7.4. Катаболизм жирных кислот

Важным источником энергии в живой природе являются триглицериды жирных кислот, при биологическом окислении которых генерируется око-ло 9 ккал/г (в среднем человек расходует в сутки около 2800 ккал). Как говорилось выше, возможность накопления источника энергии в виде гли-когена ограничена, тогда как жиры могут накапливаться многоклеточными организмами в количествах, обеспечивающих, например, зимнюю спячку грызунов и медведей или тысячекилометровые перелеты птиц. Жиры со-ставляют около 10 % веса человека. Они запасаются в специализирован-ных клетках (адипоцитах) и транспортируются жидкими средами организ-ма транспортными белками альбуминами в гидрофобных «карманах» или же с помощью различных биогенных поверхностноактивных веществ.

В желудочно-кишечном тракте животных жиры эмульгируются желчными кислотами и гидролизуются секретируемыми поджелудочной железой липазами на жирные кислоты, диацилглицерины и моноацилглицерины, которые всасываются стенками тонкого кишечника (плазма крови чело-века после сытной трапезы имеет молочный вид). Отделившиеся от альбу-минов жирные кислоты проходят через клеточные мембраны и попадают в цитозоль, где с участием АТФ ацилируют кофермент А по обычной схеме в присутствии ацил-СоА-синтетаз:

В обычных условиях равновесие этой реакции сдвинуто влево, например, ацил-СоА, как макроэргическое соединение, используется клетками для биосинтеза АТФ и ГТФ (см. выше превращение сукцинил-СоА), но пиро-фосфатаза гидролизует пирофосфат на две молекулы фосфорной кислоты и реакция становится необратимой.

Катаболические превращения жирных кислот протекают во внутренней среде (матриксе) митохондрий – клеточных образований с двумя мем-бранами. Ацилированные жирными кислотами молекулы кофермента А проходят через внешнюю мембрану в межмембранное пространство за счет простой диффузии, тогда как для преодоления внутренней мембраны митохондрий подключается дополнительное вещество – «челнок» – карни-тин, образующийся из аминокислоты лизина по многостадийной схеме, включающей реакции метилирования концевой аминогруппы, гидроксили-рования и укорочения углеродной цепи. В результате генетических нару-шений может быть нарушен механизм образования карнитина или транс-порт ацилкарнитина в митохондрии. У людей с таким нарушением в обме-не веществ происходит ожирение мышечной ткани, сопровождающееся болевыми ощущениями в мышцах. Фермент карнитин-ацил-трансфераза I на внешней стороне внутренней мембраны митохондрий осуществляет реакцию

После этого ацилированный карнитин соответствующей транслоказой перемещается в матрикс митохондрий, где другой фермент карнитин-ацил-трансфераза II переносит ацильный остаток в обращение предыдущей реакции на внутримитохондриальный кофермент А, а карнитин снова выводится в межмембранное пространство митохондрий. Такой усложнен-ный транспорт нужен для того, чтобы разделить кофермент А внутри и вне митохондрий, поскольку иначе живой природе пришлось бы находить возможность определения уровня кофермента А по разные стороны мем-браны и выведения из митохондрий только тех его молекул, которые поступили в виде тиоэфиров с жирной кислотой.

Окисление жирных кислот начинается с реакции дегидрирования ацил-кофермента А ацил-СоА-дегидрогеназой по схеме

Затем еноил-СоА-гидратаза превращает тиоэфир транс-изомера ,‑нена-сыщенной кислоты в L-3-гидроксиацил-СоА:

,

а 3-гидроксиацил-СоА-дегидрогеназа превращает его в 3-кетоацил-СоА:

Теперь полученное -дикарбонильное соединение расщепляется по СС-связи коферментом А. Поскольку это реакция представляет собой тиолиз (разрыв связи сульфгидрильной группой), катализирующий ее фермент называется тиолазой:

В результате этих превращений молекула жирной кислоты становится короче на два атома углерода, то есть это превращение соответствует ‑окислению. Повторение представленных выше ферментативных реакций на жирной кислоте с четным числом атомов углерода (это основные ком-поненты жиров) приведет в конце концов к ацето-ацетил-СоА, который расщепляется коферментом А в присутствии тиолазы на две молекулы ацетил-СоА, встраивающиеся, как и полученные на предыдущих стадиях, в цикл Кребса.

Если учесть все протекающие биохимические реакции, включая участие ацетильных остатков в цикле Кребса и окислительное фосфорилирование (оно описано далее) за счет генерируемого в -окислении и в цикле Кребса восстановительного потенциала, то одна молекула пальмитиновой кисло-ты, используемая на покрытие энергетических потребностей, приведет к образованию 106 молекул аденозинтрифосфата, при этом КПД равен 33 %. В другом выражении: при окислении 256 г пальмитиновой кислоты обра-зуется 45000 г АТФ.

В живой природе реализуется также механизм -окисления. В частности, в состав липидов клеток мозга входят -гидроксизамещенные жирные кис-лоты, образующиеся при окислении жирных кислот монооксигеназами. При их дегидрировании получаются -кетокислоты с длинными алифати-ческими радикалами, которые подвергаются окислительному декарбокси-лированию кислородом в присутствии ионов Fe²⁺ и аскорбиновой кислоты, то есть по механизму, который отличается от аналогичного превращения пирувата и кетоглутарата. Образовавшиеся при этом высшие кислоты с нечетным числом атомов углерода в цепи в результате -окисления пре-вратятся в пропионил-СоА, который карбоксилируется биотинзависящим ферментом в метилмалонил-СоА, изомеризующийся кобаламин-зависи-мым ферментом с образованием участвующего в цикле Кребса сукцинил-СоА (эти реакции представлены выше в разделе «5. Ферменты»).

Для катаболического превращения ненасыщенных жирных кислот, участ-вующих в образовании жиров и липидов мембран, нужны дополнительные ферменты. Дело в том, что последовательное ‑окисление, например олеил-кофермента А, приводит к соответствующему тиоэфиру цис-додец-3-еновой кислоты (цис-³-С₁₂-кислоты), тогда как субстратом еноил-СоА-гидратазы являются соответствующие эфиры транс-²-кислот. Здесь насту-пает очередь первого дополнительного фермента – енолил-СоА-изомеразы, катализирующей превращение по схеме:

Образовавшийся тиоэфир транс-²-С₁₂-кислоты представляет собой обыч-ный субстрат гидратазы. Если же катаболическому превращению подвер-гаются полиненасыщенные кислоты, то ‑окисление может привести к тиоэфирам цис-2-еновых кислот, которые могут гидратироваться еноил-СоА-гидратазой, но продуктом реакции становится тиоэфир D-изомера 3‑гидроксизамещенной кислоты и для перевода его в субстрат 3-гидрок-сиацил-СоА-дегидрогеназы служит 3-гидроксиацил-СоА-эпимераза. Так, например, катаболизм линоленовой кислоты в результате представленных выше превращений завершается образованием тиоэфира цис-²-С₁₂-кис-лоты, из которой L‑3‑гидроксидеканоил-кофермент А образуется по схеме: