Ацетилхолин (АХ) синтезируется в аксоплазме холинергических окончаний из ацетил-коА и незаменимого аминоспирта холина при участии фермента холинэстеразы (ХЭ). АХ депонируется в синаптических пузырьках в связи с АТФ и нейропептидами. Выделяется при деполяризации пресинаптической мембраны и возбуждает холинорецепторы. Действие АХ очень кратковременно, так как он быстро подвергается гидролизу ферментом холинэстеразой с образованием холина и уксусной кислоты. Холин в 1000-10000 раз менее активен по сравнению с АХ; 75% его молекул подвергается нейрональному захвату и вновь участвует в синтезе АХ. Уксусная кислота окисляется в цикле трикарбоновых кислот (ЦТК) (см.рис.3).
Рис. 3
Локализация м- и н-холинорецепторов
М1,2,3- холинорецепторы (постсинаптические)
ЦНС.
Гладкие мышцы кишечника, мочевого пузыря, мочеточника, желчного протока, матки, бронхов.
Железы пищеварительные, бронхиальные, слезные, потовые.
Радужка и реснитчатые мышцы глаза.
Сердце.
Н-холинорецепторы (постсинаптические)
ЦНС.
Скелетные мышцы.
Вегетативные ганглии симпатической и парасимпатической нервной системы, каротидный клубочек, мозговой слой надпочечников.
Классификация препаратов, действующих в области холинореактивных систем
I. Холиномиметики – лекарственные средства, стимулирующие М- и Н-холинорецепторы, чувствительные к медиатору ацетилхолину.
Классификация холиномиметиков:
Все холиномиметики делятся на прямые и непрямые.
Прямые холиномиметики:
М-, Н-холиномиметики: ацетилхолин, карбахолин (практически не используются в медицине).
М-холимиметики: пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин.
Н-холиномиметики: никотин, цититон, лобелина гидрохлорид.
Непрямые холиномиметики (антихолинэстеразные средства):
Препараты: физостигмина салицилат, галантамина гидробромид, прозерин, армин.
М-ХМ – вызывают локальные (при местном применении) или общие эффекты возбуждения М-ХР.
Пилокарпин - алкалоид, который содержится в листьях яборанди (Folia Pilocarpus Jaborandi). В чистом виде представляет собой густую, консистенции меда, бесцветную нелетучую жидкость, горького вкуса, трудно растворимую в воде и легко в спирте, эфире и хлороформе.
Механизм действия обусловлен возбуждением периферических М-ХР, что вызывает сокращение круговой мышцы радужки и цилиарной мышцы, сопровождается сужением зрачка и открытием угла передней камеры глаза, улучшением оттока внутриглазной жидкости. Что в целом вызывает снижение внутриглазного давления и улучшает трофические процессы в тканях глаза.
Ацеклидин – белый кристаллический порошок. Легко растворим в воде. Водные растворы (рН 4, 5 - 5, 5) стерилизуют при +1ОО◦С в течение ЗО мин. Является третичным основанием, что обеспечивает возможность проникновение через гистогематические барьеры, в том числе через гематоэнцефалический барьер.
Механизм действия: оказывает прямое стимулирующее действие на М-ХР и вызывает все эффекты, связанные с возбуждением этих рецепторов. Влияние на глаз такое же, как и у пилокарпина (понижение внутриглазного давления, сужение зрачка – миоз, спазм аккомодации, зрение устанавливается на близкую точку).
Н-ХМ – особенностью средств, возбуждающих Н-ХР, является наличие катионного азота (четвертичного, вторичного или третичного) и электрического диполя. Как правило, наиболее высокие значения дипольного момента прямо коррелируют с активностью ХМ. При этом ориентация диполя является оптимальной, если она подобна взаимному расположению карбонильного углерода и атома азота в молекуле АХ. Типичным ганглионарным средством, которое в малых дозах возбуждает Н-ХР является никотин. Большие дозы никотина ингибируют Н-ХР. В практической медицине никотин не используется, он служит эталоном при изучении новых соединений, активирующих Н-ХР.
Никотин – из числа жидких алкалоидов, содержащихся в листьях табака с мгновенным эффектом на ЦНС (через 7 секунд от вдыхания). Никотин обладает двухфазным действием на Н-ХР ганглиев и ЦНС, сначала возбуждая (за счет прямого холиномиметического действия), а при нарастании дозы – парализуя их (в результате антагонизма с АХ). В малых дозах никотин вызывает возбуждение ДЦ и, следовательно увеличение частоты и глубины дыхания, стимулирует выделение адреналина надпочечниками, облегчает нервно-мышечную передачу, возбуждает ЦНС, снижает частоту сердечных сокращений, повышает артериальное давление, стимулирует моторику ЖКТ. В больших дозах эффекты никотина противоположные: он может вызывать тошноту, рвоту, судороги, аритмии, коллапс.
Смерть при отравлении никотином наступает в результате угнетения ДЦ. При повторном применении никотина к нему быстро возникает привыкание и пристрастие, что обусловлено стимуляцией пресинаптических Н-ХР и стимуляцией выброса дофамина в ЦНС.
Механизм действия: происходит открытие ионных каналов, вследствие чего осуществляется Na+/Ca2+-евая диффузия в клетку, что вызывает деполяризацию нервных или мышечных клеток.
В связи с широким распространением курения табака никотин имеет значение только в токсикологическом отношении, что используется в трансдермальных пластырях и жевательных резинках для бросания курения и для лечения никотиновой зависимости (Никоретте, Никотинел). Эти средства позволяют избежать развития синдрома отмены у лиц, бросивших курить. При этом концентрация никотина в крови повышается медленнее, чем во время курения и имеет более низкие значения. Он легко всасывается со слизистых оболочек; период полувыведения – около 2ч. В организме (преимущественно в печени) происходит быстрое его превращение в котинин, который медленно выводится с мочой в течение суток.
В медицинской практике для возбуждения Н-ХР применяют препараты лобелина и цититона (0,15% р-р цитизина). Они возбуждают Н-ХР синокаротидных клубочков и рефлекторно увеличивают тонус дыхательного и сосудодвигательного центров.
Лобелин – алкалоид, содержащийся в растении Lobelia inflata,сем. колокольчиковых (Campanulacea). В медицинской практике применяют лобелина гидрохлорид (Lobelini hydrochloridum). Механизм действия: лобелин является веществом, оказывающий специфическое возбуждающее действие на ганглии вегетативного отдела нервной системы и каротидных клубочков. Это действие лобелина сопровождается возбуждением дыхательного и сосудодвигательного центра. При ослаблении или остановках дыхания, развивающихся в результате прогрессирующего истощения ДЦ, введение лобелина не показано. Ранее использовался при рефлекторных остановках дыхания (главным образом, при вдыхании окиси углерода и асфиксиях и др.).
Рис.4.Последствия табакокурения
Цититон – относится к веществам «ганглионарного» действия в связи с возбуждающим влиянием на дыхание, рассматривается как дыхательный аналептик. Для этой цели выпускается в виде готового 0,15% водного раствора цитизина под названием «Цититон». В последние годы цитизином стали также пользоваться как средством для отвыкания от курения (в виде препаратов «Лобесил», «Табекс» и «Циперкутен ттс»).
Цититон оказывает возбуждающее влияние на ганглии вегетативного отдела нервной системы и родственные им образования: хромаффинную ткань надпочечников и каротидные клубочки.
Показания к применению прямых холиномиметиков:
Глаукома, кровоизлияние в стекловидное тело, атрофия зрительного нерва, тромбоз центральной вены сетчатки (ацеклидин, пилокарпин).
Атония кишечника, мочевого пузыря, понижение тонуса матки и ее субинволюция, послеродовое кровотечение (ацеклидин, прозерин).
Редко при коллапсе (повышается выброс адреналина и норадреналина и поднимается артериальное давление) - цититон, лобелин.
Отравление угарным газом без угнетения рефлекторной возбудимости дыхательного центра (лобелин, цититон).
Никотиновая зависимость (лобесил, табекс).
Побочные эффекты:
Брадикардия.
Снижение АД.
Избыточное потоотделение, слюнотечение.
Боли в области живота, тошнота, рвота, диарея.
Жар.
Бронхоспазм, нарушение зрения.
Противопоказания:
Бронхиальная астма.
Стенокардия.
Поражение миокарда.
Внутрипредсердная и предсердно-желудочковая блокада.
Желудочно-кишечные кровотечения.
Перитонит (до операции).
Эпилепсия.
Беременность.
Выраженный атеросклероз.
Гипертензия.
Отек легких.
Детские особенности: М-ХМ редко используются в педиатрии, что связано с высокой токсичностью для детей раннего возраста. Для грудных детей М-ХМ применяют для лечения желудочно-кишечного рефлюкса. Применение Н-ХМ также ограничено, так как они могут угнетать ДЦ, приводя к кратковременной или длительной остановке дыхания. Опасны для новорожденных, родившихся в условиях гипоксии.
Отравление М-холиномиметиками и мухомором
Симптомы:
Слюно- и потоотделение.
Диспепсические расстройства (тошнота, рвота, понос).
Миоз, нарушение зрения.
Брадикардия.
Снижение АД.
Лечение:
Введение антидотов: атропина сульфат п/к по 1 мл до расширения зрачка (30-60 минут) и устранения бронхоспазма. Промывание желудка, при необходимости симптоматическая терапия.
Антихолинэстеразные
Механизм действия: угнетение холинэстеразы, а, следовательно, предохранение от разрушения и инактивации высвобождающегося АХ, действие которого становится более продолжительным и сильным. В зависимости от того, как АХЭ связываются с эстеразным центром холинэстеразы, их подразделяют на обратимого (физостигмин, галантамин, прозерин) и необратимого типа действия (армин).
Показания к применению:
Открытоугольная форма глаукомы.
Двигательные нарушения, связанные с перенесённым менингитом или энцефалитом, полиомиелитом.
Паралич лицевого нерва.
Травмы нервной системы (в восстановительном периоде после менингита, энцефалита).
Боковой амиотрофический склероз.
Атония кишечника и мочевого пузыря.
Миастения.
Побочные эффекты:
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, абдоминальные боли.
Со стороны ССС: снижение АД, брадикардия.
Дерматологические реакции: кожная сыпь.
Прочие: гиперсекреция бронхиальных желез, слюнотечение, слезотечение, потливость, частое мочеиспускание, нарушение зрения, судороги, фасцикуляции мышц, мышечная слабость.
Противопоказания:
Ирит.
Бронхиальная астма.
Коллапс, сердечная недостаточность.
Гипермоторика кишечника и мочевого пузыря.
Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, энтерит.
Эпилепсия, болезнь Паркинсона
Нормально протекающие беременность, роды и угроза выкидыша.
Отравление ФОС
• Симптомы схожи с симптомами, наблюдаемыми при отравлении М-ХМ, но есть отличия – повышение АД, миофибриллярные подергивания, судороги.
• Лечение: атропина сульфат, реактиваторы холинэстеразы (дипироксим, изонитрозин).
II.Холинолитики – вещества, блокирующие взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами, снимают эффекты возбуждения парасимпатической нервной системы и начинают преобладать симпатические влияния.