9.8. Кальцитріол (1,25(он)2d3)

Кальцитріол (1,25-дигідроксихолекальциферол) – сполука гормонального типу дії, що утворюється в організмі з біологічного попередника, яким в організмі людини та вищих тварин є жиророзчинний вітамін D₃ (холекальциферол).

Б

Рис. 9.11. Схема синтезу кальцитріолу

іологічна функція кальцитріолу полягає в стимуляції всмоктування іонів Са²⁺ і фосфатів у кишці. Кальцитріол є єдиною природною фізіологічно активною сполукою, ефект якої полягає в транспортуванні Са²⁺ проти концентраційного градієнта, що існує на мембрані ентероцитів. У такий спосіб кальцитріол підтримує фізіологічну концентрацію кальцію та фосфатів у плазмі крові, чим забезпечує умови для нормальної побудови кісткової тканини та тканин зуба.

Молекулярні механізми дії кальцитріолу принципово подібні до інших стероїдних гормонів: у цитозолі клітин кишки гормон зв’язується з білковим рецептором і у вигляді білок-гормонального комплексу транслокується в ядро. В ядрі комплекс, взаємодіючи з ядерним хроматином та регуляторними ділянками ДНК, активує експресію генів, що контролюють синтез Са-зв’язуючих білків, які є біохімічними ефекторами, необхідними для транспорту кальцію через апікальні мембрани ентероцитів у кишці. У нирках кальцитріол стимулює реабсорбцію іонів кальцію та фосфатів.

Кальцитріол (D₃) синтезується з 7-дегідрохолестерину (продукту дегідрування холестерину) в результаті складної послідовності біохімічних реакцій, що включають міжорганне перенесення кров’ю певних молекул-попередників; невелика кількість вітаміну D₃ надходить в організм з продуктами харчування (тваринні жири, печінка риб, жовток курячого яйця тощо).

Біосинтез фізіологічно активних похідних вітаміну D₃ включає такі етапи (рис. 9.11):

1) утворення вітаміну D₃ (кальціолу, холекальциферолу) з 7-дегідрохолестерину в результаті неферментативного фотолізу в шкірі (мальпігієвому шарі епідермісу), під впливом ультрафіолетового проміння сонячного світла;

2) транспорт вітаміну D₃ (зі шкіри або кишки) в печінку за допомогою D-зв’язуючого білка крові – транскальциферину;

3) перетворення в гепатоцитах вітаміну D₃ (кальціолу) на кальцидіол (25-ОН-D₃) шляхом гідроксилування за 25 атомом вуглецю; цей процес відбувається в мембранах ендоплазматичного ретикулуму і каталізується (як і інші реакції гідроксилування стероїдів) специфічною 25-гідроксилазою (мікросомальною оксигеназою змішаної функції), що є однією з ізоформ цитохрому Р-450;

4) 25-ОН-D₃, який утворився в печінці, має певні кальційзв’язуючі властивості, але для його повної активації необхідне додаткове гідроксилування, яке відбувається в нирках, куди кальцидіол надходить із гепатоцитів, транспортуючись кров’ю в комплексі з D-зв^,язуючим білком;

5) перетворення в мітохондріях ниркових канальців кальцидіолу (25-ОН-D₃) на кальцитріол – 1,25(ОН)₂D₃ – активну форму вітаміну D₃. Процес каталізується 1-гідроксилазою – ферментним комплексом, до складу якого входять електроннотранспортний білок фередоксин, нирковий флавопротеїн фередоксин-редуктаза та одна з ізоформ цитохрому Р-450.

Синтез вітаміну D₃ у нирках здійснюється за участі паратгормону, який індукує 1-гідроксилазу, стимулюючи в такий спосіб синтез 1,25(ОН)₂D₃. Низька концентрація іонів кальцію та фосфатів у крові теж прискорює синтез кальцитріолу, причому іони кальцію діють опосередковано через паратгормон. При гіперкальціємії активність 1-гідроксилази знижується, але зростає активність 24-гідроксилази. У цьому випадку посилюється продукція метаболіта 24,25(ОН)₂D₃, який, можливо, володіє біологічною активністю, але його роль достеменно не з’ясована. При недостатності кальцитріолу порушується утворення аморфного фосфату кальцію та кристалів гідроксіапатитів в органічному матриксі кісткової тканини, що призводить до розвитку рахіту та остеомаляції.

Рахіт – захворювання дитячого віку, пов’язане з недостатньою мінералізацією кісткової тканини внаслідок дефіциту кальцію. Причини його виникнення можуть бути різними: недостатність вітаміну D₃ у харчовому раціоні, порушення всмоктування вітаміну D₃ у тонкій кишці, зниження синтезу попередників кальцитріолу через недостатнє перебування на сонці, дефект 1-гідроксилази, дефект рецепторів кальцитріолу в клітинах-мішенях. Всі ці чинники сприяють зниження всмоктування кальцію в кишці з подальшим зменшенням його концентрації в плазмі, стимуляцію секреції паратгормону та, як наслідок, мобілізацію іонів кальцію з кісток. Клінічними ознаками цього захворювання є деформація кісток черепа та грудної клітки, трубчастих кісток і суглобів рук і ніг, затримка моторного розвитку.