1.4. Болезнь Альцгеймера. Разновидности заболевания и их основные проявления. Связь болезни Альцгеймера с холинергической медиаторной системой.

Болезнь Альцгеймера относится к неизлечимым нейропсихическим заболеваниям, при которых наряду с нарушением поведенческих реакций наблюдается расстройство функций сознания. Встречается оно довольно часто и является наиболее известной причиной деменции - прогрессирующего угасания интеллектуальных функций, которая приводит к потере способности себя обслуживать. В большинстве случаев болезнь Альцгеймера не имеет генетической зависимости. Обычно она развивается в возрасте старше 65 лет, хотя может встречаться и раньше, и длится от 2 до 20 лет. Первым симптомом является потеря памяти. Заболевание неумолимо прогрессирует и заканчивается полнейшей беспомощностью.

Основным патоморфологическим признаком является дегенеративный процесс, характеризующийся потерей клеток в некоторых участках мозга (в частности, в корковом слое и гиппокампе). Многочисленные исследования направлены на выяснение причин болезни Альцгеймера. Внимание ученых привлек амилоидный -протеин (АП), основной компонент амилоидных бляшек, чрезвычайно характерных для этого заболевания. Термин "амилоидный" относится к широкой группе внеклеточных скоплений белка, обнаруженных при многих заболеваниях. Амилоидные белки, подобно крахмалу, обычно окрашиваются йодом в синий цвет, за что и получили своё название. Согласно одной гипотезе (амилоидного каскада) накопление АП вызывает патологические изменения в мозге людей с болезнью Альцгеймера. Другие изменения, наблюдающиеся при этом заболевании, такие как нейрофибриллярные клубки и изменения сосудов, являются вторичными. АП образуется из своего предшественника, названного "предшественником амилоидного белка" (ПАБ). Ген белка-предшественника локализован в 21 хромосоме, близко к месту, изменяющемуся при синдроме Дауна (трисомия 21). Наверно, поэтому больные синдромом Дауна, которые дожили до 50 летнего возраста, часто поражаются болезнью Альцгеймера.

ПАБ - это трансмембранный белок, состоящий из 770 аминокислотных остатков. АП - пептид, состоящий из 39-42 аминокислот, который отщепляется в результате протеолиза от С-конца ПАБ. Он то и образует нерастворимое внеклеточное скопление. Расщепление ПАБ могут катализировать две различные протеазы. В результате действия одной из них, получившей название секретаза, образуется растворимый фрагмент, содержащий в своем составе только часть АП (рис.18.12). Вторая является лизосомальной протеазой, в результате её действия образуется фрагмент, содержащий полную последовательность АП. Предполагается, что именно этот фрагмент накапливается во внеклеточном пространстве и приводит к формированию гистопатологических признаков, присущих болезни Альцгеймера.

Гипотеза амилоидного каскада ПАБ может подвергаться превращению двумя путями. Первый включает секретазу, действие которой приводит к образованию пептидов, которые не содержат полную аминокислотную последовательность амилоидного -протеина (АР). Эти пептиды раствориы в воде и не осаждаются с образованием амилоида. В соответствии со вторым путем действие эндосомальных-лизосомальных протеаз(ы) приводит к образованию амилоидного-белка или пептидов, содержащих его полную аминокислотную последовательность в своем составе. Такие пептиды выпадают в осадок с образованием амилоида. Предполагается, что это приводит к формированию нейрофибриллярных клубочков и смерти клетки.

В некоторых случаях болезни Альцгеймера, особенно с ранним началом заболевания, были обнаружены мутации на С-конце ПАБ. Белковые фрагменты, которые образовываются в результате таких мутаций, содержат в своем составе АП. Однако роль этих фрагментов до настоящего времени неясна.

Второй часть гипотезы амилоидного каскада в развитии болезни Альцгеймера основывается на том, что АП и фрагменты, содержащие этот белок, прямо или косвенно являются нейротоксичными веществами. Замечено, что в нейронах в присутствии АП может увеличиваться внутриклеточная концентрация Са2+. Уровень же Са2+ способен оказывать регуляторное влияние на активность некоторых протеинкиназ, которые катализируют фосфорилирование tau-белка. Таким образом, повышение уровня Са2+ может привести к гиперфосфорилированию tau и образованию спаренных спирализованных нитей, характерных для нейрофибриллярных клубочков.

Гипотетическая схема последовательности событий, вовлекаемых в развитие некоторых случаев болезни Альцгеймера

Мутации гена ПАБ обнаружены только в небольшом количестве случаев этого заболевания, поэтому равновероятно существование и других патогенетических механизмов.

Гипотеза зачастую хороша не тем, что она правильная, а тем, что она стимулирует дальнейшие исследования. В частности, ключевым моментом, требующим в дальнейшем выяснения, является ответ на вопрос, первично ли накопление АП в развитии болезни Альцгеймера или это вторичное событие, которое развивается вследствие неизвестных ещё более ранних явлений? Существуют и другие гипотезы происхождения этого заболевания, которые представляются менее вероятными на сегодняшний день. Так, было замечено, что в составе бляшек при болезни Альцгеймера часто содержится повышенное количество алюминия. Это позволило предположить, что одной из причин заболевания является увеличенное поступление его в организм с пищей. Одновременно возник вопрос, в действительности ли увеличенное отложение алюминия в бляшках вызывает болезнь Альцгеймера или уже поврежденные каким-то другим процессом клетки приобретают способность усиленно поглощать алюминий? Ответа на этот вопрос на сегодняшний день нет. С другой стороны, в ткани мозга людей, умерших от болезни Альцгеймера, часто обнаруживается существенное снижение ацетилхолина и других нейромедиаторов, однако эти изменения представляются вторичными, возникшими вследствие повреждения клеток при этом заболевании.

С раскрытием механизмов развития болезни Альцгеймера связывают разработку эффективных тестов его диагностики и лечения. К примеру, большое значение могли бы иметь соединения, которые бы ингибировали образование АП или делали бы его растворимым в воде. В настоящее время точный дигноз болезни Альцгеймера чаще ставится на аутопсии при обнаружении характерных бляшек. Перспективной представляется разработка теста, основанного на определении количества ПАБ в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) с помощью специфических моноклональных антител. Считают, что в ЦСЖ людей, страдающих этим заболеванием, его уровень существенно (~ в 3 раза) ниже, чем у здоровых людей. В настоящее время нет специфической лекарственной терапии болезни Альцгеймера, хотя все более и более реальной становится возможность с помощью препаратов влиять на накопление АП в тканях. Такой перспективой, в частности, обладает выделенный из мозга фактор роста нервов. В некоторых областях мозга больных его количество снижено. Сейчас изучается терапевтический эффект от его использования у экспериментальных животных, у которых хирургическим путем была вызвана нейрональная дегенерация.

1.5. Шизофрения. Наследственная предрасположенность, основные проявления и биохимические основы шизофрении. Рассогласованность в работе основных нейромедиаторных систем как основа психических нарушений при шизофрении.

Шизофренические расстройства относятся к умственным расстройствам. Для них характерна психотическая симптоматика, отражающая изменения со стороны мышления, чувств и поведения. Причина или причины шизофрении на сегодняшний день неизвестны.

Генетическая основа

Проведенные генетические исследования показали большое значение генетического фактора в происхождении шизофрении. К примеру, вероятность развития шизофрении у ребенка, у которого оба родителя имеют это заболевание, составляет 39%. Среди монозиготных близнецов заболеваемость шизофренией совпадает в 47% случаев. Однако неизвестно, является ли шизофрения моногенным, полигенным или многофакторным состоянием.

Поиск генов, ответственных за развитие этого заболевания, привел к противоречивым результатам. Сначала было обнаружено, что соответствующий локус находится на 5 хромосоме. Однако эти данные не нашли подтверждения в последующих исследованиях, и вопрос остается открытым.

Структурные изменения в мозге больных шизофренией

В мозге многих больных шизофренией обнаруживаются изменения в медиальной лобной доле (парагиппокампальная извилина, гиппокамп и миндалина). Эти зоны участвуют в сборе и обработке информации из коры.

Дофаминовая гипотеза происхождения шизофрении

В различные периоды времени возникали биохимические теории, в соответствии с которыми в возникновении шизофрении участвовали ацетилхолин, -аминомасляная кислота (ГАМК), норадреналин, опиаты, пептиды и другие молекулы. Однако в последние 30 лет наибольшее внимание приковано к дофамину. В начале 50-х годов, сразу после успешного начала использования неролептиков (антипсихотиков) для лечения психозов, в том числе шизофрении, было замечено, что у шизофреников в ходе такой терапии развивается паркинсонизм. Подобные наблюдения навели на мысль о том, что нейролептики снижают уровень дофамина в организме. Эти и другие факты подтверждали участие дофамина в развитии шизофрении (табл. 18.10). В соответствии с гипотезой происхождения шизофрении эту патологию рассматривают как проявление гипердофаминергии. Противоположно, болезнь Паркинсона может рассматриваться как состояние гиподофаминергии.

Аргументы в пользу дофаминергической гипотезы происхождения шизофрении

• Нейролептики (антипсихотики) часто вызывают паркинсонизм, что привело к заключению об их способности снижать уровень дофамина.

• Действие нейролептиков направлено на снижение биологической активности дофамина в мезолимбических дофаминовых нейронах.

• Другие лекарственные препараты (в частности, L-ДОФА, амфетамин), которые оказывают дофамин-миметическое действие на его метаболизм, вызывают симптомы шизофрении.

• Длительное лечение нейролептиками приводит к снижению уровня гомованилиновой кислоты в цереброспинальной жидкости и улучшению клинического состояния больных.

• Выраженность антипсихотического действия большинства нейролептиков коррелирует с их связыванием с D2 рецепторами.

• При анализе трупного материала и результатов позитронной томографии отмечено, что в мозге больных шизофренией увеличена плотность D2 рецепторов.

Результаты биохимических исследований относительно выяснения роли дофамина в патогенезе шизофрении можно разделить на три группы.

1) Определение количества дофамина в ткани мозга. Большинство исследователей обнаружили его увеличение, хотя полученные ими данные значительно варьировали.

2) Определение метаболитов дофамина в ткани мозга и биологических жидкостях. Особое внимание было уделено гомованилиновой кислоте как наиболее важному метаболиту у человека. У больных шизофренией её уровень оказался существенно повышенным, он снижался в ходе лекарственной терапии. Однако данные опять значительно варьировали.

3) Определение дофаминовых (D) рецепторов. Количество D2 рецепторов увеличено в мозге при шизофрении. Важным обстоятельством явилось установление зависимости между выраженностью антипсихотического действия нейролептиков и их способностью конкурировать in vitro с дофамином за связывание с D2 рецепторами.

Получив такие данные, неудивительно, что усилия исследователей сосредоточились на дофаминовых рецепторах. Благодаря технологии клонирования генов, удалось обнаружить их 5 различных классов. Все они являются трансмембранными белками - гликопротеинами, сопряженными с G-белками. Рецепторы D2, D3 и D4 очень похожи между собой.

Все эти данные позволили несколько изменить первоначальную гипотезу. В настоящее время полагают, что для шизофрении характерно нарушение дофаминергической активности, которое не всегда сводится к её увеличению. В некоторых областях мозга дофаминергическая активность действительно может быть повышена, тогда как в других она в это же время снижена. Следует иметь в виду, что в развитии шизофрении могут принимать участие и другие нейромедиаторы, например, серотонин, самостоятельно или путем взаимодействия с дофаминергическими системами.