Вопрос 4 Нитраты быстрого и замедленного действия. Фармакокинетика и меха-низм действия. Побочные и токсические эффекты. Привыкание, профилактика и терапевтическая коррекция.

Нитраты, или нитровазодилататоры (НВД), - группа ЛС, обладающих вазодилатирующими свойствами и различающихся между собой по химической структуре. Их объединяет механизм действия: в результате сложных химических превращений все НВД превращаются в оксид азота – вещество, являющееся аналогом так называемого зависимого от эндотелия релаксирующего фактора. NO активирует гуанилатциклазу, в результате чего образуется циклический гуанозинмонофосфат, который и обладает способностью расслаблять гладкомышечные клетки сосудов.

Классификация

К НВД относятся

• органические нитраты Из органических нитратов в настоящее время в клинике используют три ЛС: нитроглицерин (НГ), изосорбида динитрат (ИД) и изосорбида мононитрат (ИМН), являющийся естественным метаболитом ИД

• сиднонимины.. Из сиднониминов в клинике используется молсидомин. После приема внутрь ИД и НГ в крови создаются достаточные концентрации этих ЛС и одновременно регистрируется отчетливый фармакологический эффект.

Механизм действия и фармакологические эффекты

При применении всех НВД в организме образуется NO, который и определяет фармакологическую активность этих ЛС. Поэтому с фармакологической точки зрения механизм действия всех НВД одинаков и нет никаких оснований полагать, что у больного может быть эффективно одно ЛС из группы НВД и неэффективно другое

Механизм действия НВД заключается в расширении сосудов (в первую очередь сосудов венозного русла). Это приводит к депонированию крови в венах и снижению так называемой преднагрузки на сердце. Последнее приводит к уменьшению конечного диастолического давления в левом желудочке и снижению потребности миокарда в кислороде. Именно этим объясняется наличие у НВД антиишемического и антиангинального действия у больных ишемической болезнью сердца (ИБС). Определенную роль в этом действии играет и прямое расширяющее действие НВД на коронарные артерии. Сосудорасширяющее действие НВД объясняет их эффективность у больных застойной сердечной недостаточностью.

Побочные эффекты

Нитраты не токсичны. Теоретически они могут вызывать метгемоглобинемию, однако это действие возможно лишь при применении их в дозах, в десятки раз превышающих терапевтические. Реальные побочные действия нитратов связаны с их способностью вызывать расширение сосудов. Чаще всего побочные действия проявляются головной болью, иногда достаточно интенсивной. При первом приеме нитратов головная боль появляется у большинства больных, при регулярном приеме она совсем проходит или ее интенсивность значительно уменьшается. Однако у некоторых больных при регулярном приеме нитратов интенсивность головной боли не уменьшается (как правило, у таких больных в анамнезе выявляются травмы головы); в этих случаях от приема нитратов приходится отказываться.

При избыточном сосудорасширяющем эффекте нитраты могут вызывать головокружение, слабость. В редких случаях возникает тошнота. При значительном снижении АД может возникнуть коллаптоидное состояние. В последнем случае больного следует в первую очередь уложить, придать ногам приподнятое положение. Эта процедура значительно уменьшает выраженность сосудорасширяющего эффекта нитратов и практически всегда приводит к улучшению состояния. Коллапс в ответ на прием нитратов возникает обычно у больных, ранее их не принимавших, либо в тех случаях, когда у больных был длительный перерыв в приеме нитратов.

Развитие привыкания, или толерантности, к нитратам

Под привыканием, или толерантностью, понимают ослабление эффекта ЛС при регулярном его применении.

В среднем привыкание к нитратам тем более выражено, чем более длительно и постоянно поддерживается концентрация ЛС в крови. Поэтому при применении трансдермальных лекарственных форм нитратов, поддерживающих равномерные концентрации ЛС в течение всех суток, очень быстро может наступить развитие привыкания. Такая же ситуация наблюдается при попытке добиться постоянного эффекта нитрата в течение всех суток при приеме лекарственных форм нитратов короткого действия или умеренно пролонгированного действия несколько раз в день.

Привыкание к нитратам иногда может развиться очень быстро – в течение нескольких дней или даже часов. Это наблюдается в тех случаях, когда длительно поддерживается равномерная концентрация ЛС. Например, нередко при внутривенном введении нитратов в блоках интенсивной терапии первые признаки ослабления эффекта проявляются уже через 10-12 ч после начала введения.

Привыкание к нитратам – более или менее обратимое явление. Если к нитрату развилось привыкание, то после отмены ЛС чувствительность к нему обычно восстанавливается в течение нескольких дней.

Тактика врача при развитии привыкания

Если врач констатирует ослабление эффекта нитрата при его регулярном применении, то он должен в первую очередь исключить связь этого явления с ухудшением течения основного заболевания. Если врач убеждается, что действие нитрата ослабилось не вследствие прогрессирования заболевания, то он может констатировать развитие привыкания к ЛС.

Для восстановления эффективности лечения можно прибегнуть к следующим действиям:

1. Увеличить дозу ЛС. Как правило, повышение дозы нитрата способствует восстановлению эффекта. Однако нередко это приводит к развитию привыкания и к вынужденному увеличению дозы ЛС через некоторое время.

2. Назначить в дополнение к нитрату другой препарат, обладающий способностью потенцировать действие нитратов. Этого можно добиться с помощью назначения так называемых доноров SH-групп (простейшим представителем которых является метионин) или ингибиторов АПФ (например, каптоприл, эналаприл).

3. Отменить нитрат и назначить вместо него антиангинальное ЛС с другим механизмом действия (не из группы НВД). Отменять нитрат следует постепенно (в течение 2-3 дней, чтобы не вызвать появления синдрома отмены). Необходимо иметь в виду, что назначение одного нитрата вместо другого (например, препарата ИД или ИМН вместо препарата НГ) не может решить проблему, поскольку привыкание развивается ко всем ЛС этой группы. После нескольких дней отмены чувствительность к нитратам обычно восстанавливается, их можно назначать вновь, но уже таким образом, чтобы свести риск развития привыкания к минимуму.