Стадии хронического лимфолейкоза

Стадии ХЛЛ по Rai (1975 г.)		Стадии ХЛЛ по Binet (1981 г.)
Стадия 0	Только лимфоцитоз в крови и костном мозге. Степень риска низкая. Средняя выживаемость более 12,5 лет.	Стадия А	Содержание гемоглобина более 100 г/л, тромбоцитов - более 100x10^9/л,увеличение лимфоузлов в 1-2 областях; Медиана выживаемости – 10 лет. Степ. риска низкая.
Стадия I	Лимфоцитоз сочетается с увеличением лимфоузлов; Степень риска - промежуточная, медиана выжи­ваемости –8,5- 9 лет.	Стадия В	Лимфоузлы увеличены в 3-х и более областях + содержание гемоглобина более 100 г/л, тромбоцитов - более 100x10^9/л.Медиана выживаемости - 5 лет. Степень риска промежуточная.
Стадия II	Лимфоцитоз + спленомегалия или уве­личение печени, независимо от размеров лимфоузлов; прогноз - промежуточный, медиана выжи­ваемости - 6 лет
Стадия III	Лимфоцитоз и снижение уровня гемог­лобина менее 110 г/л +увеличение л\у, селезенки и пе­чени, или без такового; Степень риска - высокая, медиана выживаемости - менее 3 лет	Стадия С	Содержание гемоглобина менее 100 г/л., тромбоцитов - менее 100х10^9/лпри любом количестве зон с увеличенны­ми узлами и независимо от увеличения селезенки и печени;медиана выживаемости - 2 года. Степень риска высокая.
Стадия IV	Лимфоцитоз плюс тромбоцитопения ниже 100 х10^9/л, независимо от анемии и раз­меров лимфоузлов, селезенки и печени; степень риска высокая, медиана выживаемости -1,5 года

Лабораторная диагностика ХЛЛ.

Картина периферической крови:

• Лейкоцитоз от 10х10⁹/л на начальных стадиях заболевания до 200х10⁹/л и более – при прогрессировании заболевания. Следует отметить, что у 10% пациентов лейкоцитоз не наблюдается.

• Относительная или абсолютная нейтропения.

• Абсолютный лимфоцитоз – более 5х10⁹/л, возможно появление 3-5% пролимфоцитов. Абсолютный лимфоцитоз более 10х10⁹/л является диагностическим критерием ХЛЛ, однако уже при уровне лимфоцитов более 5х10⁹/л следует заподозрить ЛПЗ.

• Морфология лимфоцитов соответствует зрелым нормальным лимфоцитам. Характерным признаком ХЛЛ является присутствие в мазках крови и КМ полуразрушенных ядер лимфоцитов (тени Боткина-Гумпрехта). Обнаружение более крупных клеток с широкой цитоплазмой и нуклеолами в ядре (пролимфоциты) в количестве более 50% свидетельствует о пролимфоцитарном лейкозе. Обнаружение лимфоцитов с расщепленными, перекрученными, неправильной формой ядрами, грубой тяжистой или волокнистой структурой хроматина свидетельствует о возможной трансформации в лимфосаркому.

• Анемия нормохромная, нормо-/макроцитарная (макроцитоз может быть обусловлен дефицитом фолиевой кислоты, возникающим на фоне длительного гемолиза).Анемия при ХЛЛ развивается либо за счет уменьшения плацдарма нормального кроветворения в КМ вследствие вытеснения здоровых ростков патологическими лимфоцитами, либо в связи с присоединением аутоиммунных осложнений типа АИГА или парциальной красноклеточной аплазии с полным отсутствием эритрокариоцитов в КМ и ретикулоцитов в периферической крови.

• Ретикулоциты чаще в норме; при аутоиммунном гемолизе наблюдается ретикулоцитоз; при прогрессировании заболевания – ретикулоцитопения.

• Тромбоциты в норме; при прогрессировании заболевания и развитии аутоиммунных осложнений - тромбоцитопения.

Исследование костного мозга:

Исследование КМ является обязательным для постановки диагноза ХЛЛ.В зависимости от стадии заболевания КМ может быть нормо- или гиперклеточным. Относительное содержание лимфоцитов в стернальном пунктате — от 30% и выше, вплоть до тотальной мономорфной лимфоидной инфильтрации. По данным трепанобиопсии поражение КМ носит очаговый или диффузный характер. Независимо от стадии заболевания диффузная инфильтрация КМ лимфоидными клетками является плохим прогностическим признаком и сочетается с малой продолжительностью жизни больных (менее 4-х лет) по сравнению с очаговой инфильтрацией (около 10 лет). При первичной диагностике ХЛЛ проведение трепанобиопсии не является обязательным.

Дополнительные методы исследования.

Биохимический анализ крови. Специфические для ХЛЛ изменения не характерны. При наличии гемолиза: повышенное содержание непрямого билирубина в сыворотке крови, снижение гаптоглобина. В ответ на избыточный цитолиз может повышаться активность ЛДГ, содержание мочевой кислоты, уровня калия.

Иммунологические исследования. Практически у всех пациентов наблюдается гипогаммаглобулинемия со снижением концентрации нормальных иммуноглобулинов (IgM, IgG, IgA). Аутоиммунный генез анемии подтверждается положительной прямой пробой Кумбса.

Иммунофенотипирование клеток крови и КМ позволяет подтвердить клеточный состав опухоли. При ХЛЛ в 95% случаев определяется В-клеточный фенотип с экспрессией поверхностных В-клеточных антигенов CD19, CD20, CD21, CD79a и активационных антигенов CD5, CD23. Обязательным маркером В-клеточного ХЛЛ является экспрессия антигенаCD5. Экспрессия CD23+ позволяет отличить ХЛЛ от лейкемизациилимфомы из клеток зоны мантии лимфатического узла, имеющей очень схожую с ХЛЛ иммунофенотипическую В-клеточную характеристику.

Для В-ХЛЛ характерна также слабая экспрессия поверхностных IgM, реже IgM +IgD с одинаковыми легкими цепями. Появление экспрессииCD38+ при ХЛЛ является неблагоприятным прогностическим признаком.

Цитограмма лимфатических узлов. Биопсия лимфоузла проводится в случае необходимости исключения лимфомы. Это должна быть открытая биопсия с последующим гистологическим и цитологическим исследованием. Пункционная биопсия не целесообразна, так как не может ни исключить, ни подтвердить диагноз ЛПЗ. При ХЛЛ цитограмма лимфоузла характеризуется пролиферацией мономорфной популяции морфологически зрелых лимфоцитов.

Цитогенетические и молекулярно-биологические исследования. Изменения кариотипа при ХЛЛ обнаруживают в 50 – 80% случаев. Для В-клеточного ХЛЛ наиболее характерны: делеция13q14 (64% случаев), трисомия 12 (25%), делеция 11q(15%) и делеция 17p(8%). В ряде случаев обнаруживается делеция длинного плеча хромосомы 6, транслокации с участием региона 14q32. Изучение цитогенетических особенностей опухолевых клеток имеет прогностическое значение: трисомия по 12 хромосоме, и делеция 11q– неблагоприятный прогноз, делеция17р –крайне неблагоприятный прогноз, изолированная делеция 13q– благоприятный прогноз.

Ультразвуковые и лучевые исследования (УЗИ брюшной полости, рентгенограмма грудной клетки, при необходимости – компьютерная томография) позволяют выявить увеличение центральных групп лимфатических узлов, гепатоспленомегалию, что важно при установлении стадии ХЛЛ.

Основные диагностические критерии ХЛЛ:

1. абсолютное количество лимфоцитов в периферической крови более 10х10⁹/л;

2. наличие более 30% лимфоцитов в КМ;

3. иммунологическое подтверждение В-клеточного клона лейкемических клеток (CD5,CD23,CD19,CD20).

Диагноз ХЛЛ считается установленным при одновременном наличии критерия 1 и критерия 2 или 3. При содержании лимфоцитов в периферической крови менее 10х10⁹/л, для установления диагноза достаточно наличия 2 и 3 критериев.

Дифференциальная диагностика ХЛЛ проводится с заболеваниями, сопровождающимися лимфаденопатией и лимфоцитозом: другие ЛПЗ, метастазы рака в лимфоузлы или в КМ, а также большая группа вирусных (краснуха, корь, цитомегаловирус, ВИЧ, герпес, инфекционный мононуклеоз) и некоторые бактериальные (токсоплазмоз, туберкулез) инфекции. Клиническая картина при реактивных и опухолевых лимфаденопатиях и лимфоцитозах не имеет решающего значения для диагностики. В этой связи дифференциальный диагноз и постановка окончательного диагноза основаны на результатах гистологического исследования лимфатического узла, трепанобиопсии, стернальной пункции, а также серологических и культуральных исследованиях (для исключения инфекционных заболеваний).

Лечение ХЛЛ.

При минимальных проявлениях заболевания без признаков прогрессирования можно воздержаться от специфической терапии. Решение не лечить следует пересматривать каждые 3—4 месяца. В ходе такого наблюдения нужно решить, имеет болезнь стабильное или прогрессирующее течение. Показаниями к началу терапии являются:

• наличие «общих симптомов»: слабость, потливость, неинфекционная лихорадка, потеря веса;

• подверженность повторным бактериальным инфекциям;

• развитие анемии или тромбоцитопении, обусловленной инфильтрацией КМ патологическими лимфоцитами, либо аутоиммунным процессом;

• массивная прогрессирующая лимфаденопатия или спленомегалия, создающая компрессионные проблемы, или проявления гиперспленизма;

• лимфоцитоз периферической крови более 150х10⁹/л и связанный с ним синдром гипервязкости;

• выраженная (80% и более) инфильтрация КМ патологическими лимфоцитами;

• удвоение абсолютного числа лимфоцитов в крови менее чем за 12 месяцев;

• наличие комплексных хромосомных аберраций;

продвинутая стадия болезни: С поBinet,III—IV по Rai.

Современный спектр цитостатических воздействий на лейкозные клетки достаточно широк. Он включает глюкокортикоидные гормоны, алкилирующие соединения — хлорамбуцил или хлорбутин и циклофосфан; пуриновые аналоги — флударабин или «флудара», пентостатин или 2-дезоксиформицин икладрибин или 2-хлордезоксиаденозин; интерферона; моноклональные антитела: к CD20 — ритуксимаб или мабтераи кCD52 — Campath1H.

В качестве терапии первой линии используют цитостатические препараты: флударабин, хлорбутин, циклофосфан. Данные препараты назначают как в режиме монотерапии, так и в комбинации (таблица). Ключевым препаратом в лечении ХЛЛ является флюдарабин. В качестве последующих линий терапии применяют комбинации цитостатических и гормональных препаратов, а также моноклональные антитела — Ритуксимаб (Мабтера) и Алемтузумаб (Кэмпас или Campath).

Ритуксимабможет быть использован в терапии первой линии в сочетании с флударабином или в режиме FCR (флюдарабин, циклофосфан, ритуксимаб). Этот режим наиболее эффективен и позволяет получить длительные полные ремиссии у 70% пациентов с ХЛЛ.

Таблица – Режимы терапии ХЛЛ

Флюдарабин-циклофосфан (FC)
Флюдарабин в/в	25мг/м^2	День 1-3
Циклофосфан в/в	250мг/м^2	День 1-3
Цикл повторяется на 29 день, 6 циклов. Комбинация с Ритуксимабом (FCR) 375мг/м^2в 1-й цикл, затем 500мг/м^2/цикл
Флюдарабин-монотерапия
Флюдарабин в/в	25мг/м^2	День 1-5
Цикл повторяется на 29 день, 6 циклов.
Хлорбутин – пульс-терапия
Хлорбутинper os	0,4 мг/кг	День 1
Прием хлорбутина повторяют каждые 15 дней в течение 12 мес (доза может быть снижена при хорошем ответе до 0,1мг/кг)

При сдерживающей терапии хлорбутин (лейкеран) назначают в стандартных дозах - 5 – 10 мг/сут 1 – 3 раза в неделю длительно (годами). При лейкоцитозе более 100х10⁹/л, значительном увеличении лимфатических узлов и селезенки показана более интенсивная терапия (FC,FCR,пульс-терапия хлорбутином).

Важную роль при ведении больных с ХЛЛ играют глюкокортикоиды, в частности преднизолон, метилпреднизолон. Показанием к монотерапии глюкокортикоидами может быть аутоиммунная гемолитическая анемия или тромбоцитопения. Что касается различных комбинаций преднизолона с другими цитостатиками, они используются достаточно широко. Лимфоцитолитический эффект преднизолона, так же как его многочисленные побочные эффекты, включая увеличение содержания сахара в крови, нарастание остеопороза, психозы, повышенную чувствительность к инфекциям и реактивацию ранее леченного туберкулеза, врачам хорошо известны.

Кроме того, для усиления лечения у резистентных к ранее рассмотренной терапии больных или с тактической целью может быть подключен ИФ-а или химерные моноклоновые антитела (мабтера и Campath-1H).

Аллогенная ТГСК при ХЛЛ применяется крайне редко, как правило, пациентам молодого возраста (не старше 55 лет) с агрессивным течением заболевания или при наличии делеции17р.

В лечении аутоиммунных осложнений основная роль принадлежит кортикостероидным гормонам. В тех случаях, когда аутоиммунный процесс носит упорный или рецидивирующий характер, показана спленэктомия.

Лечение инфекционных осложнений требует назначения антибиотиков широкого спектра как можно раньше, преимущественно в комбинациях и в высоких терапевтических дозах в связи с частой устойчивостью микрофлоры. Целесообразно назначение внутривенного иммуноглобулина.

При значительном увеличении лимфатических узлов и/или селезенки используется дистанционная гамматерапия.

Лечебный лимфоцитоферез применяется при угрозе развития лейкостаза на фоне гиперлейкоцитоза более 200х10⁹/л. Следует также учитывать необходимость проведения профилактики мочекислого диатеза, особенно при большой опухолевой массе. С этой целью назначается аллопуринол.

Эффективность терапии ХЛЛ оценивают как полную или частичную ремиссию, стабилизацию или прогрессирование процесса. Критериями полной ремиссии являются: отсутствие клинических признаков заболевания, количество лимфоцитов менее 4х10⁹/л, гранулоцитов более 1,5х10⁹/л, тромбоцитов более 100х10⁹/л, костный мозг в норме.

Прогноз заболевания. Средняя продолжительность жизни при ХЛЛ составляет 15 лет. Прогрессия опухолевого процесса чаще всего приводит к трансформации ХЛЛв пролимфоцитарный лейкоз,что характеризуется нарастанием лейкоцитоза, числа пролимфоцитов, анемии и тромбоцитопении. Эти изменения сопровождаются резкой лимфаденопатией, спленомегалией, развитием рефрактерности к проводимой терапии. В 3 – 10% случаев наблюдается трансформация в синдром Рихтера (крупноклеточная анапластическая лимфосаркома). Он характеризуется ухудшением общего состояния пациентов, развитием общих симптомов, таких как лихорадка, потеря веса, потливость, генерализацией экстрамедуллярного опухолевого процесса с резким увеличением лимфатических узлов и/или экстранодальной локализацией очагов опухолевого роста. Описаны единичные случаи трансформации ХЛЛ в ОЛЛ и ММ.