Структура в рецепторній молекулі

Структура в рецепторній молекулі характеризується асиметричністю. Виділяють три її ділянки:

1)та,що зв'язує гормон;

2) ефекторна, що передає гормональний сигнал на внутрішньоклітинні механізми, тобто здійснює трансдукції сигналу в біологічний відповідь;

3) що сполучає перший і другий ділянки.

Рецептори розташовуються або внутрішньоклітинно, або на поверхні цитоплазматичної мембрани. Внутрішньоклітинні рецептори пов'язують стероїдні і тиреоїдні гормони, мембранні рецептори - інші гормони. Вважається також, що функція розпізнавання специфічного гормонального сигналу у всіх кліток для всіх гормонів здійснюється мембранним рецептором, а після зв'язування гормону з відповідним йому рецептором подальша роль гормон-рецепторного комплексу для пептидних і стероїдних гормонів різна.

У пептидних, білкових гормонів і катехоламінів гормон-рецепторний комплекс призводить до активації мембранних ферментів і утворення різних вторинних посередників (месенджерів) гормонального регуляторного ефекту, що реалізують свою дію в цитоплазмі, органоїдах і ядрі клітини.

Відомі чотири системи вторинних посередників:

1) Аденилатциклаза - циклічний аденозинмонофосфат (цАМФ);

2) Гуанілатциклази - циклічний гуанозинмонофосфат (цГМФ);

3) Фосфоліпаза С - Інозитолтрифосфат (ІТФ);

4) іонізований кальцій.

4.1. Система «аденилатциклаза - цАМФ». Мембрани фермента аденилатциклаза можуть знаходитися в двох формах - активованої і неактивованої. Активація аденілатциклази відбувається під впливом гормон-рецепторного комплексу, утворення якого призводить до зв'язування гуанілового нуклеотиду (ГТФ) з особливим регуляторним стимулюючим білком (GS-білок), після чого GS-білок викликає приєднання магнію до аденілатциклази та її активацію. Так активізують аденілатциклазу гормони глюкагон, тиреотропін, паратирин, вазопресин, гонадотропін і ін Деякі гормони, навпаки, пригнічують аденілатциклазу (соматостатин, ангіотензин-П та ін.)

Під впливом аденілатциклази з АТФ синтезується цАМФ,і викликає активацію протеїнкінази в цитоплазмі клітини, що забезпечують фосфорилювання численних внутрішньоклітинних білків. Це змінює проникність мембран, тобто викликає типові для гормону метаболічні і, відповідно, функціональні зрушення. Внутрішньоклітинні ефекти цАМФ проявляються також у впливі на процеси проліферації, диференціювання, на доступність мембранних рецепторних білків молекулам гормонів.

4.2.Система «гуанілатциклази - цГМФ». Активація мембранної гуанілатциклази відбувається не під безпосереднім впливом гормон-рецепторного комплексу, а опосередковано через іонізований кальцій та оксидантної системи мембран. Так реалізують свої ефекти натрійуретичний гормон передсердь - атріопептид, тканинний гормон судинної стінки. У більшості тканин біохімічні та фізіологічні ефекти цАМФ і цГМФ протилежні. Прикладами можуть служити стимуляція скорочень серця під впливом цАМФ і гальмування їх цГМФ, стимуляція скорочень гладких м'язів кишечнику цГМФ та придушення цАМФ.

4.3 Система «фосфоліпаза С - іозітолтрифосфат». Гормон-рецепторний комплекс за участю регуляторного білка G веде до активації мембранного ферменту фосфоліпази С, що викликає гідроліз фосфоліпідів мембрани з утворенням двох вторинних посередників - інозітолфосфата і диацилглицерол. Іозітолтрифосфат викликає вихід іонізованого кальцію з внутрішньоклітинного депо. Останній, зв'язуючись з білком кальмодуліном, забезпечує активацію протеїнкінази і фосфорилювання внутрішньоклітинних структурних білків і ферментів. Диацилглицерол також активує і завершує процес фосфорилювання інших білків, одночасно реалізуючи і другий шлях гормонального ефекту: через освіту арахідонової кислоти, що є джерелом потужних по метаболічним і фізіологічним ефектам речовин - простагландинів та лейкотриєнів.

Через розглянуті системи вторинних посередників реалізуються ефекти адреналіну, вазопресину, ангіотензину-П, соматостатину, окситоцину і деяких інших гормонів.

4.4. Система «кальцій - кальмодулін». Іонізований кальцій поступає в клітину після утворення гормон-рецепторного комплексу або з позаклітинної середовища за рахунок активації повільних кальцієвих каналів (наприклад, в міокарді), або з внутрішньоклітинних депо під впливом вищеописаних внутрішньоклітинних процесів. У цитоплазмі клітин нем'язовий кальцій зв'язується зі спеціальним білком - кальмодуліном, а в м'язових клітинах роль кальмодуліну виконує тропонин С. Пов'язаний з кальцієм кальмодулін активує численні протеїнкінази, що забезпечують фосфорилювання білків. Короткочасне збільшення в клітці кількості кальцію та його скріплення з кальмодуліном є стимулом для численних фізіологічних процесів - скорочення м'язів, секреції гормонів і виділення медіаторів, синтезу ДНК, зміни рухливості клітин, активності ферментів, транспорту речовин через мембрани. У стероїдних гормонів мембранний рецептор забезпечує специфічне впізнавання гормону і його перенесення в клітку. У цитоплазмі є особливий цитоплазматичний білок-рецептор, з яким пов'язується гормон. Цей зв'язок з рецепторним білком необхідний для вступу стероїдного гормону в ядро, де відбувається його взаємодія з третім ядерним рецептором, зв'язування комплексу «гормон - ядерний рецептор» з хроматиновим акцептором, специфічним кислим білком і ДНК, що тягне за собою активацію транскрипції мРНК, синтез транспортних і рибосомних РНК, транспорт мРНК в цитоплазму, трансляцію мРНК з синтезом білків і ферментів у рибосомах. Всі ці явища потребують тривалої присутності гормон-рецепторного комплексу в ядрі. Однак ефекти стероїдних гормонів проявляються не тільки через кілька годин, частина з них виникає швидко, протягом декількох хвилин. Це такі ефекти, як підвищення проникності мембран, посилення транспорту глюкози і амінокислот, звільнення лізосомальних ферментів, зрушення енергетики мітохондрій і, крім того, збільшення цАМФ та іонізованого кальцію. Таким чином, цілком обгрунтований погляд, прихильники якого вважають, що мембранний рецептор стероїдних гормонів не тільки виконує функцію «пізнавання» молекули гормону, але , подібно рецепторам пептидних гормонів, активує систему вторинних посередників у клітці.

Пептидні гормони також мають здатність вибірково впливати на транскрипцію генів в ядрі клітини. Цей ефект може бути реалізований не тільки з поверхні клітини за рахунок вторинних посередників, а й шляхом надходження гормонів всередину клітини за рахунок інтернетизації гормон-рецепторного комплексу (завдяки ендоцитозу).

Феномен інтерналізації гормон-рецепторних комплексів та зменшення тим самим кількості рецепторів до гормону на мембрані клітини дозволяє зрозуміти механізм зниження чутливості ефектора при надмірній кількості гормональних молекул, або феномен десенситизації ефектора. Це явище, по суті, є негативним зворотним зв'язком регуляторної на рівні ефектора. Протилежне явище - сенситизация, або підвищення чутливості до гормонів, може бути обумовлено збільшенням числа вільних рецепторних місць на мембрані як за рахунок падіння інтерналізації, так і в результаті «спливання» активних зв'язуючих ділянок рецепторів. Таким чином, гормони передають клітці інформаційні сигнали, а сама клітина здатна регулювати ступінь сприйняття гормонального контролю.

5. Трансдукція гормонального сигналу в біологічний відповідь. Розрізняють 5 видів дії гормонів на тканини-мішені: метаболічну, морфогенетичну, кінетичну, коригуючу, реактогенну.

Метаболічна дія. Зрушення метаболізму, викликані гормонами, лежать в основі зміни функції клітин, тканини і органу. Морфогенетична дія - вплив гормонів на процеси формоутворення, диференціювання та зростання структурних елементів. Прикладами можуть служити вплив соматотропіну на ріст тіла і внутрішніх органів, вплив статевих гормонів на розвиток вторинних статевих ознак. Кінетична дія - здатність гормонів запускати діяльність ефектора, включати реалізацію певної функції. Наприклад, окситоцин викликає скорочення мускулатури матки, адреналін запускає механізм розпаду глікогену в печінці і вихід глюкози в кров, визопрессин включає механізм зворотного всмоктування води в збірних трубочках нефронів. Коригуюча дія - зміна діяльності органів або процесів, які відбуваються і за відсутності гормону. Прикладами коригуючої дії гормонів є вплив адреналіну на частоту серцевих скорочень, активація окислювальних процесів тироксином, зменшення зворотного всмоктування іонів калію в нирках під впливом альдостерону. Різновидом коригуючої дії є нормалізуючий ефект гормонів, коли їх вплив спрямований на відновлення зміненого або навіть порушеного процесу. Наприклад, при початковому превалюванні анаболітичних процесів білкового обміну глюкокортикоїди викликають катаболічний ефект, але якщо початково переважає розпад білків, глюкокортикоїди стимулюють їх синтез. Реактогенна дія - здатність гормону міняти реактивність тканини до дії того ж гормону, інших гормонів або медіаторів нервових імпульсів. Так, наприклад, тиреоїдні гормони посилюють дію катехоламінів, кальцій-регулюючі гормони знижують чутливість дистальних відділів нефрона до дії вазопресину. Різновидом реактогенної дії гормонів є перміссивна дія,що передбачає здатність одного гормону давати можливість реалізуватися ефекту іншого гормону. Так, наприклад, глюкокортикоїди володіють перміссивною дією по відношенню до катехоламінів (для реалізації ефектів адреналіну необхідна присутність малих кількостей кортизолу); інсулін володіє перміссивною дією по відношенню до соматотропіну і т.д.

6. Гальмування гормонального сигналу. Даний механізм діє з метою нормалізації гормонального сигналу (при його затримці виникне небезпека надмірної напруги багатьох функцій). Існують численні механізми гальмування гормонального сигналу. Перш за все, це зменшення біосинтетичної і секреторної активності самих гормон-продукуючих клітин. Поряд з цим відбувається руйнування (катаболізм) частини виділених гормонів. У результаті значна частка гормонів зникає з крові після того, як вони вивільнилися з гранул. Ферменти печінки інактивують гормони шляхом дезамінування і метилювання. У процесі інактивації як гормони, так і продукти їх катаболізму кан'югіруються в печінці з глюкуроновою і сірчаною кислотами, що збільшує їх водорозчинність і полегшує подальше виділення через нирки.

Частина вільних і кон'югованих гормонів надходить у жовч і виводиться з організму через кишечник. Гальмування гормонального сигналу сприяє описана вище десенситізація тканин при тривалому підвищеному рівні гормону в крові. У ряді випадків утворюються антитіла до гормонів і інші інгібітори, які гальмують біологічний ефект.

Зниження активності гормонального сигналу досягається і в результаті секреції контррегуляторних гормонів, тобто гормонів протилежної дії. Наприклад, надлишок інсуліну викликає гіпоглікемію, яка, у свою чергу, індукує секрецію контрінсулярних гормонів. Ще одним важливим фізіологічним механізмом гальмування гормонального сигналу є гальмування секреції за принципом зворотного зв'язку.