Ознаки підвищеної чутливості

ГНТ

ГСТ

Термін розвитку місцевої алергічної реакції

Через кілька хвилин

Не раніше 5-6 год

Макро- і мікроско­пічна картина міс- цевої реакції

Гіперемія, набряк, поліморф- ноядерна інфільтрація

Гіперемія, ущільнення, нуклеарна інфільтрація

Основні інфекційні алергени

Білкові і полісахаридні алер- гени, гельмінти

Віруси, бактерії, білкові фракції

гриби і їхні

Реакція алергену з антитіла­ми

Механізм ефектор- ної імунологічної реакції

Реакція алергену з сенсибілізо­ваними Т-лімфоцитами

Як правило і відіграє провід­ну роль

Антитіла в сироват­ці крові і їх роль в механізмах розвиг- ку реакції

Можуть бути присутніми, але не відіграють суттєвої ролі

Пасивне перенесен­ня

За допомогою сироватки крові

За допомогою Т-клітин

Дегрануляція базофілів, тучних клітин і альтерація нейтрофілів, аглютинація тромбоцитів, ско­рочення гладком'ячових і міо- кзрдових клітин

Характерні реакції при дії алергену

Гальмування міграції макрофа­гів і лейкоцитів, бласттрансфо- рмація лімфоцитів, позитивний хемотаксис клітин, цитотокси- чні реакції

Характерні реакції in vivo на введення алергену

Негайні реакції шкіри і сли­зових, адаптаційний шок, феномен Артюса, реакція Овері, набряк Квінке

Сповільнені реакції шкіри слизових, туберкулінова проба

Ефекторні медіа­тори

Гістамін, серотонін, гепарін, ацетилхолін, повільнореагу- юча субстанція

Шкірно-реактивний факто фактор проникності, фактор гальмування міграції макроф гів і лейкоцитів, мітогенний хемотаксичний фактори, лі фотоксин тощо

Специфічна гіпосе- нсибілізація

Ефективна

Менш ефективна

Прототипом даної форми реагування є туберкулінова проба, що цього часу з успіхом використовується в гуманітарній і ветеринар медицині.

Патогенетичні механізми реакції складаються з наступних етанії 1. Первинне потрапляння антигену в організм призводить до не" пичення специфічних СД4 Т-клітин запалення (Тні).

2. При повторному підшкірному проникненні антигену відбуваєть­ся його захоплення регіонально локалізованими тканинними макро­фагами. Ці антигенопрезентуючі клітини виводять фрагменти антиге­ну в комплексі з молекулами II класу МНС на свою поверхню.

3. Антигеноспецифічні попередники Тні-клітини взаємодіють з імунним комплексом на поверхні макрофага - головна подія для по­дальшого розвитку всієї реакції ГСТ. Після взаємодії T-клітини запа-

11. синя починають секрецію цілого набору цитокінів: фактора, який придушує міграцію мікрофагів (МІФ), макрофагального хемотаксич- ііііі о фактора (МХФ), інтерферону-у та інтерферону-(3 (ІФН-у і ІФН- |Ч, фактора некрозу пухлин (ФНП-Р), інтерлейкіну-3 (ІЛ-3) і грануло- і п і гарного макрофагального колонієстимулювального фактора (ГМ- М Ф).

■І. Цитокіни, які секретуються, забезпечують власне реакцію запа- 'н -1111 и і, як наслідок, її візуальний прояв. МІФ і МХФ притягують в тну проникнення антигену додаткові фагоцитувальні клітини. ІФН-у ■ні і инус макрофаги, які посилюють продукцію медіаторів запалення. »І'ІІІІ І? визначає локальне тканинне ушкодження і посилює експре- >іім адгезивних молекул на кровоносних судинах зони запалення,

• мрияючи тим самим більш легкому надходженню додаткових клітин •иімигііня. І, врешті решт, ІЛ-3 і ГМ-КСФ як фактори гемопоетичного 'иіфгрі нціювання забезпечують дозрівання моноцитів з прекурсорів *|і питого мозку. Моноцити-макрофаги, що утворюються знову, міг- |«ston. v юну запалення, кількісно забезпечуючи заміну тих макрофа- М»і чкі, никонавши свою функцію, руйнуються.

Н І і однією із ознак клітинного імунітету, вона бере участь у фо- цмиі.іппі антиінфекційного, протипухлинного, трансплантаційного Un н п с і у і в розвитку контактної гіперчутливості.

Н І спрямована на інактивацію і видалення з організму власних {МНмш, іміпених під впливом мікробів, мутагенних факторів та інших ІІМНІІІІ \ а(ю біохімічних речовин.

І м і рак і и, виготовлені з ділянок шкіри з реакціями ГСТ або регі- нйй'іі ни ч пімфатичних вузлів, мають здатність викликати типові ; імичі-іі і ( І при їх місцевому введенні несенсибілізованим реципієн- І»м ї ї нежить, ймовірно, від присутності в екстрактах суміші різ-

Ц|і* нм 11 'і. 11 її в.

Піт і ммоііскулярна фракція (молекулярна маса менша 10 кД) екс- н пічщитів крові тварин (людей), утворена щодо туберкуліну,

кандидину, стафілококу та інших мікробних антигенів, має імуности- мулювальний ефект. Такий препарат, названий Н. Lawrence (1955) “фактором перенесення”, вигідно відрізняється від інших лікувальних біологічних препаратів, оскільки він не має антигенних властивостей, не викликає запальних реакцій, алергії або утворення антитіл.

У світі накопичений досвід застосування таких препаратів для імунотерапії інфекційних захворювань. Добрий лікувальний ефект спостерігається при грибкових захворюваннях, бактеріальних інфек­ціях (туберкульоз) і вірусних захворюваннях (герпес у людей, хворо­ба Ауєскі у свиней). Незважаючи на те, що здатність “фактора пере­несення” індукувати ГСТ остаточно не доведена, препарат такого ти­пу застосовують у ряді країн (Чехія, Німеччина, Китай) для імуноте­рапії багатьох патологічних станів (хронічні інфекції, онкологічні за­хворювання, імунодефіцити тощо), при яких відмічається ослаблення ГСТ і клітинного імунітету.

Основним методом діагностики ГСТ на завершальній стадії інфек­ційних захворювань тварин є алергічні діагностичні проби (АДП). Алерген у невеликих об’ємах 0,05-0,2 см³ вводять найчастіше внут- рішньошкірно (іноді наносять на кон’юнктиву ока).

Реакція ГСТ на внутрішньошкірне введення алергену починається не раніше 6 год після ін’єкції і досягає максимуму через 24 - 48 год* Реакція супроводжується гіперемією, ущільненням, а іноді крововилй вами і некрозом шкіри. Клінічні зміни мають двофазний характер. Ч рез 2-3 год після ін’єкції відмічається невелика інфільтрація полімо фно-ядерними лейкоцитами. Це рання неспецифічна реакція. Через 6 год кількість поліморфно-ядерних лейкоцитів зменшується, а в пер васкулярній ділянці з’являються мононуклеарні клітини. Через 8 починається друга хвиля поліморфно-ядерної інфільтрації, більш іі сивна, ніж перша. Через 24 год поліморфно-ядерна інфільтрація змені єгься, гранулоцити зникають з периваскулярної ділянки, а навколо су залишаються переважно мононуклеари, кількість яких продовжує льшуватись до 48 год. Через 24-48 год гістологічний рисунок наб характерного вигляду з периваскулярною муфтоподібною інфіль їраї мононуклеарними клітинами. При помірних реакціях юлыаспэ ш клітин досягає 90% від загальної кількості клітин інфільтрату.

Більшість клітин інфільтрату при місцевих реакціях ГСТ мй гематогенне походження. Мононуклеарний інфільтрат упюрюсп.ив рахунок моноцитів і лімфоцитів. Кількість моноцитів в інфілі.1

може досягати 2/3 всіх інфільтрованих клітин. Через 72 год інфільт­рат складається з макрофагів, базофілів і Т-лімфоцитів, серед яких чисельність Т-хелперів у 2 рази перевищує чисельність Т-супресорів. П-клітин і плазматичних клітин на цій стадії дуже мало.

Алергія при різних захворюваннях. Бешиха свиней. Тварини, які пе­ренесли бешиху, дають виражену шкірну реакцію на алерген. Лістеріоз. К ролі, заражені лістеріями, реагують на внутрішньошкірне введення по- пісахаридного алергену. Пастерельоз. За аналогією з хворими на пасте- рі-иьоз людьми, які роками реагують на внутрішньошкірне введення ан- і мі єну, можна очікувати відповідні реакції і у хворих тварин. Туляремія. Кс ірічаються поодинокі повідомлення про позитивні реакції шкірних проб на тулярин у хворих тварин. У медичній практиці алергічна діагно- і шка туляремії є провідною. Бруцельоз. Алергічна діагностика бруце- иі.очу широко застосовується як у медичній так і ветеринарній практиці.

11. іа пропонованих препаратів найбільш чутливими і інформативними пишнілись бруцелогідролізат і бруцелізат. Вівцям препарат вводять вну- ірішиьошкірно у ділянці підхвостової складки. Облік реакції здійсню- і іі.оі через 24 - 48 год. Сап. Алергічна діагностика сапу у коней засто- ' ипупъся з кінця XIX століття. Вона виявилася надзвичайно чутливою і і ипшфічною. При нанесенні малеїну у кон’юнктивальний мішок (очна іцтіїа), реакція, у формі гнійного кон’юнктивіту, утворюється вже через її К [-од. Підшкірна проба супроводжується гарячкою через 6-8 год, ми мшим болючим гарячим набряком, який розвивається протягом 24- ич і утримується до 3-х днів. Туберкульоз. У ветеринарній практиці Мі І піч жують: у великої рогатої худоби - сухий очищений туберкулін |(((ииічи нурифієд дериват - IIIІД) для ссавців. У кіз, овець, коней, оле- мін, т-ріиіюдів, собак, мавп, хутрових звірів - лише туберкулін для ссав- нін \ і ш шей - одночасно туберкулін для ссавців і для птиці; у птиці - ♦>Гц|и>уши для птиці; найбільш чутливою є внутрішньошкірна проба. Имиич спи помітною вже через 18 - 20 год і досягає максимального Н(«..пп чі реч 48 - 72 год. Паратуберкульозний ентерит великої рогатої Дня алергічної діагностики застосовують паратуберкулін та (Мйііімнпи губеркулін. Наявність характерного запального набряку, при

Цп ц пі-- .шкірній пробі є основним критерієм для визначення реакції

!#• иііиііміші Хворі тварини, у відповідь на перший препарат, реагують у Й*' ими гімн, на другий - 80%. Актиномікоз. У медичній практиці але-

Ці їим п. шка цього захворювання застосовується широко, а у вете-

^іііп|,ниі яг шцині - поки що не розроблена. Лептоспіроз. Тварини, експериментально заражені збудниками лептоспірозу “давали виражену, специфічну шкірну реакцію сповільненого типу”. Для діагностики леп­тоспірозу біологічну пробу ставлять на 8 -10-денних кроленятах або 3 - 4-тижневих золотистих хом’яках. Інфекційна плевропневмонія (перітне- емонія) великої рогатої худоби. Є підстави вважати, що перипневмоній- ний алерген є інформативним діагностичним препаратом при шкірній пробі у хронічно хворих тварин. Епізоотичний лімфангіт. Запропонова­ний у 1948 р. алерген із культури крипгококу виявляє високу ефектив­ність (97% позитивних результатів у тварин-реконвалесцентів). Для але­ргічної діагностики використовують, також гістогоіазмін.

Є підстави сподіватися, що алергічна діагностика у майбутньому стане інформативною при стрептококових і стафілококових захворю­ваннях тварин, енцефаломієлітах коней та багатьох паразитарних за­хворюваннях.

Алергічні реакції називають специфічними, якщо вони виклика­ються тими ж збудниками інфекції (антигенами та речовинами), яки­ми був сенсибілізований організм тварини. Якщо ж сенсибілізація одним антигеном робить організм чутливим до іншого антигену, то таку реакцію називають неспецифічною алергією. Остання нерідко виникає до антигенно близькоспоріднених збудників інфекції. На« приклад, тварини, сенсибілізовані кислотостійкими сапрофітними бактеріями, реагують на бичачий туберкулін, а хворі на паратуберку* льоз (хвороба Йоне) - на пташиний туберкулін. Такий вид неспец фічної сенсибілізації називають параалергією.

Можливі специфічні алергічні реакції й іншого походження: її' автоалергізації організму продуктами розпаду тканин і неправильн му підборі доз вакцини та виборі інтервалів між введенням біопрсп ратів; розвитку специфічного патологічного стану при деяких хвор; бах (лейкоз, актиномікоз, ехінококоз, диктіокаульоз тощо); поруші нях білкового, вітамінного й мінерального обмінів. Ці реакції паї вають псевдоалергічними.

ІМУННА ВІДПОВІДЬ

Клітинна імунна відповідь

Т-система імунітету знищує антигени, які знаходяться на клітин Це відбувається через пряму взаємодію специфічних, цитотоксич СДв Т-клітин зі зміненими власними або чужорідними клітинами,

Інша риса Т-клітин пов’язана з особливостями розпізнавання анти­гену. Т-клітини розпізнають не власне антигенний пептид (епітоп), а його комплекс з молекулами І або П класів МНС. Розпізнавання ком- і ілексу, який містить молекули І класу, здійснюється цитотоксичними І'-лімфоцитами (ЦТЛ)\ інше позначення цих клітин - Т-кілери, СД₈ Т- юіітини. У випадках, коли антигенний пептид утворює комплекс з мо­лекулами II класу, у процес взаємодії з таким комплексом вступають або СД₄ Т-клітини запалення (Тні, попередня назва клітин цієї субпо- і іуляції - Т-індуктори, Т_Гст), або хелперні СД₄ Т-клітини (Тч 2).

Якщо наївні Т-клітини розпізнають комплекс на поверхні макро­фагів, які поглинули патоген, то такі клітини диференціюються в СД₄ І клітини запалення, активують макрофаги і тим самим сприяють ииу ірішньоклітинному перетравленню (знищенню) патогену. Шлях проникнення антигену в клітину може здійснюватись не лише за ра- sviioK неспецифічної адгезії патогену на поверхні макрофагів, а й имаї лідок специфічної взаємодії з антиген-розпізнавальними рецеп- юрами-попередниками (поверхневими імуноглобулінами) В-клітин. Імпресія переробленого антигену в комплексі з молекулами II класу ші поверхні В-клітин запускає у відповідь на наївні Т-клітини, які ди­ференціювалися у хелперні СД» Т-клітини. У цьому випадку хелперні і Д, 1 -клітини надають допомогу В-клітинам у продукуванні антитіл, іпі'іо у формуванні гуморальної імунної відповіді.

Гуморальна імунна відповідь

Чііудники бактеріальних або вірусних захворювань у процесі своєї фін і і'.діяльності в організмі господаря залишаються в тій чи іншій ми унції в безклітинному середовищі. Перебування в рідинах організ­ме ми,ке бути більш тривалим - у випадку з позаклітинними патоге­нним, лік» більш коротким - при ураженні господаря внутрішньоклі- мііішімп бактеріями або вірусами, але в будь-якому випадку воно ммі’іп присутнє. При нормальному функціонуванні імунної системи Н<н"іпіп і їх токсини, що опинилися поза клітиною господаря, під- ЙІНИІІ.І ч впливу антитіл - ефекторних молекул, які продукують В- й(нф< піп і її

4. мій и. .штитіл в імунній відповіді проявляється в трьох формах: Нимм/'.і її иіції, опсонізації, активації системи комплементу. Віруси і

§м» пі.оклітинні бактерії для свого відтворення повинні спочатку

ІЦ II , І II і і рідин організму у клітину - місце своєї життєдіяльнос­ті. Опинившись навіть на короткий час у позаклітинному просторі, патогени піддаються нейтралізуючій дії антитіл, яка проявляється у блокаді рецепторної взаємодії патогену і клітини, що інфікується. Ін­шими словами, антитіла перешкоджають предетермінованій взаємодії клітинних рецепторів з лігандом на поверхні патогену. Процес нейт­ралізації проявляється не лише у випадках з корпускулярними анти­генами, а й з бактеріальними токсинами.

Одним з провідних механізмів елімінації позаклітинних патогенів є активність фагошггувальних клітин, які захоплюючи антиген, руйну­ють його у фаголізосомах. Цей неспецифічний за своєю суттю феноме­нології процес посилюється специфічними антитілами. Макрофаги - провідні учасники внутрішньоклітинного руйнування патогенів мають на своїй поверхні рецептор до Рс-фрагмента імуноглобулінів. Патоген, пов’язаний із специфічним антитілом, виявляється значно більш до­ступним для фагоцитувальних мононуклеарів в результаті взаємодії Рс- фрагмента імуноглобуліну з Рс-рецептором на поверхні фагоцита. Процес посилення фагоцитозу за рахунок гуморальних факторів взага­лі і специфічних антитіл зокрема отримав назву опсонізації.

Ще однією формою прояву функціональних особливостей антитіл є активація системи комплементу. Антитіла, які зв’язалися з поверх* нею бактеріальної клітини, активізують білки системи комплементу, що беруть участь у ряді імунологічних явищ. По-перше, взаємодіючи з патогеном, деякі білки системи комплементу виконують функцію опсонінів. По-друге, компоненти комплементу виступають в ролі хе мотаксичних факторів, що притягують у вогнище інфекції фагоцит рні клітини. Третя властивість білків системи комплементу пов’яза з їх літичною активністю - здатністю утворювати щілини у клітин" стінці бактерій, що призводить до загибелі патогенів.

При відсутності антигенної агресії специфічні антитіла не ут! рюються. За цією ознакою процес антитілогенезу класифікується індуцибельне явище. Фактором індукції є антиген. Однак, як і у виї дку з Т-клітинами, одного специфічного сигналу від антигену ще достатньо для початку синтезу антитіл В-клітинами. Потрібний д гий сигнал для реалізації інформації від специфічного індуктора. Н‘ другого сигналу виконують цитокіни, які продукуються хелперни СД4 Т-клітинами. Отримання другого сигналу для повноцінного витку В-клітин в антитілопродукуючі плазмоцити можливе при посередній контактній Т- В-взаємодії.

Гістологічна картина утворення активних антитілопродуцентів.

Однією з характерних рис організації лімфоїдної тканини є наявність гак званих центрів розмноження, які являють собою місце проліфера­ції, трансформації і селекції В-клітинних клонів. В-лімфоцити, активо­вані хелперними Т-клітинами в тимусозалежній зоні лімфоїдної ткани­ми, або одразу диференціюються у плазматичні клітини, які продуку­ють ранні, низькоафінні антитіла, або переміщаються у первинні фолі­кули і утворюють там центри розмноження. Тут вони, по-перше, під­даються селекції на наявність високоафінних антигенорозпізнавальних імуноглобулінових рецепторів і, по-друге, закінчують диференціюван­ня у плазмоцити, що продукують високоафінні антитіла. Частина В- міітин з високоафінними рецепторами трансформується у клітини пам’яті.

1 Іервинний фолікул містить В-клітини в неактивному стані, щільно міаковані навколо спеціалізованих клітинних типів, які називають фо- пл учярнгти дендритними клітинами. Вони відрізняються від дендрит­них клітин, активуючих Т-клітини, щонайменше за двома ознаками.

11> > перше, вони здатні протягом тривалого часу зберігати нативний ними єн на своїй поверхні. По-друге, дані клітини експресують і пгціллізовану молекулу С023, яка є лігандом для СК2-компонента іи'пстора В-клітин СБ19. Взаємодіючи з СБ23 і СЇ12, вони беруть \ ч,и 11, у селекції високоафінних В-клітин.

І Ірониклі в первинний фолікул активовані В-клітини починають ін- іпіі шию ділитись, утворюючи бластні форми. Вони легко визначають- і м мікроскопічно за великими розмірами і цитоплазмою, наявністю і кого хроматину. Клітини цього типу називають центробластами. Питні- первинний фолікул, накопичені центробласти, гістологічно ші »качаються як центр розмноження або вторинний фолікул. Центро- Л'іт ні диференціюються в центроцити - ті ж В-клітини, які вже мриішіип активацію Т-лімфоцитами і бластну стадію розвитку.

І Ірні у і ній на фолікулярних дендритних клітинах антиген є факто­ри ніаііору центроцитів на наявність в них високоафінних антигено- |ін м 11 інлііальних рецепторів. Цей специфічний відбір закріплюється м» і ні н N часті у реакції взаємодії лігандів СБ24 і СЯ2. В-клітини, які и> припиши відбору, гинуть, що мікроскопічно також визначається Пишній і мі апоптичних клітин. Клітини, які витримали відбір на афін­ні. и ■ впресують ген Ьс1-2+, продукт якого захищає клітини від

#ІІ> •! М ' • * \

Центроцити, які пройшли такий відбір, переміщаються на пери- І ферію центру розмноження, де вони диференціюються або в активно секретуючі антитіла плазмоцити, або в клітини пам’яті. Що є провідним у виборі напрямку диференціювання на кінцевому етапі розвитку, не зрозуміло. Ймовірно, що до трансформації в плазмоцити приводить лише взаємодія С023-ліганда з CR2. Водночас якщо зрілі центроцити вступають у контакт з T-клітинами через взаємодію CD40 з CD40 L, то клітинна трансформація приводить до формування клітин пам’яті.

Стадії розвитку імунної відповіді. Розвиток гуморального і клітинного імунітету можна розподілити на 4 стадії (табл. 20).

Таблиця 20 - Стадії розвитку імунної відповіді

Стадії імунної відпо­віді	Клітини, які беруть участь у розвитку стадії	Імунологічні процеси І
Стадія індукції (афе­рентна )	Макрофаги, девдригні клі­тини, клітини Лангерганса, ашигенореакгивні лімфоцити	Процесинг і презентація анти­гену
Імунорегуляторна стадія (проліфератив- на )	Т-хелпери, Т-супресори, В- супресори, ампліфайєри, контрсупресори	Активація і взаємодія імуноре-І гуляторних клітин. Проліфера­ція і диференціювання клітин. |
Ефекторна стадія (продуктивна)	Т-кілери, Т-ефектори ГСТ, плазматичні клітини	Накопичення і активація ефек-| торних клітин. Ангитілоутво* 1 рення 1
Імунологічна пам’ять	Т- і В-клітини пам’яті	Накопичення клітин пам’яті 1

Стадія індукції. Процесинг і презентація антигену. Стадія індукції (аферентна) включає в себе момент надходження антигену в організм, процесинг антигену і його презентацію Т-клітинами. У перші дні ЦІСЇ стадії спостерігається так звана негативна селекція антигеноспециф чних Т-клітин, зникнення їх з циркуляції; надалі відбувається позі вна селекція клітин і поява їх у загальній циркуляції.

Будь-який збудник інфекційного захворювання являє собою сюї дний антигенний комплекс, до його складу може входити велика К лькість антигенних компонентів, кожен з яких викликає “свою” ім} ну відповідь. Порівняно прості бактеріальні антигени, наприкл анатоксини, можна розділити на окремі фракції, що мають різну І ногенність і сенсибілізувальну активність. Навіть поліпептидниЙ тиген містить окремі домінантні пептиди, які визначають імунну • повідь до даного поліпептиду. Таким чином, по суті імунна відіюиі розвивається не на мікроб або мікробний поліпептид, а на окремі и'

тиди, низькомолекулярні епітопи збудника. Утворення таких пепти­дів в організмі відбувається в допоміжних клітинах, здатних до про- цесингу антигену.

Для розвитку імунної відповіді необхідна участь допоміжних клі­тин, таких як макрофаги, дендритні клітини і клітини Лангерганса. Допоміжні клітини забезпечують процесинг і презентацію антигену. Суть процесингу полягає у ферментативній переробці антигену, пеп- і идні детермінанти якого стають доступними для розпізнавання їх Т- клітинами. Протягом процесингу відбувається поновлення дисульфі- дних зв’язків, що дозволяє розгорнути білкову молекулу антигену.

Початкову стадію імунної відповіді, протягом якої відбувається обробка антигенного матеріалу, можна умовно розділити на 3 етапи: смдоцитоз антигену (фагоцитоз, піноцитоз), його розщеплення, про­нес и нг і представлення (презентація) антигену Т-клітинам.

1 Іативний антиген взаємодіє з поверхнею допоміжної клітини за Рахунок рецепторів І£, Бс, С₃ неспецифічного зв’язування з мембра­ною клітини. Фагоцитарні і піноцитарні пухирці, які утворюються, і,п либлгоються всередину клітини і зливаються з лізосомами. Завдяки кінному середовищу і присутності протеаз у фаголізосомі відбуваєть- і и переробка (процесинг) антигену, розщеплення білкових молекул шип гену на дрібні фрагменти (пептиди) або окремі амінокислоти. Иі піндні фрагменти взаємодіють з Іа-а (антигени гістосумісності и'і.и у II), які утворюються в тій же клітині. Комплекс Іа-а з фрагмен- ііімп антигену за допомогою екзоцитозу трансформується на поверхні

• ні і іти, де розпізнається Т-хелперами.

І Ігреробка антигену в макрофагах і експресія Іа-а на клітинах є нрпін сами відносно незалежними. Макрофаги, які містять Іа-а і фаго- мтуиапьні макрофаги, не обов’язково повинні бути одними й тим ж МІ мімами. Розщеплення антигену може відбуватись в одній клітині, а фріїїмгпги антигену можуть бути презентовані Іа-а іншої клітини. Мямрмкпад, дендритні клітини можуть представляти фрагменти анти- іиіу и ні утворюються в макрофагах.

1. тюцитоз, процесинг і презентація антигену відбуваються швид-

і*і мни захоплення антигену макрофагами достатньо 5 хв, для контак­ті І к п11 пн з макрофагами і міжклітинної передачі імунологічної ін- фчрк і, 20-30 хв.

2. н і ,н і ті обов’язкової необхідності переробки антигену перед його іц*- «> і .шненцям Т-клітинами остаточно не вирішене. Є непрямі дані, що допоміжні клітини здатні представляти не лише розчинний, але й корпускулярний антиген.

Молекули класу II зв’язують пептиди, які утворюються з екзоген­них антигенів в фаголізосомі, а молекули класу І взаємодіють з пеп­тидами ендогенних антигенів на ретикулумі цитоплазми клітин. Мо­лекули класу І і П мають подібні структури для зв’язування антиген­них пептидів. Зв’язувальна структура на молекулі гістосумісності знаходиться у вигляді глибокої борозни з рядом кишень для взаємодії

з різними частинами пептидної молекули. У продуктів генів класу І пептид взаємодіє з двома гіперваріабельними доменами важкого лан­цюга, а у антигенів класу II - з жолобом, утвореним а- спіралями двох ланцюгів. Основна структурна відмінність між молекулами кла­су І і класу II полягає у будові кишень. У молекул класу І вони за­криті з обох кінців, а у молекул класу П - відкриті. При цьому пепти­ди, які презентуються, мають зовнішні ділянки, що виступають з обох боків кишень. До взаємодії антигену гістосумісності з пептидами, що утворюються в клітині, його жолоб захищений інваріантним ланцюгом,

Комплекс пептиду з антигенами класу II отримав назву суперанти- гену. Антигенність такого комплексу у багато разів вища порівняно з активністю пептиду і непроцесійованого нативного антигену. Ціка­вою виглядає ідея застосування такого суперантигену як вакцини.

Ймовірно, кожен вид Іа-а здатний взаємодіяти не з одним, а з декі« лькома антигенними фрагментами, тобто для Іа-а характерна групове специфічність. Відрізки антигенного пептиду, які розпізнаються різ» ними Іа-а, можуть розміщуватися поряд на поліпептидному ланцюзі антигену і навіть перекривати один одного.

У презентації антигену можуть брати участь основні групи догк. міжних клітин (макрофаги, дендритні клітини, клітини Лангерганс* В-, Т-клітини, а також клітини, які не належать до розряду імуноко'' петентних, наприклад, нейтрофіли, ендотеліальні клітини, тучні ю тини тощо. Приблизно 90% В-клітин і не більше 12% неактивован Т-клітин несуть Іа-а. Іа-а на поверхні В-клітин розподілені нерівно рно, а на поверхні Т-клітин - дифузно. Протягом імунної відпои вміст Іа-а на В-клітинах змінюється не так сильно, як на Т-клітинах.

Стадія імунорегуляції характеризується проліферацією, дифер; ціюванням імунорегуляторних клітин (ампліфайєрів, хелперів, сун, сорів, контрсупресорів тощо) і дією імунорегуляторних медіато клітинної взаємодії.

Важливе значення мають Т-хелпери, які сприяють утворенню на­пруженого імунітету. Тхі беруть участь переважно у розвитку клітин­ного імунітету, ГСТ і цитотоксичних реакцій, Т_Х2 - У розвитку гумо­рального імунітету і ГНТ. Регулювальна дія Т-хелперів реалізується через цитокіни (табл. 21).

Таблиця 21 - Участь Т-хелперів і їх продуктів у антиінфекційному імунітеті

Участь у розвитку імунітету

Цитокіни

Т-хелпери

у-інтерферон, інгерлейкіни 2, З, фактор некрозу пухлин а, грану- лоцит-макрофаг-колоні єстимулю- вальний фактор

Інтерлейкіни- 3, 4, 5, 6, 9, 10, 13, гранулоцит-макрофаг- колоніє- стимулювальний фактор

Внутрішньоклітинні інфекції (ві­русні, туберкульоз, бруцельоз, лістеріоз), кандццоз тощо

Позаклітинні інфекції, спричинені стафілококами, мікоплазмами, кишковими бактеріями тощо. Ге- льмінтози, бореліози

Кфекторна стадія характеризується активацією ефекторних клі-

• ші, н результаті чого відбувається виділення неспецифічних ефекто- риих медіаторів, розвиток клітинних реакцій, або утворення цирку- иіміпчих антитіл.

<' с уттєві відмінності в характері імунної відповіді (гуморальної або ти іншої) при первинному і вторинному контактах з антигеном. При ні’ріншній відповіді на 3 - 6-й день з’являються антитіла класу ^ М, ти їм І;л, в-антитіла, а на 15 - 21-й день - антитіла класу І§ А. При вто- |імііііііі відповіді підйом рівня М є малопомітним, антитілоутворення |иі и и ічичається практично з різкого підвищення концентрації ^ в.

Імунологічна пам’ять. Завдяки імунологічній пам’яті організм на- Луїин ідатності швидко реагувати на повторний контакт з антигеном. Ні кін характерна для клітинного і гуморального імунітету, залежить ()іі формування дочірніх Т- і, ймовірно, В-клітин. Малі лімфоцити під іимниом антигену перетворюються в бласти, проходять серію мітозів І «ці ні перетворюються в малі лімфоцити, можливо в клітини пам’яті. ІМіїмної ічча пам’ять, особливо пам’ять Т-лімфоцитів, дуже стійка і и ігрігатися протягом років.

111. > 11 н-лких інфекційних захворюваннях антитіла в сироватці крові И(ні* 1111 протягом десятиліть. Разом з тим, напівперіод життя най- іи і кого імуноглобуліну становить в середньому 25 днів. Та­

112. ким чином, в організмі постійно відбувається ресинтез специфічного імуноглобуліну.

Тривалість постінфекційного імунітету залежить від властивостей збудника, інфікуючої дози, стану імунної системи, генотипу, віку та інших факторів. Імунітет може бути короткотривалим (грип коней), достатньо тривалим (чума великої рогатої худоби), і навіть довічним (у людей при віспі і поліомієліті).

При повторному проникненні збудника в організм відбувається ослаблення його інфікуючої активності, а відповідь Т- і В-клітин на повторне інфікування або введення буде значно прискорена (анамне­стична реакція).

Фази розвитку поствакцинального імунітету. Імунна реакція на введення вакцини розвивається трьома фазами, які характерні як для утворення антитіл, так і для формування клітинного імунітету. Пер­ша, латентна фаза - інтервал між введенням антигену і появою ан­титіл, цитотоксичних клітин і ефекторів ГСТ. Фаза триває кілька діб.

Фаза росту - накопичення антитіл та імунокомпетентних клітин у крові, її тривалість для різних антигенів становить від 4-х днів до 4-х тижнів.

Фаза зниження імунітету відбувається спочатку швидко, а потім повільно, при деяких інфекційних захворювання протягом кількох років. Рівень антитіл класів ^ М та ^ А падає швидше, ніж титри ан­титіл класу ^ в. Чим швидше знижується імунітет, тим частіше не« обхідно вводити бустерні дози вакцини для підтримання напруженого імунітету.

При первинній імунній відповіді спочатку з’являються антитілі класу ^ М. Вони мають високий афінітет і переважають антитіла ін» ших класів за активністю в реакціях аглютинації і лізису мікробів, Надалі настає переключення утворення антитіл з синтезу І§ М продукцію антитіл класу ^ в.

Вторинна імунна відповідь супроводжується швидким і інтенси' ним утворенням ^ й-антитіл. Повторне введення вакцини є підґру тям для досягнення тривалого і напруженого імунітету проти більш сті інфекційних захворювань.

Основи антибактерійного імунітету

Людина і тварини живуть в умовах довкілля, заповненого різні мікроорганізмами, їхній організм знаходиться в постійному контакті

"власною” флорою - бактеріями, грибами та іншими паразитами на внутрішніх та зовнішніх поверхнях тіла, а також з мікрофлорою на­вколишнього світу. Приблизні підрахунки показують, що в наявній флорі індивіда міститься на поверхні шкіри та слизових оболонок мембран біля 10¹⁴ бактерій, причому на шкірі - 10¹², головним чином цс стафілококи, мікрококи та коринебактерії; у травному тракті 10¹⁴, и них Ю¹⁰ знаходиться в роті, у проксимальному відділі тонкого ки­шечнику - 10² - 10³ бактерій на 1 мл; у прямій кишці - 10¹² бактерій па 1 г фекалій. Слизові оболонки сечового тракту та бронхи в основ­ному стерильні.

Організм людини і тварин має у своєму арсеналі декілька механіз- мів для захисту від цих (потенційно патогенних) мікробів. Кожне і плдкове чи набуте порушення в ланках цього ланцюга механізмів іиільшує можливість виникнення інфекцій.

І Іри вивченні інфекційних захворювань протягом певного часу макроорганізм розглядали як пасивну арену активної дії патогенних мікроорганізмів, які в будь-яких умовах здатні викликати хворобу.

• і.ні макроорганізму та вплив факторів середовища при цьому, як правило, до уваги не брали.

'{гідно з сучасними уявленнями, захист проти патогенних мікроор- і пипмів здійснюється інтактним бар’єром, утвореним шкірою та сли- и 'ними оболонками мембран разом з додатковими факторами, фаго­ті ином і імунною системою, що складається з Т- і В-лімфоцитів, які ».ичік руються з макрофагами. Для того, щоб викликати інфекцію, мі­кроорганізм повинен безперешкодно Проникнути через шкіру та СЛИ­ННІЇ оГюлонки. Мембрани слизових оболонок більш уразливі, ніж иімра, тому є основною ділянкою проникнення бактерій. Крім чисто мгшлні'іпої резистентності, шкіра і слизові оболонки наділені іншими «ичні ними властивостями. Шкіра має захисний роговий шар, в якому іііанчпм ефекту десквамації видаляється значна кількість бактерій, а »4i.li,і, низький рівень pH, що створюється жирними кислотами та са- <*і ними іалозами; крім того, потові залози виділяють молочну кисло- п що ілпобігає утворенню колоній мікроорганізмів. Піт містить та­кт п юцпм, здатний вбивати деякі грампозитивні бактерії. Слизові мі, ■ ц. і н. и володіють меншим механічним захистом, але містять фак- іі'і'іі і \ морального та клітинного механізмів імунітету.

. і р івному тракті бактерії видаляються механічно слиною, ков- нмм!і'і. перистальтикою та дефекацією. Соляна кислота в шлунку

проявляє бактерицидну дію, тому цей орган є єдиною частиною трав­ного тракту, майже повністю позбавленою живих бактерій. Інші час­тини тракту володіють так званою колонізаційною активністю, яку забезпечують в основному біфідобактерії і лактобацили. Захисні фун­кції нормофлора виконує за рахунок прямого і опосередкованого ан­тагонізму стосовно патогенних і умовно-патогенних мікроорганізмів, причому відбувається попередження колонізації ними слизових обо­лонок відкритих біологічних систем, і запобігання проникненню мік­робів, мікробних токсинів та ксенобіотиків у внутрішнє середовище організму, а також проявляє імуномодулюючі властивості. Антагоніс­тичні взаємовідносини біфідобактерій і лактобацил з патогенами здійснюються у процесі конкурентного інгібування, яке ґрунтується на конкуренції за нутрієни і сайти адгезії (місця прикріплення) і на- працюванні інгібуючих субстанцій. Адгезивність бактерій нормофло- ри - надзвичайно важливий фактор у колонізації субстрату, який за­лежить від видо- і типоспецифічності господаря, що має спеціальні рецептори у слизовому шарі або на поверхні епітеліальних клітин; фенотипу мікроорганізму, який регулюється наявністю або відсутніс­тю плазмід адгезії, характеру біотопу і умов середовища. Немаловаж* ним засобом придушення патогенних і умовно-патогенних мікроор­ганізмів є здатність лактобацил і біфідобактерій до продукування ор­ганічних кислот. Відомо, що внаслідок гомоферментативного бродін« ня утворюється лактат; гетероферментативного - лактат, етанол і вуг* лець; біфідобродіння - лактат і ацетат. Доведено, що у процесі брО* діння, яке спричиняють лактобактерії, переважає кінцевий продукт молочна кислота, а також продукуються кислоти і багатоатомні спи ти: піруват, ацетат, ацетооцтова і пропіонова кислоти тощо. Антаї нізм щодо патогенних мікроорганізмів змінюється при різній кисл ності. Виявлено, що здатність до інгібування лактобацилами інв сальмонелами клітинної лінії мишачих ентероцитів проявляється кислому середовищі при сумісному культивуванні Lactobacillus саяф) Salmonella typhimurium, втрачалась при її нейтралізації ( pH 7,0). явлений антагонізм відносно потенційних патогенів може не прояі тись щодо нормофлори. У дослідах in vitro продемонстровано, супернатанти біфідобактерій і лактобацил мають ензиматичну аі ність і здійснюють інгібуючий вплив на Staphylococcus aureus, І.is! mono-cytogenes, S.typhimurium, Shigella flexneri, Escherichia : Klebsiella pheumoniae, Bacillus cereus при відсутності антагонізму совно інших представників роду Lactobacillus і Bifidolacterium. Лак- тобацили і біфідобактерії виробляють бактеріоцини - речовини що мають інгібуючий вплив на патогенні і умовно-патогенні мікроорга­нізми і складають відносно нову групу “природних” антибіотикопо- дібних речовин. Супресивний вплив бактерицинів проявляється як щодо грампозигивних, так і грамнегативних мікроорганізмів. Більш нідомі і досліджені бактерії-лактобацили. Відомо, що бактерії Listeria monocy-togenes мають високу природну стійкість до багатьох антиба­ктеріальних препаратів. Ендогенний бактеріоцин, який продукують бактерії роду Lactobacillus, має бактерицидний вплив на лістерії.

Як біфідобактерії, так і лактобацили здатні впливати на різні ланки імунної системи, регулюючи неспецифічний і специфічний клітинний і гуморальний імунітет. Відмічають підвищення фагоцитарної актив­ності макрофагів і нейтрофілів, їх перекисних систем із збільшенням фагоцитозу під впливом різних видів лактобацил і лактобактерій. Ба- к і срії нормофлори здатні регулювати кількість В-лімфоцитів і анти- інп.ну відповідь. Надзвичайно важливою є стимуляція секреторних імуиоглобулінів класу А в кишечнику і інших біотопах, які відіграють пронідну роль у забезпеченні колонізаційної резистентності слизових іИіоііонОК.

• респіраторному тракті продукти слизової оболонки, рух війок, рі-фнекс кашлю забезпечують захист від бактерій настільки, що і» і лині в нормальних умовах відсутні нижче голосової щілини. У іи-рчпіх відділах мікрофлора господаря запобігає утворенню колоній пі рахунок взаємодії бактерій, бар’єрів носа у формі волосинок, тур- Г.\ игіітності повітря і руху війок, які спрямовують потік слизу з наяв­ними мікробами у бік глотки.

( счовий тракт стерильний за винятком дистального відділу сечо- іжипшого каналу, де сечовиділення заважає утворенню колоній, мож- миїн >, и комбінації з низьким pH, секреторним Ig А та бактерицидною йі'іп с екрету передміхурової залози. У піхві нормальна бактерійна міі'|иіфіюра, яка складається переважно з молочних бактерій, що про- ■(, І- \ и 11 і. молочну кислоту, підтримує низький рівень pH і, відповідно, ttpm н г і ус утворення колоній іншими бактеріями. Крім згаданих фак- t 'pm у члхисті поверхонь слизових оболонок важливу роль відігра­ній і \ моральні та клітинні механізми. Гуморальні фактори включа- *.м її іоцим, комплемент, лактоферин, трансферин, інтерферон і глі- пні, які пригнічують також розвиток вірусів. Імуноглобуліни (секреторний lg А, lg М, lg G), а також клітинний імунітет, що забез­печується Т-лімфоцитами спільно з макрофагами, здійснюють функ­цію протибактерійного захисту на рівні мембран слизових оболонок. Бактерії активують на поверхні цих мембран імунну відповідь, яка завершується синтезом імуноглобулінів і зв’язаних з ними антитіл. Спільно з комплементом імуноглобуліни можуть опсонізувати, нейт­ралізувати бактерії, причому вони можуть пригнічувати здатність мі­кроорганізмів прикріплюватися до слизових оболонок, нейтралізуючи як ендо- так і екзотоксини. Важливу роль у патогенності багатьох ви­дів бактерій, наприклад, ентеропатогенних E. coli, відіграє феномен адгезії (прикріплення) до слизової оболонки, без чого інфекційний процес не може розвинутися.

Таким чином, у господаря, що живе у стабільному симбіозі з нор­мальною мікрофлорою, можна знайти численні стафілококи на шкірі, стрептококи у роті, грамнегативну мікрофлору та анаеробні бактерії у травному тракті, молочні бактерії у піхві. Це було встановлено ще у 1905 р. І.Мечніковим. Подібна рівновага досягається взаємодією між макроорганізмом і флорою та різними видами, які складають цю фло­ру. За нормальних умов бактерій у тканинах немає, вони повинні проникнути через бар’єри, утворені шкірою та слизовими оболонка­ми, перш ніж розвинеться інфекція. Якщо цей процес здійснюється успішно, то збудники проліферують місцево у тканинах і викликають запальну реакцію. Наступна посилена продукція в цій ділянці медіа* торів запалення веде до підвищення проникності фагоцитарних клі* тин і факторів сироватки крові. Серед останніх, крім імуноглобулінів, важливе значення мають фактори неімунологічного походження, лі* зоцим, який синтезується моноцитами, гранулоцитами та макрофаг!» ми, руйнує глікопептиди стінок грампозитивних бактерій, а це прН» зводить до їх осмотичного лізису. Лактоферин і трансферті змін ють метаболізм бактерійного заліза; ß-лізин, який є бактерициді! для більшості грампозитивних бактерій, виділяється з тромбоц^- під час коагуляції. Специфічні імуноглобуліни та компоненти ко плементу здійснюють опсонізуючий вплив, сприяючи фагоцитозу внутрішньоклітинному знищенню бактерій.

Посилення фагоцитозу у процесі формування антибактеріальн імунітету виникає завдяки: І.Опсонізації бактерій антитілами з насі ною взаємодією антитіл з F-c-рецепторами макрофагів. 2. Нейтралі¹! антифагоцитарних речовин збудника, наприклад, М-білка егреток

або капсулярних субстанцій багатьох видів бактерій. 3. Нейтралізації речовин, які секретуються деякими видами бактерій і попереджають скупчення макрофагів у місцях проникнення збудника. 4. Опсонізації самого фагоциту.

Інший вид клітинного імунітету регулюється Т-лімфоцитами в ко­операції з макрофагами. Цей вид захисту виключно важливий при бактеріальних інфекціях, які викликаються внутрішньоклітинними мікроорганізмами, такими як мікобактерії, сальмонели, лістерії, бру- і ісли, а також вірусами, грибками та найпростішими. Сенсибілізовані l -лімфоцити після повторного контакту з антигеном продукують лі- мфокіни, які активують макрофаги, що сприяють посиленню фаго­цитозу.

І Іри респіраторних захворюваннях бактерійного походження спо-

• ісрігаються значні зміни стану фагоцитарних клітин периферичної і'рові (нейтрофіли, моноцити та альвеолярні макрофаги), що проявля- і 11.ся зниженням деяких неспецифічних функцій, але при цьому по- « іпіюється активність специфічних процесів: хемотаксис, поглинання ї ї перетравлювання збудника. Крім того, різко посилюється ак- ітіиість ферментів (фосфатаза, пероксидаза, нуклеаза) та киснеза- '11-ного метаболізму.

І,удь-який збудник інфекції являє собою складний антигенний і.пмнлекс, до його складу може входити декілька антигенних де- м рмінант, кожна з яких здатна викликати свою імунну відповідь. ІІ.ичії, такі порівняно прості бактерійні антигени, як анатоксини, ми ми розділити на окремі компоненти з неоднаковою імуногенною м і. псибілізувальною активністю.

І..м ато штамів грамнегативних бактерій, які мають ліпопротеїдну кіннюпку, за структурою подібну до плазматичної мембрани клітин "|ч ,піі іму господаря, чутливі до бактерицидної дії свіжої сироватки, ній мк ііггь антитіла. У місцях зв’язування антитіл комплемент руй- IIі і І> м пінну оболонку бактерій, формуючи отвори, подібні до тих, «сі піп викликає в мембрані клітин тваринного тіла. Припускають, що чцн-і ці отвори лізоцим сироватки крові одержує доступ до Mis і і>п п і п.ого пептидогліконового шару клітинної стінки бактерій, иі|імчипіоючи їх загибель. Активація комплементу комплексами ан- »**< .її ,пп тіло призводить до вивільнення анафілатоксинів С₃в і С₅а, **і * іимуиюють надходження із капілярів нових компонентів сиро- Мн'іі і.рипі, в тому числі і додаткової кількості ангитіл, а також вик- чемогаксис фагоцитів.

Важливу роль у захисті слизових оболонок, які контактують із зовнішнім середовищем, виконує секреторна імунна система. Зара­ження слизових покривів мікроорганізмами починається з їх адгезії на епітеліальних клітинах. Головну функцію в захисті слизових обо­лонок респіраторного та травного тракту виконує І§ А. Саме цей клас імуноглобулінів запобігає адгезії до поверхні слизової оболонки.

У випадку, якщо бактеріям все-таки вдається подолати захист І§ А, вони зустрічаються з подальшою лінією оборони секреторної систе­ми, яку забезпечують ^ Е. Імуноглобулін цього класу синтезується плазматичними клітинами слизових оболонок та регіональних лімфатичних вузлів і, незважаючи на порівняно низький вміст у крові, зв’язується з Бс-рецепторами тучних клітин. Контакт І£ Е з ан­тигеном сприяє вивільненню медіаторів, які залучають ефекторні мо­лекули, здатні індукувати гострий запальний процес. Так, гістамін, збільшуючи проникність судин, викликає приплив Іц Б та компле­менту, а хемотаксичні фактори залучають фагоцити, необхідні для видалення збудників, навантажених специфічними антитілами та СзВ. Якщо опсонізуючий агент надто великий для фагоцитозу, то фагоци­ти здатні знешкодити його за допомогою позаклітинного механізму, прикріпившись до нього своїми Рсу-рецепторами. Цей феномен, на­званий антитілозалежною клітинною цитотоксичністю, відіграє певну роль у механізмах захисту організму проти паразитарних збудникії інфекцій.

Основи антивірусного імунітету

На відміну від антигенів бактерій всі вірусні антигени маюті білкове походження (глікопротеїни, фосфопротеїни, нуклеопротеїни' Протективні властивості мають поверхневі білки, які забезпечую! злиття вірусу з клітиною, і білки, розміщені в більш глибоких шар вірусу.

У розвитку противірусного імунітету беруть участь гуморальні клітинні фактори (рис. 10). Особливості противірусного імуніт« зумовлені своєрідністю будови і біології вірусів. Імунітет спрямої ний на нейтралізацію і видалення з організму вірусу, його антигснії заражених вірусом клітин. Набутий противірусний імунітет, як і і види антиінфекційного імунітету, починає розвиватись зі стадії іі{ ставлення антигену Т-хелперам. Макрофаг або інша допоміжна тина представляє Т-хелперу комплекс, який складається з фрагмв:

вірусного антигену і продукту гена гістосумісності класу І або II. На­пруженість противірусного імунітету залежить від рівня циркулюю­чих антитіл і утворення цитотоксичних лімфоцитів. Цитотоксичні лімфоцити лізують інфіковані вірусом клітини після їх активації ком­плексом вірусного антигену з продуктами головного комплексу гісто­сумісності класу І.