Джефферсон - Сборник упражнений и задач - 2000 / Student Guide26

Глава 26: Химическая сигнализация в организме

210

Глава 26

Химическая сигнализация в организме

Резюме главы

В этой главе рассматриваются главные компоненты, участвующие во внешних механизмах регуляции химической сигнализации в организме. Подчеркивается связь между нерегулируемым ростом клетки и раком. Приведена классификация сигнальных молекул на основе их химической структуры и механизма действия. Подробно освещаются главные механизмы, включая действие стероидных гормонов, опосредованные G-белком эффекты, функционирование вторичного мессенджера сАМР, действие оксида азота, фосфоинозитидный каскад, рецепторы с активностью тирозинкиназы, действие интерферонов, а также механизмы с участием мембранных потенциал-зависимых и лиганд-зависимых каналов. Рассматривается роль онкогенов и их связь с развитием рака.

Цели урока

♦Связь между нерегулируемым ростом клетки и раком.

♦Классификация регуляторных механизмов, основанная на том, затрагивают они или нет экспрессию генов.

♦Классификация сигнальных молекул по химической структуре и водоили жиро-растворимости.

♦Некоторые примеры эндокринных гормонов, как “классических” сигнальных молекул.

♦“Правило” наименования ростовых факторов в соответствии с типом клетки и ее функцией (PDGF, EGF и CSF) и различие между паракринным и аутокринным действием.

♦Роль нейромедиаторов в передаче сигнала клетке-мишени.

♦Роль эндокринной железы и тропных гормонов в функционировании эндокринной системы.

♦Значение принципа обратной связи для механизмов регуляции.

Глава 26: Химическая сигнализация в организме

211

♦Роль “цинковых пальцев”, шаперонов и палиндромных последовательностей ДНК в механизме действия стероидных гормонов.

♦Значение фосфорилирования белка в рецептор-опосредованных ответах.

♦Механизм, обусловливающий селективную реализацию вторичным мессенджером сАМР разнообразных эффектов в различных клетках.

♦Субъединичное строение регуляторных G-белков и роль, которую играют GTP, GDP и сама GTPазная реакция.

♦Реакция, катализируемая аденилатциклазой.

♦Стимуляторные Gs и ингибиторные Gi белки.

♦Механизм влияния сАМР на транскрипцию генов, включающие с CRE, CREB, ПКА и комплексы типа “лейциновой молнии”.

♦Роль сGMP как вторичного мессенджера.

♦Действие оксида азота (NO).

♦Детали функционирования фосфоинозитидного (PI) каскада и роль фосфолипазы С (ФЛC).

♦Ðîëü Ñà2+ и диацилглицерина (ДАГ) как компонентов PI каскада.

♦Механизм действия форболовых эфиров в стимуляции опухолевого роста.

♦Роль кальмодулина в Са2+ -зависимых регуляторных механизмах.

♦Существование различных комбинаций гормонов и вторичных мессенджеров у разных типов клеток.

♦Аутофосфорилирования рецепторов, обладающих тирозинкиназной активностью.

♦Значение механизма с участием Ras белка и роль в нем белков GRB, Raf и SOS.

♦Классификация некоторых белков как продуктов протоонкогенов и их взаимосвязь с онкогенными белками, кодируемыми ретровирусами.

♦Механизмы, вызывающие превращение протоонкогенов в онкогены.

♦Значение опухолевого супрессорного гена р53.

♦Механизм действия интерферонов и роль ISREs и JAK-киназ.

♦Механизм передачи нейронального сигнала с участием ионных каналов и электрических мембранных потенциалов.

♦Функция лиганд-зависимых каналов в зрении и роль в этом процессе родопсина, Са2+ è ñGMP.

212	Глава 26: Химическая сигнализация в организме

Прогулка по главе

Классификация сигнальных молекул

Факторы внешнего контроля приходят ……………(1) клетки и имеют важное значение для интеграции различных активностей клетки. Нерегулируемый рост клеток характерен для

…………..(2). Клетки, получающие сигнал, называются клетками ……………(3) и имеют

……………(4), с которым связывается сигнальная молекула. Клеточные функции, контролируемые внешними факторами, можно разделить на две группы - те, которые регулируются, и те, которые не регулируются экспрессией …………….(5).

Примеры активностей, которые не затрагивают регуляцию экспрессии генов

Активности ферментов в жировой ткани и обмена углеводов

Активация сокращений произвольной поперечно-полосатой мускулатуры под действием ацетилхолина

Открытие лиганд-зависимых пор в мембранах нервных клеток, запускаемое нервным импульсом

Примеры активностей с участием регуляции экспрессии генов

Почти все другие

Транскрипционные факторы, регулирующие ………………..(6) гена, функционируют преимущественно на уровне ………………….(7). Механизм реализации эффекта внешних регуляторных факторов на ……………..(8) специфических генов, часто включает мембраносвязанные ………………(9), хотя небольшое число жирорастворимых сигнальных молекул проходит через мембрану и связывается с ………………(10) рецепторами.

Химический тип сигнальной молекулы	Пример	Растворима в
Белки	Инсулин	Âîäå
Большие пептиды	Глюкагон	..................(11)
Малые пептиды	Вазопрессин	..................(12)
..............................................................(13)	Половые гормоны	Липидах
Эйкозаноиды	................................(14)	..................(15)
Kатехоламины	................................(16)	Âîäå
Небольшие нейтральные молекулы	Оксид азота (NO)	.................(17)

Глава 26: Химическая сигнализация в организме	213

Классификация сигнальных молекул по биологической ……………….(18) включает три группы: эндокринные ………………(19), ростовые факторы и ………………(20), а также нейромедиаторы - с оксидом ……………..(21). Эндокринные гормоны известны давно и являются “классическими” сигнальными молекулами. Они продуцируются большим количеством специализированных клеток, которые секретируют их непосредственно в кровоток.

Гормон	Секретирующий орган	Ткань-мишень	Функция
............(22)	Поджелудочная железа	Печень, мышцы	Стимуляция синтеза
			гликогена, липогенеза,
			синтеза белка
............(23)	Поджелудочная железа	Печень	Стимуляция
			расщепления гликогена,
			липолиза
............(24)	Гонады	Органы	Стимуляция созревания и
		размножения и	функции половых
		вторичные	органов
		половые органы
Kальцитонин	..........(25)	Kость, почки	Ингибирование
			реабсорбции Са2+
Соматотропин	Передняя доля	...........(26)	Стимуляция синтеза
	гипофиза		инсулиноподобных
			факторов роста IGFI и
			IGFII
IGFI	Печень	Печень, кость	..........(27)

Ответы: (1) извне; (2) рака; (3) мишенями; (4) рецептор; (5) генов; (6) экспрессию; (7) инициации;

(8) транскрипцию; (9) рецепторы; (10) внутриклеточными; (11) Воде; (12) Воде; (13) Стероиды; (14) Простагландины; (15) Жирах; (16) Адреналин; (17) Жирах; (18) функции; (19) гормоны; (20) цитокины; (21) азота; (22) Инсулин; (23) Глюкагон; (24) Тестостерон; (25) Щитовидная железа; (26) Печень; (27) Стимуляция роста.

214	Глава 26: Химическая сигнализация в организме

Заполните следующее

Сравнение сигнальных молекул

Факторы роста, называемые также ………………….. (1) факторами развития, в отличие от эндокринных гормонов секретируются, не ……………(2) для этой цели клетками. Они часто называются по типу продуцирующих клеток и выполняемой функции (например, PDGF

……………………………………………....(3) фактор роста и EGF, эпидермальный фактор роста). Другие примеры, включают CSF, ………..…………….………(4) фактор, и ………….……..(5), названные так “в честь” лейкоцитов. Факторы роста, участвующие в иммунном ответе, называются

………………(6). Эти факторы могут оказывать на клетки различные эффекты. Они взаимодействуют с наружными ………………(7) клетки и опосредованно влияют на инициацию

……….………(8) специфического гена. В отличие от эндокринных гормонов, большинство факторов роста диффундирует только на …………..(9) расстояние и действует ……………..(10) на другие клетки (паракринно). Некоторые из этих факторов воздействуют на секретирующие их клетки (аутокринно). Сигнал, доставляемый ………………….(11), быстро и точно передается клетке-мишени. Невольно напрашивается два примера: …………………(12) нервная система, вызывающая секрецию ……………..(13) в отложения жировых клеток, и двигательные нейроны, запускающие ……………..(14) сокращение через высвобождение ……………….(15). Эндокринные гормоны выделяются в ответ на секрецию ………………(16) гормонов, которые контролируют высвобождение других гормонов из передней доли …………..(17) - железы, расположенной в головном мозге. Гипоталамические гормоны называют также …………………………..(18)

Глава 26: Химическая сигнализация в организме	215

факторами; они побуждают эндокринные железы высвобождать гормоны. Гормоны передней доли гипофиза стимулируют образование гормонов в других железах, и поэтому называются тропными гормонами или тропинами. Однако этот ……………..………….(19) механизм регуляции эндокринной системы свойственен не всем эндокринным железам (например, выделение инсулина и глюкагона поджелудочной железой регулируется другим способом). Высвобождение факторов роста осуществляется путем различных механизмов. Тромбоциты высвобождают ……..…………….(20), который стимулирует клеточное деление и ………………(21) в ответ на повреждение эпителиальных клеток кровеносных …………….(22). Сущность регуляции заключается в ее обратимости: выделяемая сигнальная молекула должна быть удалена, иначе исходный сигнал продолжался бы неопределенно долгое время. Хорошим примером, иллюстрирующим это положение, служит гидролиз в нервных синапсах ацетилхолина специфической ……….....................(23).

Ответы: (1) регуляторными; (2) специализированными; (3) тромбоцитарный; (4) колонийстимулирующий; (5) интерлейкины; (6) цитокинами; (7) рецепторами; (8) транскрипции; (9) короткое; (10) локально; (11) нейромедиатором; (12) симпатическая; (13) адреналина; (14) мышечное; (15) ацетилхолина; (16) гипоталамических; (17) гипофиза; (18) релизинг-; (19) церебральный; (20) PDFG; (21) репарацию; (22) сосудов; (23) эстеразой.

Сравнение регуляторных путей

Рецепторы стероидных гормонов имеют ДНК-связывающие домены типа …………(1) пальцев, которые ассоциированы с …………………(2) (белками теплового шока). Последние являются также ………………(3). В случае глюкокортикоидного рецептора связывание с лигандом вызывает

……………………(4) комплекса между рецептором и белком теплового шока. Далее рецептор поступает в …………..…….(5), где он связывается в виде димера со специфическим глюкокортикоид-чувствительным ………….……………(6) ДНК. Этот элемент ДНК является

…………………(7) и каждая половина его молекулы связана с двумя “цинковыми пальцами” димера рецептора. В ………………..(8) опосредуемые рецептором ответы (связывание лиганда) вызывают либо …………..…(9) внутреннего домена рецептора, либо вызывают последующую………………(10) рецептора, либо связанную с этим активацию внутренних доменов. Преобладающей темой обзора механизмов реализации регуляторных эффектов, опосредованных мембранным рецептором, является …………..………(11) белков протеинкиназами с использованием АТР и …………..……..(12) фосфопротеинов под действием

……………………(13). При ………………(14) воздействии сигнала клетки часто изменяют свой ответ путем …………….(15) рецептора или снижения количества функционирующих рецепторов на мембране в ходе процесса, известного как ……………….(16) регуляция. Среди 19 гормонов, перечисленных в табл. 26.1., восемь «используют» сАМР в качестве ……..……….(17) мессенджера. сАМР-зависимый путь участвует в реализации разнообразных эффектов в различных клетках

216	Глава 26: Химическая сигнализация в организме

потому, что ответ данной клетки на сАМР обусловлен той информацией, которую она может получить через свои специфические ………………..(18). Фермент аденилат…………(19) катализирует превращение АТР в 3′,5′-cAMP.

Ответы: (1) цинковых; (2) Hsps; (3) шаперонами; (4) диссоциацию; (5) ядро; (6) элементом; (7) палиндромом; (8) мембране; (9) активацию; (10) димеризацию; (11) фосфорилирование; (12) дефосфорилированием; (13) фосфатаз; (14) повторном; (15) десенситизации; (16) даун; (17) вторичного; (18) рецепторы; (19) циклаза.

Заполните следующее

G-белки

Цитоплазматическая часть β2-адренергического белка-рецептора для адреналина представлена регуляторным ………….(1) белком, состоящим из трех субъединиц α, β, γ. α-Субъединица может связывать либо …………(2), либо …………..(3); в связанном с GDP состоянии она .....…………..(4). Когда адреналин связывается с рецептором, в рецепторе и G-белке происходят конформационные изменения, вызывающие ……..…………………(5) GDP на GTP. В этой системе G-белок, присоединенный к рецептору, является Gs ,“s” означает ………………………..……(6). α- Субъединица Gs-белка, содержащая молекулу GTP, ……………..(7), покидает Gs-комплекс и

Глава 26: Химическая сигнализация в организме

217

активирует ………..(8) циклазу, которая катализирует образование …………….(9). α-GTP- субъединица обладает ……………….(10) активностью, гидролизующей GTP до GDP +

……………..(11). Однако, эта активность низка, поэтому гидролиз GTP достигнет заметного уровня лишь через определенный промежуток времени. Как только происходит эта реакция α- субъединица, содержащая молекулу …………..(12), …………………(13) от аденилатциклазы (которая становится неактивной) и вновь соединяется с β- è γ-……………….(14). Если рецептор все еще занят гормоном, процесс будет повторяться. Поскольку …………………(15) может активироваться не одним G-белком, то этим достигается .......………………(16) эффекта. При

Заполните следующее

218	Глава 26: Химическая сигнализация в организме
холере происходит	……………………(17) GTPазной активности α-субъединицы, поэтому

выключения сигнала не происходит. .......(18)- Адренергический рецептор связан с Gi,………………(19) белком - комплексом, который ингибирует аденилатциклазную активность. α1-Адренергический рецептор не использует сАМР в качестве посредника, а вызывает высвобождение Са2+ в ……..………..(20) пути. Таким образом один гормон (адреналин) может оказывать совершенно различные эффекты в зависимости от типа рецептора. Воздействие сАМР на транскрипцию генов осуществляется через промоторы, содержащие ………………..(21) - сАМР- чувствительные элементы. Механизм включает участие ….……………..(22) (CRE-связывающий белок), который после фосфорилирования протеинкиназой А, …………(23), становится активным

……………………(24) фактором типа “лейциновой” ………………..(25), связываясь с CREs и ускоряя транскрипцию специфических генов.

Ответы: (1) G; (2) GTP; (3) GDP; (4) неактивна; (5) обмен; (6) стимуляторный; (7) α-GTP; (8) аденилат; (9) сАМР; (10) GTPазной; (11) Pi; (12) GDP; (13) отделяется; (14) субъединицами; (15) гормон; (16) амплифицикация; (17) торможение; (18) α2; (19) ингибиторным; (20) фосфоинозитидном; (21) CREs; (22) CREB; (23) ПКА; (24) транскрипционным; (25) “молнии”.

Заполните следующее

cGMP и оксид азота (NO)

3′,5′-циклический GMP, ……………..(1), может также функционировать как вторичный мессенджер, активируя белок ……………….……(2). Образование cGMP катализирует

Глава 26: Химическая сигнализация в организме	219

гуанилатциклаза. В одном случае гуанилат…………………(3) активностью обладает цитоплазматический домен мембранного рецептора (синтезирует cGMP ). Во втором - гуанилатциклаза может связывать оксид ………………(4) (NO) гемовой простетической группой. Молекула NO образуется из …………….(5) под действием фермента синтазы оксида азота в клетках

……….………(6) системы. Повышенный уровень NO вызывает …………….(7) кровеносных сосудов. Поскольку NO окисляется до NO2 è NO3 в течение …………..(8), он вызывает локальные эффекты.

Ответы: (1) cGMP; (2) киназу; (3) циклазной; (4) азота; (5) аргинина; (6) сосудистой; (7) расширение;

(8) секунд.

Фосфоинозитидный каскад

В фосфоинозитидном каскаде ……………(1) нуклеотиды не участвуют. Этот механизм участвует в реализации эффектов ......................……..……….(2), ………………………..(3) релизинг фактора

è………………(4), тромбоцитарного фактора роста. Как и в случае с другими вторичными мессенджерами, гормон связывается с рецептором, активирующим …………….(5) белок (в данном

случае Gp), который обменивает GDP на ………….(6) и активирует мембраносвязанный

……………..(7) .....………………(8), (ФЛC). Последняя которая катализирует гидролиз

………………(9) (фосфатидилинозит-4,5-дифосфата), до ………………….(10) (инозиттрифосфата)

è…………….(11), диацилглицерина. Стимуляция ……………....(12) активности субъединицы G-

белка носит кратковременный характер. Освобождаемый IP3 вызывает открытие ……………….(13)

каналов в мембране ……….…(14) и выход ………………(15) в цитозоль. ДАГ активирует белок протеинкиназу С [……………(16)], которая .......…………….(17) белков-мишени. Для

……………..(18) активации протеинкиназы под действием ДАГ необходим Са2+. Форболовые эфиры, способствующие развитию ………………….(19), структурно сходны с ………………(20). Они активируют протеинкиназу С в течение ………………..(21) времени тогда как активация ПКС под влиянием ДАГ кратковременна вследствие быстрого разрушения последнего. Физиологическая роль Са2+ - другого вторичного мессенджера, - обычно связана с белком

……………..(22), имеющим четыре центра связывания для Са2+. Существует много Са2+- кальмодулин-активируемых протеин …………………(23), мишенями которых являются такие ферменты, как, например, гликоген ………………(24) и гликоген…………….……(25).

Ответы: (1) циклические; (2) тиреотропин-релизинг фактора; (3) гонадотропин- ; (4) PDGF; (5) G-; (6) GTP; (7) фермент; (8) фосфолипазу С; (9) PIP2; (10) IP3; (11) ДАГ; (12) GTPазной; (13) лиганд-зависимых; (14) ЭР; (15) Са2+; (16) ПКС; (17) фосфорилирует; (18) максимальной; (19) опухолей; (20) диацилглицеринами; (21) длительного; (22) кальмодулином; (23) киназ; (24) фосфорилаза; (25) синтаза.