Gosudarstvennaya_farmakopeya_RB
.pdf
|
|
|
Эмиссия электронов |
|
Эмиссия фотонов |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Вероят |
|
|
Вероят |
|
Период |
|
|
|
ность |
|
|
ность |
Радионуклиды |
|
|
|
эмисси |
|
Энергия |
эмис- |
|
полураспада |
|
|
|
|
||||
|
Вид |
|
Энергия (мЭв) |
и (на |
Вид |
сии (на |
||
|
|
|
(мЭв) |
|||||
|
|
|
|
|
100 |
|
100 |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
распа- |
|
|
распа- |
|
|
|
|
|
дов) |
|
|
дов) |
|
39,26 (2) сут |
eА+се |
|
0,017 |
12 |
Х |
0,020-0,023 |
9,0 |
Рутений-103 |
|
|
|
|
|
|
|
|
(103Ru) в |
|
се |
|
0,030-0,039 |
88,3 |
γ |
0,497 |
91 |
равновесии с |
|
|
|
|
|
|
0,610 |
5,8 |
Родий-103m |
|
|
|
|
|
|
||
(103mRh: 56,114 |
|
|
0,031(I) |
|
|
|
|
|
(103mRh) |
βˉ |
|
6,6 |
|
|
|
||
|
(20) мин) |
|
|
0,064(I) |
92,2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
4,9 (1) ч |
eА |
|
0,019 |
13,4 |
Х |
0,023-0,026 |
70,5 |
|
|
|
|
|
|
γ |
0,642 |
25,9 |
Индий-110 (110In) |
|
|
|
|
|
|
0,658 |
98,3 |
|
|
|
|
|
|
|
0,885 |
92,9 |
|
|
|
|
|
|
|
0,938 |
68,4 |
|
|
|
|
|
|
|
0,997 |
10,5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
69,1 (5) мин |
eА |
|
0,019 |
5,3 |
Х |
0,023-0,026 |
27,8 |
Индий-110m |
|
β+ |
|
1,015(I) |
61 |
γ |
0,511 |
123,4(II) |
(110mIn) |
|
|
|
|
|
|
0,658 |
97,8 |
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
2,129 |
2,1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2,8047 (5) сут |
eА |
|
0,019 |
15,6 |
Х |
0,003 |
6,9 |
|
|
|
|
|
|
|
0,023-0,026 |
82,3 |
Индий-111 (111In) |
|
се |
|
0,145 |
7,8 |
|
|
|
|
|
|
0,167-0,171 |
1,3 |
γ |
0,171 |
90,2 |
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
0,219 |
4,9 |
|
0,245 |
94,0 |
|
|
|
|
0,241-0,245 |
1,0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
49,51 (1) сут |
се |
|
0,162 |
40 |
Х |
0,023-0,027 |
36,3 |
Индий-114m |
|
|
|
0,186-0,190 |
40 |
|
|
|
|
|
|
|
|
γ |
0,190 |
15,6 |
|
(114mIn) в |
|
|
|
0,777(I) (макс: |
|
|||
равновесии с |
|
*βˉ |
|
95 |
|
0,558 |
3,2 |
|
Индий-114 (114In) |
(114In: 71,9 |
|
|
1,985) |
|
|
0,725 |
3,2 |
|
(1) с) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
154,0 (7) сут |
eА |
|
0,003 |
88,0 |
Х |
0,026-0,031 |
50,5 |
Теллур-121m |
|
|
|
0,022-0,023 |
7,4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(121mTe) в |
|
|
|
|
|
γ |
0,212 |
81,4 |
равновесии с |
|
се |
|
0,050 |
33,2 |
|
1,102 |
2,5 |
Теллур-121 |
|
|
|
|||||
(121Te: 19,16 |
|
|
|
|
|
|
|
|
(121Te) |
|
|
0,077 |
40,0 |
|
|
|
|
|
(5) сут) |
|
|
0,180 |
6,1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(I) Имеется в виду β спектр.
(II) Максимальная вероятность эмиссии, относящейся к суммарной иннигиляции в источнике на 100 распадов.
|
|
|
Эмиссия электронов |
|
Эмиссия фотонов |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Вероят |
|
|
Вероят |
|
Период |
|
|
|
ность |
|
|
ность |
Радионуклиды |
|
|
|
эмисси |
|
|
эмис- |
|
полураспада |
|
|
|
|
|
|||
|
Вид |
|
Энергия (мЭв) |
и (на |
Вид |
Энергия (мЭв) |
сии (на |
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
100 |
|
|
100 |
|
|
|
|
|
распа- |
|
|
распа- |
|
|
|
|
|
дов) |
|
|
дов) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
**19,16 (5) сут |
eА |
|
0,022 |
11,6 |
Х |
0,026-0,030 |
75,6 |
Теллур-121 |
|
|
|
|
|
γ |
0,470 |
1,4 |
(121Te) |
|
|
|
|
|
|
0,508 |
17,7 |
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
0,573 |
80,3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
13,27 (8) ч |
eА |
|
0,023 |
12,3 |
Х |
0,004 |
9,3 |
|
|
|
|
|
|
|
0,027-0,031 |
86,6 |
|
|
се |
|
0,127 |
13,6 |
|
|
|
|
|
|
|
0,154 |
1,8 |
γ |
0,159 |
83,3 |
Йод-123 (123I) |
|
|
|
0,158 |
0,4 |
|
0,346 |
0,1 |
|
|
|
|
|
|
|
0,440 |
0,4 |
|
|
|
|
|
|
|
0,505 |
0,3 |
|
|
|
|
|
|
|
0,529 |
1,4 |
|
|
|
|
|
|
|
0,538 |
0,4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
59,402 |
eА+ се |
|
0,004 |
80 |
Х |
0,004 |
15,5 |
|
(14) сут |
|
|
0,023-0,035 |
33 |
|
0,027 |
114 |
Йод-125 (125I) |
|
|
|
|
|
|
0,031 |
26 |
|
|
|
|
|
|
γ |
0,035 |
6,7 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
13,11 (5) сут |
eА |
|
0,023 |
6 |
Х |
0,027-0,031 |
42,2 |
|
|
се |
|
0,354 |
0,5 |
γ |
0,388 |
34 |
|
|
|
|
0,634 |
0,1 |
|
0,491 |
2,9 |
Йод-126 (126I) |
|
|
|
|
|
|
0,511 |
2,3(II) |
|
βˉ |
|
(I) |
3,6 |
|
0,666 |
33 |
|
|
|
|
0,109 |
|
||||
|
|
|
|
0,290(I) |
32,1 |
|
0,754 |
4,2 |
|
|
|
|
0,459(I) |
8,0 |
|
0,880 |
0,8 |
|
|
|
|
|
|
|
1,420 |
0,3 |
|
|
β+ |
|
0,530(I) |
1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(I) Имеется в виду β спектр.
(II) Максимальная вероятность эмиссии, относящейся к суммарной иннигиляции в источнике на 100 распадов.
|
|
|
Эмиссия электронов |
|
Эмиссия фотонов |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Вероят- |
|
|
Вероят- |
|
|
|
|
|
ность |
|
|
|
|
Период |
|
|
|
|
|
ность |
|
Радионуклиды |
|
|
|
эмисси |
|
|
||
полураспада |
|
|
|
|
Энергия |
эмиссии |
||
|
Вид |
|
Энергия (мЭв) |
и (на |
Вид |
|||
|
|
|
(мЭв) |
(на 100 |
||||
|
|
|
|
|
100 |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
распа- |
|
|
|
|
|
|
распа- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
дов) |
|
|
|
|
|
|
дов) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
8,02070 |
се |
|
0,46 |
3,5 |
Х |
0,029-0,030 |
3,9 |
|
(11) сут |
|
|
0,330 |
1,6 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
γ |
0,080 |
2,6 |
Йод-131 (131I) |
|
βˉ |
|
0,069(I) |
2,1 |
|
0,284 |
6,1 |
|
|
|
0,097(I) |
7,3 |
|
0,365 |
81,7 |
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
0,192(I) |
89,9 |
|
0,637 |
7,2 |
|
|
|
|
|
|
|
0,723 |
1,8 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
11,84 (7) сут |
eА |
|
0,025 |
6,8 |
Х |
0,004 |
8,3 |
|
|
|
|
|
|
|
0,030 |
44,0 |
Ксенон-131m |
|
се |
|
0,129 |
61 |
|
0,034 |
10,2 |
(131mXe) |
|
|
|
0,159 |
28,5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
0,163 |
8,3 |
γ |
0,164 |
2,0 |
|
20,8 (1) ч |
βˉ |
|
0,140(I) |
3,8 |
γ |
0,530 |
87 |
Йод-133 (133I) |
|
|
|
0,162(I) |
3,2 |
|
0,875 |
4,5 |
(до радиоактив- |
|
|
|
0,299(I) |
4,2 |
|
1,298 |
2,4 |
ного Ксенон- |
|
|
|
0,441(I) |
|
|
|
|
133) |
|
|
|
83 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
5,243 (1) сут |
eА |
|
0,026 |
5,8 |
Х |
0,004 |
6,3 |
|
|
|
|
|
|
|
0,031 |
40,3 |
Ксенон-133 |
|
се |
|
0,045 |
55,1 |
|
0,035 |
9,4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(133Хе) |
|
|
|
0,075-0,080 |
9,9 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
γ |
0,080 |
38,3 |
|
|
βˉ |
|
0,101(I) |
99,0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2,19 (1) сут |
eА |
|
0,025 |
7 |
Х |
0,004 |
7,8 |
Ксенон-133m |
|
|
|
|
|
|
0,030 |
45,9 |
(133mXe) (до |
|
се |
|
0,199 |
64,0 |
|
0,034 |
10,6 |
радиоактивного |
|
|
|
0,228 |
20,7 |
|
|
|
Ксенона-133) |
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
0,232 |
4,6 |
γ |
0,233 |
10,0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(I) Имеется в виду β спектр.
(II) Максимальная вероятность эмиссии, относящейся к суммарной иннигиляции в источнике на 100 распадов.
|
|
|
Эмиссия электронов |
|
Эмиссия фотонов |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Вероят- |
|
|
Вероят- |
|
|
|
|
|
ность |
|
|
|
|
Период |
|
|
|
|
|
ность |
|
Радионуклиды |
|
|
|
эмисси |
|
|
||
полураспада |
|
|
|
|
Энергия |
эмиссии |
||
|
Вид |
|
Энергия (мЭв) |
и (на |
Вид |
|||
|
|
|
(мЭв) |
(на 100 |
||||
|
|
|
|
|
100 |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
распа- |
|
|
|
|
|
|
распа- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
дов) |
|
|
|
|
|
|
дов) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
6,57 (2) ч |
βˉ |
|
0,140(I) |
7,4 |
γ |
*0,527 |
13,8 |
|
|
|
|
0,237(I) |
8 |
|
0,547 |
7,2 |
|
|
|
|
0,307(I) |
8,8 |
|
0,837 |
6,7 |
Йод-135 (135I) |
|
|
|
0,352(I) |
21,9 |
|
1,039 |
8,0 |
(до радиоактив- |
|
|
|
0,399(I) |
8 |
|
1,132 |
22,7 |
ного Ксенона- |
|
|
|
0,444(I) |
7,5 |
|
1,260 |
28,9 |
135) |
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
0,529(I) |
23,8 |
|
1,458 |
8,7 |
|
|
|
|
|
|
|
1,678 |
9,6 |
|
|
|
|
|
|
|
1,791 |
7,8 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
9,14 (2) ч |
се |
|
0,214 |
5,5 |
Х |
0,031-0,035 |
5,0 |
Ксенон-135 |
|
|
|
|
|
|
|
|
(135Xe) |
|
βˉ |
|
0,171 |
3,1 |
γ |
0,250 |
90,2 |
|
|
|
|
0,308 |
96,0 |
|
0,608 |
2,9 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
30,04 (3) ч |
eА |
|
0,026 |
0,8 |
Х |
0,005 |
1 |
|
|
|
|
|
|
|
0,032-0,036 |
7 |
Цезий-137 |
|
се |
|
0,624 |
8,0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(137Cs) в |
|
|
|
0,656 |
1,4 |
γ |
0,662 |
85,1 |
равновесии с |
|
|
|
|
|
|
|
|
Барием-137m |
|
|
|
0,174(I) |
|
|
|
|
(137mBа) |
|
βˉ |
|
94,4 |
|
|
|
|
|
137mBа: 2,552 |
|
|
0,416(I) |
5,6 |
|
|
|
|
(1) мин |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
26,1 (1) ч |
се |
|
0,285 |
3,4 |
Х |
0,010 |
32,0 |
|
|
|
|
0,353 |
1,4 |
|
0,069-0,071 |
63,3 |
|
|
|
|
|
|
|
0,08 |
17,5 |
|
|
βˉ |
|
0,495(I) |
0,3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
γ |
0,368 |
87,2 |
Таллий-200 |
|
|
|
|
|
|
0,579 |
13,8 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(200Tl) |
|
|
|
|
|
|
0,828 |
10,8 |
|
|
|
|
|
|
|
1,206 |
29,9 |
|
|
|
|
|
|
|
1,226 |
3,4 |
|
|
|
|
|
|
|
1,274 |
3,3 |
|
|
|
|
|
|
|
1,363 |
3,4 |
|
|
|
|
|
|
|
1,515 |
4,0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(I) Имеется в виду β спектр.
(II) Максимальная вероятность эмиссии, относящейся к суммарной иннигиляции в источнике на 100 распадов.
|
|
|
Эмиссия электронов |
|
Эмиссия фотонов |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Вероят- |
|
|
Вероят- |
|
|
|
|
|
ность |
|
|
|
|
Период |
|
|
|
|
|
ность |
|
Радионуклиды |
|
|
|
эмисси |
|
|
||
полураспада |
|
|
|
|
Энергия |
эмиссии |
||
|
Вид |
|
Энергия (мЭв) |
и (на |
Вид |
|||
|
|
|
(мЭв) |
(на 100 |
||||
|
|
|
|
|
100 |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
распа- |
|
|
|
|
|
|
распа- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
дов) |
|
|
|
|
|
|
дов) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
9,33 (3) ч |
eА |
|
0,055 |
3 |
Х |
0,070-0,073 |
69 |
|
|
|
|
|
|
|
0,083 |
19 |
|
|
се |
|
0,246 |
8,5 |
|
|
|
|
|
|
|
0,276 |
2 |
γ |
0,331 |
79 |
|
|
|
|
0,316 |
2,3 |
|
0,361 |
9,9 |
Свинец-201 |
|
|
|
|
|
|
0,406 |
2,0 |
|
|
|
|
|
|
0,585 |
3,6 |
|
(201Pb) (до |
|
|
|
|
|
|
||
радиоактивного |
|
|
|
|
|
|
0,692 |
4,3 |
Таллия -201) |
|
|
|
|
|
|
0,767 |
3,2 |
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
0,826 |
2,4 |
|
|
|
|
|
|
|
0,908 |
5,7 |
|
|
|
|
|
|
|
0,946 |
7,9 |
|
|
|
|
|
|
|
1,099 |
1,8 |
|
|
|
|
|
|
|
1,277 |
1,6 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
72,912 (17) ч |
се |
|
0,016-0,017 |
17,7 |
Х |
0,010 |
46,0 |
|
|
|
|
0,027-0,029 |
4,1 |
|
0,069-0,071 |
73,7 |
Таллий-201 |
|
|
|
0,052 |
7,2 |
|
0,080 |
20,4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(201Tl) |
|
|
|
0,084 |
15,4 |
|
|
|
|
|
|
|
0,153 |
2,6 |
γ |
0,135 |
2,6 |
|
|
|
|
|
|
|
0,167 |
10,0 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
12,23 (2) сут |
eА |
|
0,054 |
2,8 |
Х |
0,010 |
31,0 |
|
|
|
|
|
|
|
0,069-0,071 |
61,6 |
Таллий-202 |
|
се |
|
0,357 |
2,4 |
|
0,080 |
17,1 |
(202Tl) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
γ |
0,440 |
91,4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
51,873 (9) ч |
eА |
|
0,055 |
3,0 |
Х |
0,010 |
37,0 |
|
|
|
|
|
|
|
0,071-0,073 |
69,6 |
Свинец-203 |
|
се |
|
0,194 |
13,3 |
|
0,083 |
19,4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(203Pb) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
γ |
0,279 |
80,8 |
|
|
|
|
|
|
|
0,401 |
3,4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(I) Имеется в виду β спектр.
(II) Максимальная вероятность эмиссии, относящейся к суммарной иннигиляции в источнике на 100 распадов.
5.8. БИОДОСТУПНОСТЬ И БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ ГЕНЕРИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
1. ВВЕДЕНИЕ
Генерические лекарственные средства должны удовлетворять тем же стан-
дартам качества, эффективности и безопасности, что и оригинальные лекарствен- ные средства, но при этом дополнительно должно быть предоставлено убедитель- ное подтверждение того, что они эквивалентны, ранее зарегистрированным анало- гичным лекарственным средствам и клинически взаимозаменяемы с ними.
Оценка биоэквивалентности генерических лекарственных средств (средств, содержащих одно и тоже лекарственное вещество в одинаковой дозе и в той же ле-
карственной форме, что и оригинальное лекарственное средство) считается основ- ным видом медико-биологического контроля их эффективности. Оценка биодоступ-
ности генерических лекарственных средств выполняется в случаях, если средство содержит одно и то же лекарственное вещество в одинаковой дозе, но при этом
имеет отличную лекарственную форму от оригинального лекарственного средства. Исследования биоэквивалентности и биодоспуности позволяют сделать обос-
нованный вывод об их эффективности по меньшему объему первичной информации и в более сжатые сроки, чем проведение клинических испытаний.
Несмотря на то, что для некоторых групп лекарственных средств, в первую очередь парентеральных, содержащих компоненты хорошо растворимые в воде, не
требуется проведение биоэквивалентных исследований, тем не менее, для боль-
шинства номинально эквивалентных лекарственных средств (включая большинство твердых оральных дозированных форм), должна быть проведена демонстрация те-
рапевтической эквивалентности.
Таким образом, положения правил распространяются на генерические лекар- ственные средства, произведенные разными предприятиями, но которые должны
быть биоэквивалентны и клинически взаимозаменяемы и не распространяются на лекарственные средства, включая биологические, такие как вакцины, сыворотки жи- вотных, препараты человеческой крови и плазмы, и препараты произведенные при помощи биотехнологии.
Настоящие правила подготовлены на основе следующих нормативных доку-
ментов:
Основной целью правил является предоставление технического руководства
специалистам при проведении экспертизы документации на предмет возможности
регистрации и проведения испытаний генерических лекарственных средств и обес- печение гарантий пациентам по защите их здоровья, безопасности и прав.
2. ОСНОВНЫЕ ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Приведенные ниже определения касаются терминов, использованных в на- стоящих правилах, так как они могут иметь иные значения в других документах и из- даниях.
Биологическая доступность (биодоступность, bioavailability)
Скорость и степень доступности действующего вещества или его активного
компонента из дозированной лекарственной формы в месте действия, которые оп- ределяют с помощью кривой зависимости «концентрация-время» в системном кро-
вообращении или по выделению в моче. При этом считают, что вещество a priori в
системном кровотоке находится в динамическом равновесии с веществом в месте действия.
Абсолютную биодоступность данной лекарственной формы определяют путем сравнения с биодоступностью (100%) этого лекарственного средства при условии
его внутрисосудистого введения (например, раствор для орального применения в
сравнении с раствором для внутривенного введения).
Относительную биодоступность данной лекарственной формы определяют
путем сравнения с биодоступностью другой лекарственной формы, введенной тем же или другим (но не внутривенным) путем (например, таблетки в сравнении с рас-
твором для орального применения).
Основой проведения исследований биоэквивалентности и биодоступности ге- нерических лекарственных средств является определение относительной биодос- тупности.
Биологическая эквивалентность (биоэквивалентность, bioequivalence)
Два лекарственных средства биологически эквивалентны, если они фарма-
цевтически эквивалентны или они фармацевтически альтернативны и их биологиче- ские доступности (скорость и степень доступности), после приема в одной и той же
молярной дозе, похожи до такой степени, что можно предполагать, что их терапев- тические эффекты и показатели безопасности будут по существу одинаковыми.
Взаимозаменяемое лекарственное средство
Это лекарственное средство, которое терапевтически эквивалентно эталон- ному лекарственному средству.
Генерическое лекарственное средство (родовой препарат)
Это лекарственное средство, содержащее одно и то же лекарственное веще-
ство в одинаковой дозе и в той же лекарственной форме, что и оригинальное лекар- ственное средство и которое является биоэквивалентным с оригинальным и произ-
водится без лицензии от компании, владеющей оригинальным лекарственным сред-
ством и продается после истечения срока патента или других эксклюзивных прав на оригинальный препарат. Они могут продаваться под международными наименова- ниями или под новыми торговыми наименованиями.
Допускается присутствие на фармацевтическом рынке генерических средств в до- зированных формах и\или количестве отличном от оригинальных лекарственных средств.
Лекарственная форма
Это придаваемый лекарственному средству вид, определяющий его состоя- ние, дозировку, упаковку и способ применения.
Оригинальное (исходное, «инновационное») лекарственное средство
Это лекарственное средство, которое отличается от всех ранее зарегистриро- ванных лекарственных средств фармакологически активным действующим вещест- вом или комбинацией таких веществ.
При проведении исследований биоэквивалентности и биодоступности «рефе- рентное» средство должено быть, по-возможности, «инновационным» средством.
Терапевтическая эквивалентность (therapeutic equivalence)
Лекарственное средство является терапевтически эквивалентным другому лекар-
ственному средству, если оно фармацевтически эквивалентно ему и после приема в од- ной и той же молярной дозе его клиническое воздействие с точки зрения и эффективно-
сти и безопастности, будет по существу одинаковым средству, эффективность и безопас- ность которого установлена, о чем свидетельствуют данные соответствующих исследо- ваний (биоэквивалентности, фармакодинамические, клинические или иследования in vitro).
С практической точки зрения доказательство биоэквивалентности, как правило,
является наиболее подходящим способом доказательства терапевтической эквивалент- ности лекарственных средств при условии, что эти средства содержат вспомогательные
вещества, которые известны как компоненты не влияющие на безопасность и эффектив- ность, а также при соблюдении требований к маркировке относительно вспомогательных веществ.
В некоторых случаях, когда при подобной степени абсорбции наблюдается раз-
личная скорость всасывания, лекарственные средства могут быть признаны терапевти- чески эквивалентными, если такие различия не являются важными в терапевтическом
отношении (для подтверждения этого могут потребоваться дополнительные клинические исследования).
Фармацевтическая эквивалентность (pharmaceutical equivalence)
Лекарственные средства являются фармацевтически эквивалентными, если они содержат одинаковое количество одного и того же активного вещества (или ве- ществ) в одной и той же лекарственной форме, соответствуют одним и тем же со-
поставимым стандартам и применяются одинаковым способом. Однако, фармацев- тическая эквивалентность не обязательно предполагает биологическую или тера-
певтическую эквивалентность, так как различия в наполнителях и\или в процессе производства могут приводить к различиям в эффективности препарата.
Фармацевтически альтернативные лекарства (pharmaceutical alternatives)
Лекарственные средства являются фармацевтически альтернативными, если
они содержат один и тот же активный компонент (или компоненты), но различаются его химической формой (соль, эфир и др.), лекарственной формой или силой дейст- вия (активностью).
Эталонное (справочное) лекарственное средство
Это лекарственное средство, с которым предполагается взаимозаменяемость в
клинической практике. Эталонное (справочное) лекарственное средство это обычно ори- гинальное лекарственное средство, для которого уже установлены эффективность, безо-
пастность и качество. Там, где оригинальное лекарственное средство неизвестно, в его
роли может выступать препарат, который лидирует на рынке сбыта, зарегистрирован и разрешен к медицинскому применению с установленной и задокументированной эффек- тивностью, безопасностью и качеством.
Дозировка лекарственного средства
Это количество (г, мг, мкг) лекарственного средства в единице лекарственной формы (таблетка, капсула, драже и т.д.).
Доза лекарственного средства
Это количество (г, мг, мкг) лекарственного средства на один прием (однократ- ное или многократное применение).
3. РЕГИСТРАЦИОННАЯ ОЦЕНКА ВЗАИМОЗАМЕНЯЕМЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Процедура регистрации должна гарантировать, что все лекарственные сред- ства, в том числе и генерические, прошедшие регистрацию соответствуют общепри- нятым стандартам качества, безопастности и эффективности, и что все условия при производстве, хранении и реализации соответствуют стандартам надлежащей про-
изводственной практики (GMP).
Номинально эквивалентные взаимозаменяемые (генерические) лекарствен-
ные средства должны содержать одинаковое количество одинаковых терапевтиче- ски активных ингредиентов и должны соответствовать фармакопейным стандартам. Однако, они обычно не являются идентичными, и при некоторых обстоятельствах их клиническая взаимозаменяемость может вызывать сомнения. Несмотря на то, что
различия в цвете, форме и вкусе очевидны, и это приводит в замешательство паци-
ентов, они часто не оказывают никакого существенного влияния на действие лекар- ственного средства. Однако, различия в потенциальной чувствительности из-за ис-
пользования различных наполнителей, и различия в стабильности и биологической доступности, могут иметь очевидные клинические последствия. Поэтому необходимо следить не только за качеством, эффективностью и безопасностью таких лекарст-
венных средств, но и за их взаимозаменяемостью. Концепция взаимозаменяемости
применима не только к лекарственным формам, но и к инструкциям по их примене- нию и даже к техническим параметрам упаковок, если они имеют решающее значе-
ние для стабильности и срока годности.
4. ИССЛЕДОВАНИЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТИ, НЕОБХОДИМЫЕ ДЛЯ РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА
4.1. Методы исследований эквивалентности
Для фармацевтически эквивалентных или альтернативных лекарственных
средств должна быть доказана терапевтическая эквивалентность к другому средству для установления факта взаимозаменяемости. Некоторые методы таких исследова-
ний приведены ниже:
∙Сравнительные исследования по оценке биологической доступности (биологиче-
ской эквивалентности) на людях, при которых измеряется концентрация активно-
го ингредиента лекарственного средства либо одного или более метаболитов в доступной биологической жидкости, например, плазма, кровь или моча.
∙Сравнительные фармакодинамические исследования на людях.
∙Сравнительные клинические испытания.
∙Определение сравнительной кинетики растворения in vitro ("в пробирке") в трех буферных растворах.
Другие методы, которые также могут быть использованы для оценки биологи-
ческой эквивалентности, например, исследования биологической эквивалентности
на животных, допускаются лишь в особо оговоренных случаях.
Выбор процедуры исследования зависит от многих факторов, включая харак- теристику активного действующего вещества, лекарственного средства и наличие необходимых ресурсов для его проведения. Поэтому выбор производится исследо-
вателем исходя из настоящих правил по согласованию со спонсором и утверждается Министерством здравоохранения после проведения независимой экспертизы и рас-
смотрения Фармакологическим комитетом.
4.2. Необходимость исследования эквивалентности и их типы
Во всех нижеописанных случаях требуется предоставление документации об эк-
вивалентности для генерических лекарственных средств.
При проведении исследований биоэквивалентности препарат должен сравни- ваться с эталонным лекарственным средством, входящим в Государственный реестр лекарственных средств Республики Беларусь (инновационное лекарственное средство или в случае его отсутствия на рынке – лекарственное средство, которое зарегистриро- вано на рынке одним из первых, содержит в регистрационном досье сведения относи- тельно клинической эффективности и безопасности и является лидером продаж и про- исходит из стран с хорошо регулируемым фармацевтическим рынком, таких как Авст-
ралия, Канада, США, Швейцария, Япония, страны Евросоюза). Средство сравнения (референтное средство) должно быть в той же лекарственной форме и дозировке, что и
испытуемое лекарство. Для выбора референтного средства можно руководствоваться рекомендуемым ВОЗ списком средств-компараторов [11].
Содержание действующего вещества в исследуемом лекарственном средстве и
эталонном не должно отличаться более чем на 5%.
Если невозможно выбрать референтное средство аналогичной лекарственной
формы и дозировки из имеющихся на рынке, то в качестве средства сравнения допус- тимо использовать фармацевтически альтернативное средство (иной лекарственной формы и дозировки). В этом случае выполняют исследование сравнительной биодос- тупности, в рамках которых рассчитывают, по возможности, параметры ожидаемой мак-
симальной и минимальной стационарной концентрации и режимов равноэквивалентно- го дозирования.
4.2.1. Исследования биоэквивалентности/биодоступности (исследования на человеке)
Сравнительные исследования по оценке биоэквивалентности/биодоступности,
осуществляемые на людях, проводятся для следующих групп лекарственных средств и форм:
1)любые лекарственные формы предназначенные для перорального приема, со- держащие лекарственные средства с системным действием (таблетки, капсулы, драже, порошки, сиропы, суспензии, эмульсии, микстуры, эликсиры и проч.). В случаях, когда применимы один или несколько следующих критериев предостав-
ление данных относительно биологической эквивалентности или сравнительной биодоступности с эталонным препаратом является обязательным:
a)назначаются при тяжелых патологических состояниях, требующих гарантиро- ванной терапевтической эффективности;
b)узкий терапевтический спектр действия и узкие границы безопасности (крутая кривая зависимости «доза – реакция»);
c)фармакокинетика осложнена изменчивой или неполной абсорбцией или окном абсорбции, нелинейная фармакокинетика, пресистемная элиминация и интен- сивный метаболизм при первом прохождении более 70%;
d)неблагоприятные физико-химические свойства, например, низкая раствори- мость, нестабильность, метастабильные модификации, слабая проницае-
мость;
e)имеются документальные доказательства изменчивости биологической дос-
тупности самого лекарственного средства и средств сходной химической
структуры и состава;
f)высокое соотношение наполнителей и активных ингредиентов;
2)непероральные и непарентеральные лекарственные средства, предназначенные для воздействия посредством системной абсорбции (например, мази, гели,, био- деградирующие таблетки, суппозитории);
3)медленно высвобождающиеся лекарственные средства и другие формы препа-
ратов с модифицированным высвобождением активного вещества, которые
предназначены для воздействия посредством системной абсорбции (включая трансдермальные терапевтические системы);
4)фиксированные комбинации в комплексных средствах системного действия;
5)любые качественные или количественные изменения состава лекарственного средства (в том числе изменение соотношения вспомогательных ингредиентов, соотношения активных и вспомогательных ингредиентов) выполненные после
проведения предшествующих исследований эквивалентности или регистрации лекарственного средства.
Всвязи с тем, что концепция биоэквивалентности не приемлема для доказатель- ства эквивалентности нерастворимых лекарственных средств, предназначенных для ме-
стного (несистемного) действия (мази, пластыри, глазные капли и др.), в этом случае проводятся сравнительные клинические или фармакодинамические исследования.
4.2.2. Общие методические подходы к выполнению исследований биоэквивалентности/биодоступности
Исследования биоэквивалентности проводятся с одной дозировкой (жела- тельно наибольшей) данного генерического средства принимаемой натощак, даже
если для регистрации он заявлен в нескольких дозировках, только в том случае, ес-
ли выполняются все следующие условия:
1)средство находится в лекарственной форме немодифицированного (немедленно-
го) высвобождения;
2)все дозировки данного средства произведены в одинаковых промышленных ус- ловиях, по идентичной технологии;