Farmacologie

FARMACOGENETICA

DEFINIŢII

Farmacogeneticastudiază variaţiile interindividuale ale enzimelor implicate în metabolizarea medicamentelor, precum şi ale receptorilor şi transportorilor specifici.

Diferenţele înregistrate printre subiecţii umani normali, în ceea ce priveşte eficacitatea unor agenţi terapeutici şi riscul pentru manifestarea unei stări de toxicitate, sunt cauzate de existenţa mai multor alele care codifică enzime deosebite prin activitatea lor metabolică. Aceste constituţii sunt denumite polimorfisme genetice.

Farmacogenomicastudiază impactul unor trăsături fenotipice ereditare în farmacologie şi toxicologie, urmăreşte analiza locilor implicaţi în metabolizarea medicamentelor cu scopul identificării alelelor care afectează eficacitatea medicamentelor sau determină o reacţie adversă la un anumit medicament (38).

Farmacogenomica este ramură a farmacogeneticii, ştiinţă de graniţă care are obiect de studiu variaţiile genetice interindividuale ale enzimelor implicate în metabolizarea medicamentelor, ale receptorilor şi transportorilor.

Interrelaţia dintre efectul terapeutic al medicamentului şi substratul genetic individual se exprimă la nivelul metabolizării acestuia prin intermediul enzimelor inductibile „drog – metabolizante”.

Asemănător fenomenului de inducţie – represie descris de Jacob şi Monod în cadrul reglării adaptative a expresiei genelor la procariote, aceste enzime de rezervă care controlează transformarea medicamentelor şi/sau a unor produşi intermediari, au o sinteză calitativă şi cantitativă condiţionată de prezenţa medicamentului în organism, acesta din urmă având rol inductor.

Genele care codifică sinteza acestor enzime pot fi normale sau modificate sub acţiunea unor mutaţii, având drept consecinţă apariţia unor deficite enzimatice înnăscute, calitative sau cantitative, denumite enzimopatii.

Aceste anomalii enzimatice se caracterizează prin:

a.sinteza insuficientă a enzimei care determină ca efectul agentului farmacologic să apară la doze mai reduse, cu reacţii toxice la doze normale;

b.sinteza unei enzime atipice care determină fenomene similare celor amintite mai sus; în cazul în care enzima atipică induce o cale de metabolizare anormală, pot apare efecte secundare prin produşi intermediari toxici;

Farmacologie

c.sinteza unei enzime noi, anormale, activă în degradarea medicamentului, care determină lipsa efectului farmacologic la doza uzuală, generând tendinţa de supradozare.

Pentru medicul practician neavizat de manifestările clinice, uneori foarte grave, ale fenomenului de inducţie – represie enzimatică după administrarea unor medicamente, trebuie precizat că, în astfel de cazuri, măsurile de reanimare pot fi ineficiente, însoţite chiar de pierderea bolnavului prin apnee, hemoliză prelungită, methemoglobinemie etc (38).

EFECTUL POLIMORFISMELOR GENOMULUI UMAN ASUPRA RĂSPUNSULUI LA DROGURI

Agenţii farmacologici sunt mai eficienţi pentru unii oameni decât pentru ceilalţi. Variaţia individuală a răspunsului la medicamente este o problemă clinică

deosebit de importantă. Variaţiile individuale pot merge de la absenţa răspunsului la un agent farmacologic, până la apariţia de reacţii adverse sau la interacţiuni între medicamente atunci când sunt utilizate mai multe medicamente simultan.

Consecinţele clinice variază de la un uşor disconfort până la simptome severe sau chiar exitus. Un studiu din Marea Britanie sugerează că una din cinsprezece spitalizări sunt datorate reacţiilor adverse medicamentoase (48); un alt studiu efectuat în Statele Unite estimează că anual peste 100.000 de pacienţi mor, iar 2,2 milioane sunt afectaţi de reacţiile adverse la medicamentele prescrise .

Răspunsurile diferite la droguri pot fi determinate de:

−diferenţe în rata metabolizării drogului controlate de o enzimă,

−molecula receptor de care se leagă drogul poate avea afinităţi diferite datorate polimorfismelor genice,

−boala poate fi un amestec de subtipuri diferite cu mecanisme de producere şi metabolisme diferite.

Farmacologie

-efect farmacologic extins

-reacţii adverse medicamentoase

-absenţa activării prodrogului

-toxicitate medicamentoasă

-creşterea dozei eficiente

-metabolizarea prin căi alternative

-exacerbarea interacţiunilor medicamentoase.

Distribuţia pacienţilor în funcţie de răspunsul la medicamente şi de genotipul receptorilor se poate explica astfel:

−în grupul de pacienţi refractar la tratament majoritatea prezintă variante mutante ale receptorilor,

−în grupul cu răspuns slab la tratament, majoritatea pacienţilor prezintă varianta normală,

−în grupul pacienţilor cu răspuns bun, predomină variantele cu hiperexpresia receptorilor.

Tabelul 7: Frecvenţa	răspunsului		ineficient sau refractar la câteva clase de
medicamente (Wolf, 2000)
Clasa de medicamente				Răspuns ineficient sau
				refractar
Inhibitori selectivi		ai recaptării		10 – 25 %
serotoninei
Inhibitori ACE				10 – 30 %
Beta blocante				15 – 25 %
Antidepresive triciclice				20 – 50 %
Inhibitori	de	HMG	Co	30 – 70 %
reductază
Agonişti beta 2				40 – 70 %

Variaţiile genei implicate în metabolizarea drogului sunt responsabile pentru apariţia următoarelor grupuri de indivizi:

Farmacologie

−indivizi cu metabolism lent, care prezintă o mutaţie ce inactivează gena,

−indivizi cu metabolism normal, care prezintă două copii ale genei,

−indivizi cu metabolism rapid, care prezintă mai mult de două copii ale genei (amplificare genică) ceea ce produce nivele înalte de expresie ale enzimei.

Studii recente arată că genotipul contribuie la răspunsul diferenţiat la medicamente, după cum se observă din următoarele exemple:

-Răspunsul la tratamentul cu tacrine la pacienţii cu maladia Alzheimer în funcţie de genotipul lor ApoE: pacienţii cu alele ApoE 2/3 au un răspuns de 4 ori mai puternic la tacrine faţă de pacienţii cu alele ApoE 4 (13).

-Răspunsul la pravastatin la pacienţii aterosclerotici în funcţie de genotipul lor CETP: pacienţii aterosclerotici cu genotip B1/B1 pentru gena CETP (proteina de transfer a esterilor colesterolului) au un prognostic mai rezervat, evidenţiat prin scăderea diametrului mediu al lumenului în decurs de un an comparativ cu pacienţii cu genotip B1/B2 şi B2/B2. Pravastatinul ameliorează prognosticul doar la pacienţii cu genotipul B1/B1 (22).

-Răspunsul la albuterol la pacienţii astmatici în legătură cu genotipul receptoriilor beta-2 adrenergici: copiii astmatici cu genotipul Arg/Arg în poziţia 16 a genei receptorului beta-2 adrenergic au un răspuns mai bun la albuterol (bronhodilatator) decât copiii cu genotipurile Arg/Gly sau Gly/Gly .

-Tratamentul cu inhibitori ai ALOX 5 la pacienţii astmatici şi genotipul lor ALOX 5: pacienţii cu alelele ALOX 5 ale genei 5-lipooxigenazei care asigură producţia normală a enzimei au răspuns bine la tratamentul cu inhibitorii ALOX 5 (inhibitori ai leucotrienelor) în timp ce 6% din pacienţi, cu variante alelice care produc mai puţină enzimă nu au răspuns la tratament. Aceasta pledează pentru existenţa unor subtipuri de astm cu importanţă în răspunsul la medicamente .

-Tratamentul cu omeprazol al infecţiei cu Helicobacter pylori la pacienţii ulceroşi, în funcţie de genotipul CYP2 C19: efectul diferenţelor genetice a metabolizării omeprazolului asupra ratei de vindecare a infecţiei cu Helicobacter pylori şi a ulcerului peptic la pacienţii japonezi cu alele mutante pentru gena CYP2 C 19 care determină un status mai sărac al metabolizării, au cele mai mari rate de vindecare, probabil datorită unei doze efective mai mari decât la pacienţii cu metabolism rapid sau intermediar.

Farmacologie

Un alt factor important este reprezentat de diferenţele etnice în răspunsul la droguri. Agenţii antihipertensivi au rate diferite de eficacitate la diferite grupuri etnice (24):

-în general, negrii răspund mai bine la diuretice decât la betablocante în cazul monoterapiei,

-chinezii sunt mai sensibili la betablocantul propranolol, în ceea ce priveşte frecvenţa cardiacă şi tensiunea arterială, decât caucazienii,

-orientalii necesită, în general, doze mai mici de droguri psihotrope (săruri de litiu, antihipertensive, neuroleptice) decât caucazienii (24).

Tabel 8: Cele mai frecvente polimorfisme farmacogenetice ale enzimelor drogmetabolizante umane (Weber, 1997):

Citocrom P450 (oxidare): CYP2D6 slab metabolizatori 6% din caucazieni

2% din afro-americani

1% din orientali

Codeină, nortriptilină, dextrometorfan - Metabolizatori ultra-rapizi:

20% din etiopieni

7% din spanioli

1,5% din scandinavieni

Tolbutamidă, diazepam, ibuprofen, warfarină: CYP2C19 slab metabolizatori

23% din orientali

4% din caucazieni

Mefenitoină, omeprazol: N-Acetyl transferază

(acetilare) Slab metabolizatori