Хронический миелолейкоз.

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — заболевание крови опухолевой природы, и основе которого лежит хромосомная перестройка t(9;22)(q34;q11), приводящая к образованию химерного гена BCR-ABL и связанных с ней усилением пролиферации ранних гемопоэтических клеток-предшественников и снижением их апоптоза. Основное проявление ХМЛ — немотивированный нейтрофильный лейкоцитоз, сочетающийся с эозинофилией, базофилией и прогрессирующим нарастанием содержания в крови молодых форм нейтрофилов (вплоть до промиелоцитов и бластов). По другому - ХМЛ - злокачественная опухоль из ранних кроветворных предшественников, клональный маркер которой обнаруживается в клетках 3 миелоидных линий, а также в Т- и В-лимфоцитах. Наименование нозологической формы заболевания (шифр по МКБ-10): хронический миелоидный лейкоз - С92.1.

Эпидемиология ХМЛ.Заболеваемость ХМЛ составляет 1-1,5 случая на 100 000 населения в год, оставаясь стабильной на протяжении последних 50 лет. Медиана возраста составляет 50 лет, у детей классический ХМЛ составляет 1-2% от всех лейкозов (у взрослых - около 20%). Заболеваемость несколько выше у мужчин (50-60%), чем у женщин.

Этиология и патогенез. В настоящее время наиболее доказанной и общепризнанной является опухолевая природа лейкозов, в пользу чего свидетельствует наличие общих закономерностей, объединяющих лейкозы и опухоли. В частности, это нарушение способности клетки к дифференцировке, вплоть до полного ее торможения; морфологический и метаболический атипизм клеток; наличие общих факторов, способствующих развитию лейкозов и опухолей; воспроизведение в эксперименте наряду с лейкозами различных форм опухолей. Существует ряд факторов, способствующих развитию лейкозов: 1) хромосомные аномалии; 2) облучение; 3) токсические влияния вследствие загрязнения окружающей среды, лекарственной терапии; 4) предшествующие заболевания кроветворной системы. В данной ситуации наиболее доказанным этиологическим фактором является ионизирующая радиация. Хотя патогенез ХМЛ довольно сложен, на сегодняшний день он изучен довольно подробно. В основе заболевания лежит реципрокная транслокация между хромосомами 9 и 22-й пар, в результате которой на 22-й хромосоме образуется новый химерный ген BCR-ABL, наделенный высокой тирозин-киназной активностью. Поскольку эта измененная маркерная хромосома 22 пары была открыта P. Nowell и D. Hungerford в американском городе Филадельфия, она получила название филадельфийской, или кратко Ph. Ph'-xpoмосома, как правило, образуется в результате транслокации большей части длинного плеча 22-й хромосомы на 9-ю хромосому. Одновременно небольшой участок длинного плеча 9-й хромосомы перемещается на 22-ю хромосому, то есть имеет место взаимная транслокация, обозначаемая как t(9;22). При этой транслокации происходит перенос протоонкогена, называемого с-abl, из обычного положения на хромосоме 9 в новое место на 22 хромосоме, называемое bcr. В результате образуется новый химерный ген bcr/abl. Белок - продукт этого химерного гена, функционирует как тирозинкиназа, идентичная продукту гена с-abl, но с повышенной ферментативной активностью. Непосредственным следствием этих генетических перестроек в клетках- предшественниках гемопоэза является увеличение их количества у больных с ХМЛ во много раз, по сравнению с контролем. При этом они производят огромное количество относительно зрелых и функционально активных гранулоцитов, тромбоцитов, эритроцитов и В-лимфоцитов, которые в течение какого-то времени обеспечивают все потребности организма в клетках крови. Вместе с тем такое состояние гемопоэза у подавляющего большинства больных с ХМЛ сохраняется недолго. В ходе прогрессирования заболевания, тесно связанного с дальнейшим усложнением кариотипа Рh-позитивных клеток, верховенство в гемопоэзе получают злокачественные клоны клеток, которые в значительной мере утрачивают свой исходный дифференцировочный потенциал, что проявляется присоединением анемии, тромбоцитопении, а так же формированием очагов экстрамедуллярного кроветворения в селезенке, лимфоузлах, коже…

Течение заболевания. Для ХМЛ характерно 3х фазное течение: хроническая, акселерации и бластного криза или терминальная. В хронической стадии клинические признаки поначалу могут практически отсутствовать, и диагноз может быть заподозрен при случайном исследовании крови. Фаза акселерации характеризуется клиническими признаками, связанными с лейкемическим процессом. В терминальной стадии или фазе бластногокриза состояние больного прогрессивно ухудшается, важнейшим признаком является развитие толерантности к проводимой терапии. У 50% больных хроническая фаза трансформируется непосредственно в бластный криз. Более чем у 85% пациентов заболевание выявляется в хронической фазе. Продолжительность хронической фазы от 3 до 6 лет. Трансформация хронической фазы в первые 2 года после установления диагноза маловероятна (в последующем ее вероятность составляет 20-25% в год). Фаза акселерации характеризуется нарастанием гематологических и клинических проявлений заболевания (лейкоцитоза, омоложения лейкоцитарной формулы, органомегалии, симптомов интоксикации), рефрактерности к проводимой терапии.

Клиническая картина. Традиционное описание хронического миелолейкоза включает несколько стадий, или фаз. Большинство наблюдаемых врачами пациентов находятся в хронической, или стабильной, стадии, средняя продолжительность которой равняется 3-4 годам. Далее хроническая стадия болезни трансформируется в фазу акселерации и бластный криз. У большинства больных хронический миелолейкоз начинается исподволь. В некоторых случаях он может быть диагностирован по анализу крови, сделанному на фоне полного соматического благополучия. Другие пациенты могут предъявлять жалобы на слабость, недомогание, снижение массы тела, отсутствие аппетита, повышенную потливость ночам или иметь симптомы, обусловленные увеличением размером селезенки (раннее насыщение, боли и (или) наличие опухолевой массы в левой верхней половине живота). Менее характерны тромбозы и кровотечения, связанные с дисфункцией гранулоцитов и тромбоцитов. Реже на первый план выступают проявления лейкостаза или высокого тромбоцитоза: сосудистые тромбозы, цереброваскулярные нарушения, инфаркты, тромбозы вен, приапизм, нарушения зрения или функций головного мозга с головной болью, заторможенностью и потерей ориентации в окружающем, дыхательная недостаточность. Наконец, у части пациентов дебютом заболевания может стать острый лейкоз со всеми связанными с ним проявлениями. Гематологическая картина хронической стадии у большинства больных с ХМЛ сходна. Она характеризуется постепенно нарастающим нейтрофильным лейкоцитозом со сдвигом влево лейкоцитарной формулы разной степени выраженности (вплоть до промиелоцитов и единичных бластов), увеличением количества эозинофилов, базофилов и тромбоцитов, большим количеством клеток в костном мозге и спленомегалией.

Критерии ВОЗ для фазы акселерации:

* 10-19% бластных клеток в периферической крови и/или костном мозге;

* ≥20% базофильных гранулоцитов в периферической крови;

* персистирующая тромбоцитопения (<100х10⁹/л), не связанная с терапией;

* персистирующий тромбоцитоз (>1000x10⁹/л), резистентный к терапии;

* спленомегалия и лейкоцитоз, резистентные к терапии;

* цитогенетические признаки клональной эволюции.

Терминальная стадия, или бластный криз ХМЛ, может протекать по-разному. Обычно в клинической картине доминируют резкая слабость, длительные ноющие, а иногда и очень сильные боли в костях и суставах, периодическое повышение температуры тела до 38—39°С, сопровождающееся ознобом, проливными потами и снижением массы тела. Как правило, на этой стадии происходит быстрое увеличение размеров селезенки, осложняющееся ее инфарктом, и печени. Часто отмечаются боли в левом подреберье, иногда очень сильные, приступообразные. Боли вызываются спленомегалией и развитием инфарктов селезенки. Налицо тяжелый геморрагический диатез. В терминальной стадии опухолевый процесс распространяется за пределы костного мозга. Поражается кожа, подкожная клетчатка, в них обнаруживаются лейкозные инфильтраты (лейкемиды). Лейкемическая инфильтрация нервных корешков вызывает радикулярные боли. Гематологические проявления терминальной стадии ХМЛ у 80—85 % больных представлены увеличением содержания бластов в костном мозге и (или) в крови выше 30 %. При этом отмеченных выше клинических проявлений хронической стадии заболевания в течении 1—2 лет может и не быть.

Диагностика. Мысль о возможности наличия у больного хронического миелолейкоза должна возникать у врача при обнаружении в крови немотивированного нейтрофильного лейкоцитоза с разной степенью выраженности омоложения лейкоцитарной формулы. Это нередко сопровождается увеличением в крови содержания базофилов и эозинофилов. В сыворотке крови повышается содержание ЛДГ и солей мочевой кислоты. Другим важным клиническим признаком ХМЛ можно считать увеличение размеров селезенки. Для подтверждения диагноза важно выявить низкое содержание щелочной фосфатазы в нейтрофилах и отмеченные выше изменения хромосом. В случае отсутствия видимых под микроскопом изменений кариотипа оправдано молекулярно-биологическое исследование на предмет выявления специфических перестроек генов ABL и BCR.

В хронической фазе в общем анализе крови нейтрофильный лейкоцитоз (обычно более 25x10⁹/л, часто 100-300 x10⁹/л и более), омоложение лейкоцитарной формулы, базофилия, эозинофилия; обычно анемия, уровень тромбоцитов нормальный или повышенный.

Снижение уровня щелочной фосфатазы нейтрофилов (при отсутствии инфекционных заболеваний).

Повышение уровня лактатдегидрогеназы и солей мочевой кислоты в сыворотке крови.

В миелограмме миелоидная гиперплазия костного мозга (бластоз менее 10% в хронической фазе, более 10% в фазе акселерации, более 20% бластов + промиелоцитов в бластном кризе); гистологически - фиброз костного мозга.

Цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследования крови и костного мозга выявляют Ph-хромосому и химерный ген BCR-ABL.

Лечение хронического миелолейкоза.

1. Обследование и лечение пациентов с ХМЛ проводят преимущест­венно в амбулаторных условиях.

Показания к госпитализации пациентов с ХМЛ возникают в связи с осложнениями, обусловленными прогрессированием заболевания или ле­чением (выраженная интоксикация, инфаркт селезенки, проявления лейкостаза на фоне гиперлейкоцитоза, тяжелая анемия, тромбоцитопения с кровоточивостью, глубокая гранулоцитопения, инфекционные осложне­ния, органная токсичность III-IV степени), а также в связи с необходимо­стью выполнения сложных лечебных мероприятий (аллогенной транс­плантации гемопоэтических стволовых клеток в соответствии с клиниче­ским протоколом, полихимиотерапии в фазе бластного криза).

Подбор и оценку эффективности терапии иматинибом, нилотинибом, гидроксикарбамидом, интерфероном альфа, смену терапии при ее непереносимости или неэффективности, отбор и первичное обследование пациентов для аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, контроль динамики заболевания проводят в амбулаторных и ста­ционарных организациях здравоохранения областного и республиканско­го уровней, имеющих гематологические кабинеты и отделения.

Поддерживающую терапию иматинибом, нилотинибом, гидроксикарбамидом, бусульфаном, интерфероном альфа с контролем общего анализа крови проводят в амбулаторных и стационарных организациях здравоохранения районного, областного и республиканского уровня, имеющих гематологические кабинеты и отделения.

Аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток с подбором пар донор-реципиент, предварительным обследованием и посттрансплантационным мониторингом пациентов с количественным опре­делением BCR-ABL гена проводят в Республиканском центре трансплан­тологии и клеточных биотехнологий.

2. Лечение в хронической фазе заболевания.

   1. Иматиниб 400 мг в сутки внутрь. При снижении уровня нейтрофильных гранулоцитов периферической крови менее 1х10⁹/л прием лекар­ственного средства прерывают и возобновляют при восстановлении уров­ня нейтрофильных гранулоцитов в редуцированной дозе (не менее 300 мг в сутки); перерыв в лечении и редукция дозы лекарственного средства не­обходима также при снижении уровня тромбоцитов менее 50x10⁹/л. Для коррекции глубокой нейтропении и тяжелой анемии могут применяться лекарственные средства гемопоэтических факторов роста (Г-КСФ, эритропоэтин). При развитии органной токсичности III-IV степени тяжести возникает необходимость в снижении дозы иматиниба (не менее 300 мг в сутки).

3. Критерии эффективности терапии.

   1. Гематологический ответ:

полная гематологическая ремиссия (далее-ПГР): лейкоциты в общем анализе крови не более 10*10⁹/л, тромбоциты - не более 450*10⁹/л, отсут­ствие в лейкоцитарной формуле незрелых гранулоцитов и менее 5% базофильных гранулоцитов; селезенка не пальпируется.

2. Цитогенетический ответ:

полная цитогенетическая ремиссия - отсутствие Ph-позитивных кле­ток в крови и костном мозге;

частичная цитогенетическая ремиссия (далее-ЧЦР) - наличие 1-35% Ph-позитивных клеток;

большой цитогенетический ответ (далее-БЦО) — достижение полной или частичной цитогенетической ремиссии;

малый цитогенетический ответ (далее-МЦО) - наличие 36-65% Ph- позитивных клеток;

минимальный цитогенетический ответ - наличие 66-95% Ph- позитивных клеток.

3. Молекулярный ответ (оценивают по периферической крови):

полный (далее-ПМолО) - химерный ген BCR-ABL не определяется;

большой (далее-БМолО) - ≤0,1% клеток содержат химерный ген BCR-ABL.

4. Контроль эффективности терапии.

Целью терапии является достижение ПГР, полной цитогенетической ремиссии, БМолО и ПМолО. Контроль эффективности терапии проводят через 3, 6, 12 и 18 меся­цев после её начала.

1. 3 месяца:

при достижении ПГР продолжают терапию иматинибом в прежних дозах;

при отсутствии ПГР применяют альтернативные варианты терапии (нилотиниб, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых кле­ток, лекарственные средства интерферона альфа).

2. 6 месяцев - включает цитогенетическое исследование костного мозга:

при достижении полной цитогенетической ремиссии продолжают терапию иматинибом в прежних дозах;

при достижении ЧЦР или МЦО продолжают терапию в прежних до­зах или повышают дозу иматиниба до 600-800 мг/сутки (при сохранении переносимости);

при отсутствии цитогенетической ремиссии или цитогенетическом рецидиве повышают дозу иматиниба до 600-800 мг/сутки либо переходят на нилотиниб, либо выполняют аллогенную трансплантацию гемопоэти­ческих стволовых клеток.

2. 12 месяцев - включает цитогенетическое исследование костно­го мозга:

при достижении полной цитогенетической ремиссии продолжают терапию иматинибом в прежних дозах;

при достижении ЧЦР продолжают терапию в прежних дозах или по­вышают дозу иматиниба до 600-800 мг/сутки (при сохранении переноси­мости);

при достижении МЦО, отсутствии цитогенетического ответа или ци­тогенетическом рецидиве повышают дозу иматиниба до 600-800 мг/сутки либо переходят на нилотиниб, либо выполняют аллогенную транспланта­цию гемопоэтических стволовых клеток.

2. 18 месяцев - включает цитогенетическое исследование костно­го мозга, если не достигнута полная цитогенетическая ремиссия через 12 месяцев от начала лечения:

при достижении полной цитогенетической ремиссии продолжают терапию иматинибом в прежних дозах;

при достижении ЧЦР, МЦО, отсутствии цитогенетического ответа или цитогенетическом рецидиве повышают дозу иматиниба до 600- 800 мг/сутки либо переходят на нилотиниб, либо выполняют аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток;

5. Обследование пациентов в полной цитогенетической ремиссии:

количественная оценка экспрессии химерного гена BCR-ABL каж­дые 3 месяца (с цитогенетическим исследованием костного мозга каждые 12-18 месяцев для обнаружения клональной эволюции);

при обнаружении повышения экспрессии химерного гена BCR-ABL повторяют исследование через 1 месяц;

при значительном повышении экспрессии химерного гена BCR-ABL, свидетельствующем о резистентности к иматинибу, переходят на нилоти­ниб.

6. Другие лекарственные средства и методы лечения в хроническойфазе.

Нилотиниб 400 мг 2 раза в сутки внутрь. Применяют при неперено­симости иматиниба либо отсутствии или утрате эффекта терапии.

Гидроксикарбамид применяют в начальной дозе 20-40 мг/кг/сутки внутрь, затем по достижении эффекта в поддерживающей дозе 10-30 мг/кг/сутки внутрь для контроля лейкоцитоза и тромбоцитоза, нормализа­ции общего анализа крови, уменьшения размеров селезенки у пожилых пациентов и при непереносимости иматиниба.

Бусульфан применяют в начальной дозе 60 мкг/кг (1,8 мг/м² ) в сутки (до 4 мг в сутки), затем в поддерживающей дозе до 0,5-2 мг в сутки внутрь для контроля лейкоцитоза и тромбоцитоза, нормализации общего анализа крови, уменьшения размеров селезенки у пожилых пациентов и при непе­реносимости иматиниба.

Интерферон альфа применяют в дозе 3 000 000 ME подкожно 3 раза в неделю для контроля уровня лейкоцитоза и тромбоцитоза, нормализации общего анализа крови, уменьшения размеров селезенки у пожилых паци­ентов и при непереносимости иматиниба.

Аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток применяют в хронической фазе заболевания (оптимально в течение не бо­лее 1 года после установления диагноза) у пациентов в возрасте моложе 50 лет при наличии HLA-совместимого родственного донора, а также у пациентов моложе 40 лет при отсутствии родственного и наличии HLA-совместимого неродственного донора. Аллогенную трансплантацию ге­мопоэтических стволовых клеток применяют у первичных пациентов, а также при непереносимости иматиниба, отсутствии либо утрате лечебного эффекта лекарственного средства.

7. Лечение в фазе акселерации и бластном кризе.

   1. При установлении диагноза в фазе акселерации или бластном кризе ранее нелеченным пациентам назначают иматиниб в дозе 800 мг в сутки внутрь.

   2. При развитии фазы акселерации или бластного криза на фоне лечения иматинибом назначают нилотиниб в дозе 400 мг два раза в сутки внутрь.

   3. При возникновении рецидива после аллогенной транспланта­ции гемопоэтических стволовых клеток назначают иматиниб в дозе 800 мг в сутки либо нилотиниб в дозе 400 мг два раза в сутки внутрь.

   4. Пациентам с бластным кризом при непереносимости иматини­ба или нилотиниба, отсутствии либо утрате их лечебного эффекта назна­чают полихимиотерапию острых лейкозов в соответствии с вариантом бластного криза (миелобластный или лимфобластный).

   5. При наличии спленомегалии, резистентной к проведенному ме­дикаментозному лечению рекомендуется проведение курса лучевой тера­пии на область селезенки.

Прогноз. В целом прогноз ХМЛ малоблагоприятный. Среди неблагоприятных прогностических факторов фигурируют: пожилой возраст больных, выраженность спленомегалии, низкое количество тромбоцитов, высокое содержание бластов и базофилов в крови и костном мозге, а также уровень поломки bcr-гена. Поэтому единственным методом лечения ХМЛ, позволяющим достичь излечения, является трансплантация костного мозга, которая на ранних стадиях заболевания должна проводиться с учетом возможного риска развития осложнений самой трансплантации.