9.11. Ейкозаноїди

Ейкозаноїди – це біологічно активні речовини, які синтезуються в багатьох клітинах із полієнових жирних кислот, що містять 20 атомів карбону («ейкоза» – 20, грец). Вони включають у себе простагландини, тромбоксани та лейкотрієни тощо – високоактивні регулятори клітинних функцій. Їх період півжиття надзвичайно короткий, тому свої ефекти вони чинять як «гормони місцевої дії», впливаючи на метаболізм тих клітин, що їх синтезують за автокринним механізмом, а на оточуючі клітини – за паракринним механізмом.

В

Рис. 9.15. Вивільнення арахідонової кислоти із мембранних ліпідів: зв’язування активоторів із рецепторами плазматичної мембрани активує шлях 1 або 2: ДАГ-ліпаза – діацилгліцеролліпаза, МАГ – моноацилгліцеролліпаза

они беруть участь у багатьох процесах: регулюють тонус гладком’язевих клітин, впливаючи в такий спосіб на регуляцію артеріального тиску, стан бронхів, кишок і матки; секрецію води та натрію нирками, впливають на утворення тромбів. Різні типи ейкозаноїдів беруть участь у розвитку запального процесу, адже такі його ознаки як біль, набряк, гарячка значною мірою обумовлені дією саме ейкозаноїдів. Надлишок ейкозаноїдів призводить до низки захворювань (алергійні реакції, бронхіальна астма).

Головними субстратами для синтезу ейкозаноїдів слугують арахідонова, ейкозапентаєнова та ейкозатрієнова кислоти. Вони входять до складу гліцерофосфоліпідів мембран (рис. 9.15).

Під впливом асоційованої з мембраною фосфоліпази А₂ (рідше фосфоліпази С) жирна кислота відщеплюється від гліцерофосфоліпіда та використовується для синтезу ейкозаноїдів. У різних тканинах арахідонова та інші ейкозанові кислоти можуть використовуватися в трьох основних напрямках: циклооксигеназний шлях призводить до утворення простагландинів, простациклінів і тромбоксанів; ліпооксигеназний шлях забезпечує синтез лейкотрієнів, ліпоксинів і гідроксіейкозатетраєноатів (ГЕТЄ); система окиснення за участі цитохрому Р-450 бере участь у синтезі епоксидів.

9

Рис. 9.16. Циклооксигеназний шлях перетворення арахідонової кислоти. Знаком „-” позначено гальмівну дію вказаних речовин

.11.1. Синтез простагландинів і тромбоксанів.Простагландини (ПГ) вперше були виявлені У. Ейлером у передміхуровій залозі (рrostate gland – передміхурова залоза, англ), тому й одержали свою назву. згодом було досліджено, що ПГ знаходяться у всіх органах і тканинах, за винятком еритроцитів, впливають на низку фізіологічних функцій. Вони містять у своїй молекулі 20 атомів вуглецю, п'ять з яких утворюють циклопентанове кільце. За особливостями хімічної будови ПГ поділяють на 4 групи: ПГЕ, ПГF, ПГА, ПГВ, у кожній групі розрізняють підгрупи, що позначаються цифрою, яка вказує на число подвійних зв'язків у молекулі (ПГЕ₁, ПГЕ₂ тощо).

Біосинтез ПГ і тромбоксану починається із перетворення арахідонової кислоти на ендопероксидні проміжні продукти (ПГG₂ і ПГН₂) (рис. 9.16). Обидві реакції каталізуються поліферментним комплексом простагландинсинтазою, який складається із двох компонентів — циклооксигенази (ЦОГ) і пероксидази. В активному центрі ЦОГ міститься тирозин, а пероксидази – гем. В організмі присутні два типи ЦОГ: ЦОГ-1 конститутивний фермент, який синтезується з постійною швидкістю, тоді як синтез ЦОГ-2 зростає під час запалення та індукується відповідними медіаторами – цитокінами.

Обидва типи циклооксигеназ каталізують включення 4 атомів кисню в арахідонову кислоту з утворенням п’ятичленного кільця. До утворення ПГН₂ шлях синтезу різних ПГ однаковий, подальші перетворення специфічні для кожного типу клітин. так, у тромбоцитах під впливом тромбоксансинтази з ПГН₂ утворюється тромбоксан А₂ (ТхА₂), який володіє потужною судинозвужувальною дією, а в клітинах ендотелію – простациклін (ПГІ₂), який розширює судини.

9.11.2. Біосинтез лейкотрієнів. Лейкотрієни також синтезуються з ейкозанових кислот, однак, на відміну від ПГ, у їх структурі відсутні цикли і вони мають 3 спряжені подвійні зв’язки (звідки назва «лейкотрієн»).

Утворення лейкотрієнів відбувається переважно у клітинах крові – лейкоцитах різних класів, тромбоцитах, макрофагах, що відображає провідну роль лейкотрієнів у реакціях запалення, згортанні крові, алергійних реакціях і імунних процесах.

П

Рис. 9.17. Схема синтезу лейкотрієнів

ід дією ферменту ліпооксигенази та молекули кисню арахідонова кислота окиснюється до 5-гідропероксіейкозатетраєнової кислоти (5-ГПЕТК) – метаболічного попередника біологічно активних лейкотрієнів. У залежності від типу тканини ліпоксигенази діють на арахідонову кислоту в 5-ому, 12-ому та 15-ому положеннях. Так, наприклад, у поліморфоноядерних лейкоцитах міститься в основному 5-ліпоксигеназа, у тромбоцитах – 12-ліпоксигеназа, в еозинофілах – 15-ліпоксигеназа. У лейкоцитах і опасистих клітинах 5-ГПЕТК перетворюється на епоксид-лейкотрієн А₄ (ЛТА₄), де нижній індекс означає кількість подвійних зв’язків (рис. 9.17). Інші типи лейкотрієнів утворюються з ЛТА₄: ЛТА₄ шляхом конденсації із трипептидом глутатіоном утворює ЛТС₄, а із нього після відщеплення однієї та двох амінокислот синтезуються ЛТD₄ і ЛТЕ₄; ЛТВ₄ утворюється під дією епоксидгідроксилази в лейкоцитах і клітинах епітелію судин.

Синтезовані ейкозаноїди надходять із клітин у міжклітинне середовище і реалізують свої функції, взаємодіючи із специфічними рецепторами мембран клітин-мішеней. Інактивація цих речовин відбувається дуже швидко (від кількох секунд до кількох хвилин) під дією відповідних ферментів. Продукти перетворень ейкозаноїдів виводяться з сечею.

9.11.3. Основні біологічні ефекти ейкозаноїдів. Всі ейкозаноїди, незважаючи на короткий період піврозпаду, мають надзвичайно широкий спектр дії та високу біологічну активність. Вони діють на клітини через спеціальні рецептори. Деякі з них зв’язані з аденілатциклазною системою та протеїнкіназою А (ПГЕ, ПГD, ПГІ₂); інші діють через зростання рівня кальцію в цитозолі клітин мішеней (ПГF, ТхА₂, лейкотрієни). У різних тканинах вони виконують різні, іноді протилежні функції (табл. 9.4).

Таблиця 9.4. Біологічні функції ейкозаноїдів

Ейкозаноїди	Локалізація	Біологічна активність
ПГЕ2	Більшість тканин, особливо нирки	Розширення судин, розслаблення гладких м’язів, стимуляція пологової діяльності, пригнічення міграції лімфоцитів, проліферації Т-клітин, агрегація тромбоцитів
ПГF2	Більшість тканин	Звуження судин, бронхо – і вазоконстрикція, скорочення гладких м'язів
ПГD3	Клітини гладких м’язів	Розширення судин, зниження агрегації тромбоцитів і лейкоцитів
ПГІ2	Серце, ендотелій судин	Розширює судини, попереджує агрегацію тромбоцитів, підвищує рівень цАМФ у клітині
ТХА2	Тромбоцити	Стимулює агрегацію тромбоцитів, звужує судини і бронхи, у клітинах знижує утворення цАМФ
ЛТВ4	Моноцити, базофіли, нейтрофіли еозинофіли, епітеліальні клітини	Індукує хемотаксис і агрегацію лейкоцитів, вивільнення лізосомальних ферментів лейкоцитів, посилює проникність судин
ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4	Лейкоцити, макрофаги	Розширюють судини і збільшують їх проникність, викликають спазм бронхів, є компонентами "повільно реагуючої" субстанції анафілаксії

Біологічні функції ПГ пов'язані з впливом на скорочувальну функцію гладких м'язів, проте окремі ПГ мають різні фізіологічні ефекти у певних тканинах-мішенях. Так, наприклад, ПГ А та Е знижують артеріальний тиск при гіпертонічній хворобі; ПГЕ спричинює розслаблення гладеньких м'язів бронхів і трахеї, тоді як ПГF, навпаки, викликає їх скорочення.

Характерною особливістю ПГЕ₂ та ПГF₂ (містяться в сім'яній рідині) є їх стимулюючий вплив стосовно м'язів матки, що сприяє переміщенню сперматозоїдів у порожнину фаллопієвих труб, де відбувається запліднення. ПГ Е₁ гальмує базальну та стимульовану секрецію хлоридної кислоти, захищає клітини слизової оболонки від ушкоджуючих хімічних подразників. Препарати ПГЕ₁ мізопростол, цитотек є ефективними засобами сучасної терапії виразкової хвороби.

Протилежну дію мають простациклін і тромбоксан. Простациклін синтезується у клітинах ендотелію судин і перешкоджає згортанню крові, гальмуючи агрегацію тромбоцитів і розширюючи судини, а тромбоксан А₂ утворюється у тромбоцитах і сприяє їх агрегації, а також скорочує гладкі м'язи судин. Звільнення тромбоксану із агрегатів тромбоцитів і дифузія в стінку судин зумовлюють їх звуження. Таким чином, відносна активність тромбоксану і простацикліну визначає ймовірність утворення тромбів і місцевого спазму судин. Дисбаланс цих сполук у бік тромбоксанів відіграє важливу роль в утворенні атеросклеротичних бляшок. Механізм дії тромбоксану полягає у підвищенні виходу Са²⁺ із внутрішньоклітинних депо в цитозоль тромбоцитів. Іони кальцію, в свою чергу, стимулюють скорочувальні білки тромбоцитів, а також вивільнення із тромбоцитів вмісту їх гранул (серотоніну, катехоламінів, АДФ). Простациклін підвищує рівень цАМФ у тромбоцитах, що перешкоджає мобілізації Са²⁺ і синтезу тромбоксану. Простагландини також можуть впливати на рівень цАМФ у клітинах, зокрема простагландини групи Е активують аденілатциклазу в ендокринних залозах, але гальмують у жировій тканині. Концентрація цАМФ у клітині, своєю чергою, впливає на синтез ПГ.

Л

Рис. 9.18. Механізм інактивації циклооксигенази аспірином: ацетильний залишок переноситься з молекули аспірину на ОН-групу фермента та незворотно інгібує її

ейкотрієни С₄, D₄ і Е₄ секретуються тканинними базофілами у відповідь на дію антигенів і викликають сильне скорочення гладких м'язів бронхів і трахеї. Із дією лейкотрієнів пов'язують утруднене дихання у хворих на бронхіальну астму. Також вони впливають на гладкі м'язи травного тракту, судин, знижують силу скорочень міокарда, збільшують проникність стінок судин. Ейкозаноїди також виконують функцію медіаторів запалення і діють на всіх етапах цього процесу, внаслідок чого збільшується проникність капілярів, транссудат і лейкоцити проникають крізь судинну стінку, що обумовлює ознаки запалення – почервоніння, біль, гарячку, набряк.

Аспірин – протизапальний препарат, механізм дії якого полягає в інгібуванні циклооксигенази і, як наслідок, пригніченні синтезу медіаторів запалення. Циклооксигеназа незворотно інгібується шляхом ацетилування серину в активному центрі фермента (рис. 9.18). Однак, ефект аспірину нетривалий, оскільки експресія гена цього фермента не порушується і синтезуються його нові молекули. Інші нестероїдні препарати (ібупрофен, ацетамінофен тощо) теж знижують синтез ПГ за конкурентним механізмом, зв’язуючись з активним центром фермента. Стероїдні препарати володіють значно потужнішою протизапальною дією, оскільки індукують синтез білків-ліпокортинів, котрі інгібують активність фосфоліпази А₂ і, запобігаючи вивільненню субстрату для синтезу ейкозаноїдів – арахідонової кислоти, зменшують їх синтез.

171