3.Бронхиальная астма. Ступенчатый подход к лечению. Базисная терапия ба. Критерии осуществления контроля над астмой. Группы лек.Средств и рациональный подход к их назначению.

Бронхиальная астма - заболевание, при котором сужены дыхательные пути, поскольку повышенная чувствительность к некоторым факторам вызывает их воспаление; сужение дыхательных путей обратимо.

Симптомы: синюшная кожа (цианоз), хрипы при дыхании, приступы удушья, зуд в области грудной клетки, приступы кашля и одышки с хрипами, ночной кашель, кашель после физической нагрузки.

Сту- пень 1	Ступень 2	Ступень 3	Ступень 4	Ступень 5
Бета-адреномиметик быстрого действия (по потребности)
	Плюс один из:	Плюс один из:	Плюс один или несколько из:	Плюс один или несколько из:
	Низкие дозы ГКС	Низкие дозы ГКС + адреномиметик длительного действия	Средние или высокие дозы ГКС + адрено-миметик длительного действия	Средние или высокие дозы ГКС + адреномиметик длительного действия
	Антилейко- триеновый препарат	Средние или высокие дозы ГКС	Анти-лейк-отриеновый препарат	Антилейко- триеновый препарат
		Низкие дозы ГКС + антилейко- триеновый препарат	Теофиллин замедленного высвобождения	ГКС внутрь
		Низкие дозы ГКС + теофиллин замедленного высвобождения		Антитела к IgE

Все препараты для медикаментозного лечения астмы делятся на два вида: препараты неотложной помощи и препараты базисной (постоянной) терапии. К препаратам первой группы относятся быстродействующие b-адреномиметики (сальбутамол, фенотерол, тербуталин,), ингаляционные антихолинергические препараты (ипратропиум бромид), комбинированные препараты ингаляционных b2-адреномиметиков и ипратропиума бромида, теофиллин короткого действия. Ко  второй группе относятся препараты, обладающие противовоспалительным действием: ингаляционные и системные кортикостероиды, кромогликат и недокромил натрия, длительно действующие b2-агонисты в комбинации с ингаляционными кортикостероидами, пролонгированные теофиллины,  антагонисты лейкотриеновых рецепторов и антитела к IgE. Самыми мощными противовоспалительными агентами являются глюкокортикостероидные (ГКС) препараты, а когда речь идет о лечении бронхиальной астмы – ингаляционные кортикостероиды (ИГКС), которые практически не уступая по своей клинической эффективности системным ГКС, обладают значительно меньшим риском развития побочных эффектов. Группу ИГКС составляют: беклометазон дипропионат, будесонид, флутиказон пропионат и мометазон фуроат. ИГКС, составляющие основу базисной противовоспалительной терапии астмы, предотвращают развитие симптомов и обострений болезни; улучшают функциональные показатели легких; уменьшают бронхиальную гиперреактивность и некоторые компоненты ремоделинга бронхиальной стенки, в частности утолщение базальной мембраны эпителия и ангиогенез слизистой оболочки бронхов. Раннее назначение ИГКС может улучшать контроль над астмой и нормализовать функцию легких, а также предотвратить развитие необратимого поражения дыхательных путей. Вероятность системных эффектов ИГКС определяется их активностью и биодоступностью: при применении дозированных аэрозолей без спейсера около 80% дозы проглатывается и поступает в желудочно-кишечный тракт. Благодаря активной биотрансформации в печени ИГКС обладают очень низкой системной биодоступностью (беклометазон дипропионат – 20%, флунисолид – 21%, будесонид – 11%, флутиказона пропионат – 1%), что делает риск развития системных эффектов незначительным.

Беклометазон дипропионат был первым ингаляционным кортикостероидом, который в 1972 г. совершил революцию в лечении бронхиальной астмы. Он применяется у пациентов с астмой уже 36 лет и соответственно представляет собой самую изученную форму ИГКС. Он обладает всем спектром противовоспалительной активности, присущим этой группе препаратов. Беклометазон дипропионат превращается в легких в активный метаболит беклометазон-17 – монопропионат, который собственно и оказывает клинический эффект, заключающийся в ослаблении и постепенном полном устранении астматических симптомов, улучшении спирометрических показателей и пикфлоуметрии, уменьшении бронхиальной гиперреактивности. Стоит отметить, что все ИГКС без исключения (беклометазон дипропионат, будесонид, флунизолид и флутиказон) в эквипотентных дозах имеют одинаковый профиль эффективности и безопасности. Клинический эффект беклометазона, как и других ИГКС, развивается постепенно, становясь очевидным с 5–7-го дня лечения. Беклометазон дипропионат обладает хорошим профилем безопасности: в суточной дозе, равной 800 мкг, он не вызывает системных побочных эффектов у взрослых, а в дозе, равной 400 мкг, – и у детей. Что касается местных побочных эффектов, то они одинаковы для всей группы ИГКС и заключаются в возможности развития кандидоза полости рта и горла, дисфонии, возникновения рефлекторного кашля и парадоксального бронхоспазма.

Будесонид, как и другие ИГКС, является липофильным соединением, поэтому он быстро проникает в клетки, где связывается с цитозольными ГКС-рецепторами. Будесонид обладает высокой местной противовоспалительной активностью. Он подавляет активность лимфоцитов, макрофагов, эозинофилов, тучных и эпителиальных клеток, уменьшает сосудистую проницаемость и отек слизистой оболочки дыхательных путей, тормозит секрецию гликопротеинов слизи подслизистыми железами. Как и другие ИГКС, будесонид повышает число активных b2-адренорецепторов, восстанавливает реакцию бронхов на b2-агонисты. В многочисленных лабораторных и клинических исследованиях показано высокое соотношение местной и системной активности будесонида, так как  часть препарата, попавшая в желудочно-кишечный тракт, почти полностью (90%) разрушается, образуя неактивные метаболиты, при «первом прохождении» через печень. В отличие от других ИГКС будесонид обладает способностью обратимо связываться внутри клетки с жирными кислотами. Конъюгированный будесонид не связывается с рецепторами, однако остается внутри клетки. В дальнейшем, под действием  внутриклеточных липаз будесонид медленно высвобождается и снова может взаимодействовать с ГКС-рецепторами. Этим свойством молекулы будесонида обеспечивается более длительный противовоспалительный эффект. ИГКС показаны для лечения персистирующей бронхиальной астмы любой степени тяжести. Степень выраженности клинических проявлений астмы и степень нарушения функции легких определяют начальную дозу ИГКС. У большинства взрослых пациентов эффект достигается при применении сравнительно низких доз ИГКС, эквивалентных 400 мкг будесонида в сутки. Эффект ИГКС имеет дозозависимый характер и контроль над астмой может быть достигнут быстрее при применении более высоких доз. Однако с повышением доз ИГКС увеличивается риск развития нежелательных побочных эффектов. Поэтому при отсутствии контроля над астмой, следует либо добавить к ИГКС препараты другого класса, в первую очередь b2-агонисты длительного действия, либо повысить дозу ИГКС. ИГКС в низких и средних дозах редко вызывают нежелательные побочные эффекты и обладают хорошим показателем «риск/польза». Для достижения контроля над бронхиальной астмой необходим длительный постоянный прием ИГКС в адекватных для данного конкретного пациента дозах. После достижения стабильного контроля над астмой поддерживающая доза ИГКС подбирается индивидуально. Если контроль над бронхиальной астмой стабильно поддерживается на протяжении 3 мес и больше, возможно уменьшение дозы ИГКС на 50%.  ИГКС позволяют добиться полного контроля над бронхиальной астмой, однако они не излечивают астму и прекращение приема ИГКС зачастую приводит к возвращению симптомов болезни.

Формотерол фумарат выделяется среди препаратов  b2-агонистов быстрым и длительным бронхолитическим действием: его бронхолитический эффект начинается через 1–3 мин и продолжается 12 ч. Благодаря своим уникальным фармакологическим свойствам формотерол может быть отнесен к группе длительно действующих b2-агонистов, куда входит и  сальметерол, и к группе препаратов «спасения», оказывающих немедленный бронхолитический эффект. Быстрое начало действия формотерола  обусловлено свойством его молекулы. Умеренно липофильная молекула препарата способна быстро взаимодействовать с b2-адренорецептором, одновременно проникая во внутреннюю липофильную область клеточной мембраны, образуя там депо препарата. Медленно высвобождаясь из этого депо, формотерол вновь связывается с активным участком b2-адренорецептора, обусловливая, таким образом, продолжительный бронхолитический эффект препарата. В многочисленных  клинических исследованиях показано, что формотерол не уступает по эффективности и быстроте действия короткодействующим b2-агонистам, а продолжительность его действия составляет 12 ч. Основными клиническими эффектами формотерола являются: • купирование острого бронхоспазма • профилактика бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, контактом с аллергеном, холодным воздухом • профилактика ночных приступов удушья • потенцирование эффектов ингаляционных кортикостероидов • стимулирование мукоцилиарного клиренса Особенно следует подчеркнуть способность длительно действующих b2-агонистов (формотерола и сальметерола) потенцировать эффекты ИГКС. Синергизм действия длительно действующих b2-агонистов и кортикостероида обеспечивает высокий противовоспалительный эффект, а также возможность влияния на невоспалительный компонент бронхиальной гиперреактивности.

Однако ситуационное использование формотерола при интермиттирующей астме для профилактики приступов удушья, вызванных ожидаемым контактом с аллергеном, холодным воздухом, физической нагрузкой или каким-либо еще триггером, вполне оправдано и имеет определенные преимущества перед применением короткодействующих b2-агонистов: 12-часовой бронхолитический эффект и безопасность препарата в обычных терапевтических дозах На сегодняшний день существует много клинических исследований, демонстрирующих высокую эффективность комбинации формотерола с будесонидом для лечения среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы. Такая комбинация положительно влияет на соотношение эффективность/безопасность, ибо в два раза увеличивает клинический эффект кортикостероида без увеличения частоты нежелательных побочных явлений. Для лечения бронхиальной астмы применяется  ингаляционная терапия, которая позволяет быстро достигать необходимой лечебной концентрации препарата в трахеобронхиальном дереве при незначительном системном воздействии. В настоящее время существует несколько типов ингаляционных систем доставки лекарственных препаратов: дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ), порошковые ингаляторы (ПИ) и небулайзеры.

Контроль  над бронхиальной астмой означает контроль над клиническими проявлениями заболевания, критерии которого определены в международном документе «Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы» (GINA, 2006) как:  • отсутствие дневных симптомов бронхиальной астмы (или ≤2 эпизодов в неделю) • отсутствие ночных симптомов • отсутствие ограничений повседневной активности (включая физические упражнения) • отсутствие потребности в препаратах неотложной помощи (или она ≤2 в неделю) •  отсутствие  обострений • нормальная функция внешнего дыхания.