25. Взаимодействие лекарственных веществ. Синергизм, антагонизм. Лекарственная несовместимость.

Лекарственной несовместимостью называют взаимодействие между лекарственными средствами, которое приводит к нейтрализации их полезного терапевтического действия, усилению токсических эффектов и является недопустимым с клинической точки зрения.

Синергизм (от греч. synergos – действующий вместе) – вид взаимодействия при котором эффект комбинации превышает сумму эффектов каждого из веществ взятых по отдельности.

Ослабление эффектов лекарственных средств при их совместном применении называют антагонизмом. Различают несколько видов антагонизма:

• Химический антагонизм или антидотизм – химическое взаимодействие веществ между собой с образованием неактивных продуктов. Например, химическим антагонистом ионов железа является дефероксамин, который связывает их в неактивные комплексы. Протамина сульфат (молекула, имеющая избыточный положительный заряд) является химическим антагонистом гепарина (молекула которого имеет избыточный отрицательный заряд). Протамин образует с гепарином в крови неактивные комплексы. Химический антагонизм лежит в основе действия антидотов (противоядий).

• Фармакологический (прямой) антагонизм – антагонизм, вызванный разнонаправленным действием 2 лекарственных веществ на одни и те же рецепторы в тканях. Фармакологический антагонизм может быть конкурентным (обратимым) и неконкурентным (необратимым). Рассмотрим их несколько подробнее:

• Конкурентный антагонизм. Конкурентный антагонист обратимо связывается с активным центром рецептора, т.е. экранирует его от действия агониста. Из курса биохимии известно, что степень связывания вещества с рецептором пропорциональна концентрации этого вещества. Поэтому, действие конкурентного антагониста можно преодолеть если увеличить концентрацию агониста. Он будет вытеснять антагонист из активного центра рецептора и вызовет ответную реакцию ткани в полном объеме. Т.о. конкурентный антагонист не изменяет максимальный эффект агониста, но для взаимодействия агониста с рецептором требуется его более высокая концентрация. Данная ситуация показана на схеме 9А. Нетрудно заметить, что конкурентный антагонист сдвигает кривую «доза-эффект» для агониста вправо относительно исходных значений и увеличивает ЕС₅₀ для агониста, не влияя на величину Е_max.

В медицинской практике достаточно часто используют конкурентный антагонизм. Поскольку эффект конкурентного антагониста может быть преодолен, если его концентрация упадет ниже уровня агониста, при лечении конкурентными антагонистами необходимо постоянно поддерживать его уровень достаточно высоким. Иными словами, клинический эффект конкурентного антагониста будет зависеть от периода его полуэлиминации и концентрации полного агониста.

Неконкурентный антагонизм. Неконкурентный антагонист связывается практически необратимо с активным центром рецептора или же взаимодействует вообще с его аллостерическим центром.

26. Нежелательное действие лекарственных веществ. Характеристика побочных эффектов аллергической и неаллергической природы. Токсическое действие лекарственных веществ. Тератогенность, мутагенность и канцерогенность.

Единой классификации нежелательных эффектов не существует, наиболее рациональной является попытка разделить нежелательные эффекты по патогенетическому принципу:

• ТИП А. Предсказуемые или прогнозируемые реакции. Эти реакции представляют собой количественно усиленные эффекты, которые входят в спектр фармакологической активности данного лекарственного средства. Такие реакции встречаются достаточно часто и являются дозозависимыми (т.е. чем выше используемая доза лекарства, тем выше вероятность развития этой реакции). К данному типу относят побочные реакции, вторичные эффекты лекарства.

• ТИП В. Непредсказуемые или непрогнозируемые реакции. Это атипичные, т.е. качественно измененные реакции на лекарственное средство, которые не входят в спектр фармакологической активности лекарства. Данная группа нежелательных эффектов не может быть спрогнозирована без специальных тестов. Механизм развития реакций данного типа не всегда ясен. К этой группе относят аллергические реакции, идиосинкразию.

• ТИП С. Реакции, связанные с длительным применением лекарственных средств. В эту группу включают кумуляцию, привыкание (толерантность), лекарственную зависимость.

• ТИП D. Отдаленные реакции, проявляющиеся через несколько лет или поколений. В данную группу включают тератогенное, канцерогенное и мутагенное действие лекарств.

• ТИП E. Реакции, возникающие в связи с прекращением приема лекарственных средств. Сюда относят синдромы рикошета и отмены.

Выделяют 4 типа аллергических реакций:

• Тип I – аллергические реакции немедленного типа, анафилактические реакции. Связаны с образованием реагиновых антител (IgE), которые фиксируются на поверхности тучных клеток. При повторном воздействии лекарства оно активирует антитела и вызывает выброс из тучных клеток биологически активных веществ – гистамина, серотонина, лейкотриенов и простагландинов. Аллергическая реакция проявляется через несколько минут и продолжается 1-2 часа. Примерами реакций такого типа является анафилактический шок, ангионевротический отек Квинке, крапивница, бронхиальная астма.

• Тип II – цитолитические реакции. Антигенное лекарство образует комплекс с белками на поверхности клеток. К этому комплексу вырабатываются антитела. Антитела связывают комплексы белок-лекарство и активируют систему комплемента, который повреждает мембрану клеток и вызывает их гибель. Примерами реакций этого типа является тромбоцитопения, агранулоцитоз и гемолитическая анемия после приема некоторых лекарств.

• Тип III – иммунокомплексные реакции. Лекарство-антиген и антитело образуют циркулирующие иммунные комплексы. Эти крупномолекулярные комплексы могут фиксироваться к стенкам мельчайших капилляров легких, почек, кожи и привлекать к ним фагоциты. Фагоциты, поглощая комплексы вырабатывают ряд ферментов, повреждающих ткань. Примерами реакций такого типа является развитие сыпей, сывороточной болезни (лихорадка, артралгии, лимфаденопатии), васкулитов и нефритов после приема лекарства.

• Тип IV – клеточно-опосредованная реакция замедленного типа. Связана с появлением на Т-лимфоцитах антиген-специфических рецепторов. Такие лимфоциты называются сенсибилизированными. При поступлении антигена (лекарства) Т-лимфоциты выделяют лимфокины, которые привлекают в очаг фагоциты, лимфоциты и запускают воспалительную реакцию. Примерами реакций этого типа являются контактный дерматит и фотосенсибилизация при приеме лекарства.

Тератогенность (от греч. teratos – монстр, чудовище) – способность лекарства при назначении его беременной женщине вызывать анатомические аномалии развития плода. Лекарственное средство способно вызвать нарушения развития ребенка на любой из 3 стадий:

• Оплодотворения и имплантации (первые 17 дней беременности) – в эту стадию может произойти нарушение беременности, которое закончится выкидышем.

• Органогенеза (18-55 дни гестации) – наиболее уязвимый период, его нарушение вызывает одни из самых тяжелых уродств.

• Роста и развития (после 56 дня беременности) – в этот период редко возникают системные аномалии. Чаще всего нарушения проявляются в виде поражений части органа (пороки сердца, атрезия анального отверстия) или различные функциональные нарушения.

В таблице 4 перечислены наиболее часто используемые лекарственные средства, способные оказать тератогенное действие.

Канцерогенность – способность лекарства вызывать опухолевую трансформацию соматических клеток. Механизмы канцерогенеза чрезвычайно сложны, но могут быть объединены в 3 группы:

• Изменение в структуре ДНК под влиянием лекарства. Данный механизм возможен у алкилирующих противоопухолевых средств, антибиотика гризеофульвина.

• Угнетение иммунной системы (в норме иммунная система отслеживает возникновение злокачественных клеток и обеспечивает их уничтожение).

• Изменение гормонального фона. Нарушение естественного гормонального фона служит толчком для развития опухолевого роста в гормонзависимых тканях.

Мутагенность – способность лекарственного средства вызывать дефекты генетической информации в генеративных клетках человека и передавать эти изменения по наследству.

27. Принципы лечения острых отравлений лекарственными средствами.

    1. Окончание и предотвращение дальнейшего поступления яда в организм. Этот этап включает вынос пострадавшего на свежий воздух (для ингалируемых ядов), промывании кожи и глаз проточной водой (если яд находится на поверхности тела), вызове рвоты путем приема сиропа ипекакуаны или введения апоморфина, а также проведения лаважа желудка (для средств поступивших через пищеварительный канал). Следует помнить, что рвоту нельзя вызывать у пациентов, которые находятся в коме, а также у лиц, отравившихся керосином, поскольку существует опасность вызвать у них аспирацию рвотных масс в дыхательные пути. Эта процедура также противопоказана при отравлении коррозивными ядами и стимуляторами ЦНС.

    2. Предотвращение абсорбции яда уже поступившего в организм. С этой целью может быть назначен прием 200 мл воды, содержащей суспензию из 20-40 г активированного угля. Можно использовать «универсальный антидот», состоящий из жженых тостов, крепкого чая и молока магнезии в соотношении 2:1:1, однако, следует иметь ввиду, что таннин (содержащийся в чае) сам по себе способен адсорбироваться на угле и уменьшать его сорбционную активность. Поэтому в большинстве случаев наилучший антидот – один активированный уголь.

    3. Поддержание легочной вентиляции. При необходимости пациента следует перевести на искусственную вентиляцию легких.

    4. Поддержание адекватного артериального давления и ЧСС путем инфузии жидкостей, прессорных агентов, кардиостимулирующих средств если это необходимо.

    5. Ускорение элиминации яда путем форсирования диуреза (назначением фуросемида, маннитола), изменения рН мочи (ощелачивание при отравлении лекарствами-кислотами, например барбитуратами и закисление при отравлении лекарствами-основаниями – например, амфетаминами). Наиболее эффективными процедурами являются гемодиализ и гемосорбция (пропускание крови через колонку с активированным углем или адсорбирующей ионообменной смолой).

28. fВяжущие, обволакивающие и адсорбирующие средства. Механизм действия. Применение в медицине. Раздражающие средства. Механизм отвлекающего и трофического действия. Применение.

29. Местноанестезирующие средства. Классификация. Механизм действия. Сравнительная характеристика. Применение. Побочные эффекты и их профилактика.

30. Классификация холинопозитивных средств.

М ХМ Пилокарпин

Н ХМ цитизин

Ми ХМ карбахолин

Инг АХЭ неостигмин

31. Классификация холинонегативных средств.

М ХБ Атропин

Ганглиоблокатор гексаметоний

Миорелаксанты

Антидеполяризующие:

• Производные бензоизохинолина: тубокурарин, атракурий;

• Производные аминостероидов: пипекуроний, рокуроний, векуроний;

• Разного химического строения: мелликтин.

Деполяризующие: сукцинилхолин.

32. Классификация адренопозитивных средств.

α1 АМ Фенилэфрин

α2 АМ Нафазолин

αβ АМ Эпинефрин

β1 АМ Добутамин

β2 АМ Сальбутамол

Симпатомиметики Эфедрин

33. Классификация адренонегативных средств.

α1 АБ Празозин

α2 АБ Йохимбин

α1 α2 АБ Дигидроэргокристин

β1 АБ Метапролол

β1 β2 АБПропанолол

α β АБ Лабеталол

Симпатолитики резерпин

34. М-холиномиметики. Механизм действия. Основные эффекты. Применение. Побочные эффекты. Отравление мускариноподобными веществами. Меры помощи.

35. Н-холиномиметики. Механизм действия. Влияние на Н-холинорецепторы синокаротидной зоны, вегетативных ганглиев и хромаффинных клеток мозгового слоя надпочечников. Основные эффекты. Применение.

36. М,Н-холиномиметики. Мускарино - и никотиноподобное действие ацетилхолина и карбахолина. Применение. Побочные эффекты.

37. Антихолинэстеразные средства. Механизм действия. Основные эффекты. Сравнительная характеристика. Применение. Побочные эффекты.

38. Отравление антихолинэстеразными веществами. Основные симптомы, меры помощи. Реактиваторы холинэстеразы, их применение.

39. М-холиноблокаторы. Влияние на глаз, сердечно-сосудистую систему, гладкие мышцы, железы, ЦНС. Сравнительная характеристика. Применение. Побочные эффекты. Отравление атропиноподобными средствами. Меры помощи.

40. Ганглиоблокаторы. Локализация и механизм действия. Основные эффекты. Применение. Побочные эффекты.

41. Миорелаксанты. Классификация. Механизм действия. Применение. Антагонисты курареподобных средств.

42. , -Адреномиметики. Механизм действия. Влияние на сердце, тонус сосудов, гладкие мышцы, обмен веществ. Применение. Побочные эффекты.

43. -Адреномиметики. Классификация. Механизм действия. Основные эффекты. Применение. Побочные эффекты.

44. -Адреномиметики. Классификация. Механизм действия. Основные эффекты. Применение. Побочные эффекты.

45. -Адреноблокаторы. Классификация. Механизм действия. Влияние на сердечно-сосудистую систему, гладкие мышцы. Применение. Побочные эффекты.

46. -Адреноблокаторы. Классификация. Механизм действия. Влияние на сердце, сосуды, гладкие мышцы, обмен веществ, ЦНС. Применение. Побочные эффекты.

47. , -Адреноблокаторы. Особенности действия и применение. Побочные эффекты.

48. Блокаторы адренергических нейронов (симпатолитики). Локализация и механизм действия. Главные эффекты. Применение. Побочное действие.

49. Средства для ингаляционного наркоза. Классификация. Механизмы действия. Побочные эффекты. Сравнительная характеристика средств для ингаляционного наркоза.

50. Средства для неингаляционного наркоза. Механизмы действия. Сравнительная характеристика. Побочные эффекты.

51. Спирт этиловый. Влияние на ЦНС, местное действие на кожу и слизистые оболочки, противомикробные свойства. Применение. Отравление этиловым спиртом. Меры помощи. Дисульфирам (тетурам). Использование для фармакотерапии алкоголизма.

52. Снотворные средства. Классификация. Механизмы гипногенного действия. Применение. Побочные эффекты. Отравление снотворными средствами. Меры помощи.

53. Наркотические (опиоидные) анальгетики. Классификация. Механизм действия. Сравнительная характеристика фармакологических свойств. Показания к применению. Побочные эффекты. Меры помощи при остром отравлении опиоидами.

54. Противоэпилептические средства. Классификация. Механизмы действия. Сравнительная характеристика фармакологических свойств. Применение. Побочные эффекты.

55. Противопаркинсонические средства. Классификация. Механизм действия. Основные эффекты. Применение. Побочные эффекты.

56. Антипсихотические средства (нейролептики). Определение. Классификация. Механизм действия. Основные эффекты. Применение. Побочные эффекты.

57. Анксиолитические средства (транквилизаторы). Определение. Классификация. Механизм действия. Основные эффекты. Применение. Побочные эффекты.

58. Седативные средства. Определение. Препараты бромидов и валерианы. Влияние на ЦНС. Применение. Побочные эффекты. Бромизм, меры помощи.

59. Антидепрессанты. Классификация. Механизм действия. Основные эффекты. Применение. Побочные эффекты.

60. Психостимуляторы. Определение. Классификация. Механизм действия. Основные эффекты. Применение. Побочные эффекты.

61. Ноотропные средства. Определение. Возможный механизм действия и основные эффекты. Применение. Побочные эффекты.

62. Противокашлевые средства. Классификация. Механизмы действия. Применение. Побочные эффекты.

63. Отхаркивающие средства. Классификация. Механизмы действия. Применение. Побочные эффекты.

64. Бронхолитические средства. Классификация. Механизмы действия. Применение. Побочные эффекты.

65. Сердечные гликозиды. Механизм кардиотонического действия. Сравнительная характеристика. Применение. Интоксикация сердечными гликозидами. Профилактика и меры помощи.

66. Кардиотонические средства негликозидной природы. Механизм действия. Применение.

67. Противоаритмические средства. Классификация. Механизм действия. Применение. Побочные эффекты.

68. Средства, влияющие на центральные и периферические механизмы нервной регуляции сосудистого тонуса. Механизм действия. Применение. Нежелательные эффекты.

69. Нитроглицерин. Механизм действия. Применение. Пути введения. Препараты короткого и пролонгированного действия. Особенности действия натрия нитропруссида, молсидомина, изосорбида ди- и мононитрата.

70. Средства, влияющие на гуморальный компонент сосудистого тонуса (ренин-ангиотензиновую систему). Классификация. Механизм действия. Применение. Нежелательные эффекты.

71. Средства, влияющие на миогенный компонент сосудистого тонуса: ингибиторы фосфодиэстеразы гладкомышечных клеток и активаторы калиевых каналов. Механизм действия. Применение. Нежелательные эффекты.

72. Диуретики. Классификация. Сравнительная характеристика фармакологических свойств. Применение. Побочные эффекты.

73. Средства, влияющие на миометрий. Классификация. Возможные механизмы влияния на ритмические и тонические сокращения матки. Применение. Побочные эффекты.

74. Лекарственные средства, блокирующие медленные кальциевые каналы: производные фенилалкиламина, дигидропиридина, бензотиазепина, дифенилалкиламины. Механизм действия. Влияние на сосудистый тонус, работу сердца. Применение. Нежелательные эффекты.

75. Стимуляторы секреции желез желудка и средства заместительной терапии. Механизм действия. Применение. Побочные эффекты.

76. Средства, угнетающие секреторную функцию желез желудка. Классификация, механизм действия. Применение. Побочные эффекты.

77. Антацидные средства. Определение. Сравнительная характеристика. Применение. Побочные эффекты.

78. Гастроцитопротективные средства. Определение. Механизмы действия. Применение.

79. Рвотные и противорвотные средства. Классификация. Механизм действия. Применение.

80. Прокинетические средства. Механизм действия. Показания к применению. Побочные эффекты.

81. Желчегонные средства. Классификация. Механизм действия. Применение. Холелитолитические средства. Применение.

82. Средства, применяемые при нарушениях экскреторной функции поджелудочной железы. Механизм действия. Применения.

83. Слабительные средства. Классификация. Механизмы и локализация действия. Сравнительная характеристика. Применение. Побочные эффекты. Антидиарейные средства.

84. Средства, применяемые при анемиях. Классификация. Механизм действия. Применение. Побочные эффекты.

85. Средства, стимулирующие лейкопоэз. Применение. Побочные эффекты.

86. Антиагреганты. Классификация. Сравнительная характеристика фармакологических свойств. Применение. Побочные эффекты.

87. Антикоагулянты прямого действия. Классификация. Механизм действия. Показания к применению. Пути введения. Возможные осложнения при применении. Антагонисты.

88. Антикоагулянты непрямого действия. Механизм действия. Скорость развития и продолжительность эффекта. Возможные осложнения при применении. Антагонисты непрямых антикоагулянтов.

89. Фибринолитические средства. Механизм действия. Сравнительная характеристика. Показания к применению. Побочные эффекты.

90. Прокоагулянты прямого и непрямого действия. Механизм действия. Показания к применению. Ингибиторы фибринолиза. Показания к применению. Побочные эффекты.

91. Препараты с активностью гормонов гипоталамуса. Механизм действия. Фармакологические эффекты. Применение. Побочные эффекты.

92. Препараты с активностью гормонов передней доли гипофиза. Механизм действия. Фармакологические эффекты. Применение. Побочные эффекты.

93. Препараты гормонов задней доли гипофиза. Механизмы действия. Применение. Побочные эффекты.

94. Препараты тиреоидных гормонов. Механизм действия. Применение. Побочные эффекты.

95. Антитиреоидные средства. Механизмы действия. Применение. Побочные эффекты.

96. Препараты гормонов, регулирующих обмен кальция и фосфора. Механизм действия. Применение. Побочные эффекты.

97. Препараты инсулина. Механизм действия, влияние на обменные процессы, сравнительная характеристика. Применение. Пути введения и режим дозирования инсулинов при лечении сахарного диабета. Осложнения инсулинотерапии.

Средства заместительной терапии:

1. Препараты инсулина.

2. Модифицированные инсулины: лизпроинсулин, инсулин аспарт, гларгининсулин.

Вид инсулина	Эффект после подкожн. введения			Коммерческий препарат
	начало	максимум	длительн.
Короткие инсулины Раствор инсулина Раствор цинк-инсулина	0,5-1,0	2-3	6-8	Actrapid MC (NN) Actrapid HM (NN) Humulin regular (EL)
Продленные инсулины Суспензия аморфного цинк-инсулина Изофанный инсулин NPH Суспензия протамин-цинк инсулина	2-3	5-6 6-8 8-10	10-16 20-24 20-24	Brinsulmidi (BPh) Monotard MC (NN) Protaphane HM (NN) Humulin NPH (EL)
Инсулины длительного действия Суспензия цинк-инсулина кристаллического	4-6	8-14	25-28	Ultratard HM (NN)
Комбинированные инсулины (растворимый / изофанный) 20/80 30/70	0,5-1,0	2-3 2-8	20-24	Mixtard 20 HM penfil Humulin M2 Mixtard 30 HM penfil Humulin M3