Ответы на экзамен

ОБМЕН β-ЛИПОПРОТЕИНОВ

В промежутках между приемами пищи и при голодании необходимые для тканей липиды синтезируются преимущественно в печени. Печень — основной орган, где идёт синтез жирных кислот, ХС, ФЛ из продуктов гликолиза. Скорость синтеза липидов в печени существенно зависит от состава пищи. Если в пище содержится более 10% липидов, то скорость синтеза липидов в печени резко снижается.

Транспорт липидов из печени осуществляется с участием ЛПОНП. Синтез ЛПОНП идет также как и ХМ. Сначала на рибосомах синтезируется апо В-100, который потом в аппарате Гольджи соединяется с липидами. Так как апо В- 100 очень «длинный» белок (11536 АК), он покрывает поверхность всего ЛП.

После секреции ЛПОНП из печени в кровь, на них с ЛПВП переходят апо С-II и апо Е. Апо С-II активирует ЛПЛ, которая гидролизует ТГ ЛПОНП до жирных кислот и глицерина. Глицерол с кровью транспортируется в печень, а жирные кислоты – в ткань. Параллельно с потерей ТГ, ЛПОНП получают от ЛПВП ЭХС и ХС. В результате плотность ЛПОНП увеличивается, он превращается сначала в ЛППП, а затем в ЛПНП, при этом на ЛПВП возвращаются сначала апо С-II, а затем апо Е.

Содержание ЭХС и ХС в ЛППП достигает 45%; часть этих ЛП захватывается клетками печени через рецептор к ЛПНП (чувствителен к апо Е и апо В-100).

ЛПНП содержат до 55% ЭХС и ХС. ЛПНП являются основным поставщиком ХС в ткани. Из крови ЛПНП поступают в печень (до 75%) и другие ткани, которые имеют на своей поверхности рецепторы к ЛПНП.

НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА β-ЛИПОПРОТЕИНОВ

1. Семейная β-липопротеинемия ( гиперлипопротеинемия типа IIа) (10%

всех случаев гиперлипопротеинемии)

Возникает при дефекте апо В-100 (точечная мутация: арг замещен на глу), в результате чего уменьшается сродство ЛПНП к рецепторам В/Е, снижается катаболизм ЛПНП и увеличивается их концентрация в крови. β- липопротеинемия сопровождается гиперхолестеролемией, уровень ТГ в норме.

Семейный дефект апопротеида В-100 встречается с несколько меньшей частотой, чем семейная гиперхолестеринемия, и отличается от нее отсутствием сухожильных ксантом и более низким уровнем ХС.

91

2. Семейная гиперхолестеролемия (гиперлипопротеинемия типа IIа и IIв)

Наследственный дефект рецептора ЛПНП (к апо В/Е) (или белка апоВ-100) приводит к развитию распространённого наследственного заболевания — семейной гиперхолестеролемии.

При дефекте рецептора ЛПНП наблюдается триглицеролемия, при дефекте белка апоВ-100 – нет.

Угетерозигот (1:400) количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток снижено вдвое, а концентрация ХС в плазме примерно вдвое выше нормы (9-12 ммоль/л). ЛПНП фагоцитируются макрофагами. Нагруженные избытком ХС и других липидов, макрофаги откладываются в коже, сухожилиях и образуют ксантомы. Гиперхолестеролемия приводит к выраженному атеросклерозу, развитию ИБС и ранней смерти в результате инфаркта миокарда или инсульта.

Угомозигот (1:1000000) нет рецепторов к ЛПНП, концентрация ХС и ЛПНП в крови уже в раннем детском возрасте превышает норму в 5-6 раз (20-40 ммоль/л). Для пациентов характерно наличие не только ксантоматоза сухожилий, но и эруптивных ксантом на ягодицах, коленях, локтях, слизистой оболочке полости рта.

Избыток в крови ХС и ЛПНП способствует быстрому развитию атеросклероза и ИБС. Такие дети без экстренных мер лечения погибают в возрасте 5—6 лет.

ОБМЕН ЛПВП

ЛПВП выполняют 2 основные функции: они поставляют апо другим ЛП в крови и участвуют в так называемом «обратном транспорте ХС». ЛПВП синтезируются в печени и в небольшом количестве в тонком кишечнике в виде насцентных ЛПВП. Они имеют дисковидную форму, небольшой размер и содержат высокий процент белков и фосфолипидов. В печени в ЛПВП включаются апопротеины А, Е, С-II, ЛХАТ. В крови апо С-II и апо Е переносятся с ЛПВП на ХМ и ЛПОНП. насцентные ЛПВП практически не содержат ХС и ТГ и в крови обогащаются ХС, получая его из других ЛП и мембран клеток.

Для переноса ХС в ЛПВП существует сложный механизм. На поверхности ЛПВП находится фермент ЛХАТ — лецитин: холестерол-ацилтрансфераза. Этот фермент превращает ХС в ЭХС. Реакция активируется апо A-I, входящим в состав ЛПВП.

92

ЭХС перемещается внутрь ЛПВП. Таким образом, ЛПВП обогащаются ЭХС. ЛПВП увеличиваются в размерах, из дисковидных небольших частиц превращаются в частицы сферической формы, которые называют ЛПВП3, или «зрелые ЛПВП». ЛПВП3 частично обменивают ЭХС на ТГ, содержащиеся в ЛПОНП, ЛППП и ХМ. В этом переносе участвует «белок, переносящий эфиры холестерина» - апо D. Таким образом, часть ЭХС переносится на ЛПОНП, ЛППП, а ЛПВП3 за счёт накопления ТГ увеличиваются в размерах и превращаются в ЛПВП2.

Часть ЛПВП захватывается клетками печени, взаимодействуя со специфическими для ЛПВП рецепторами к апо А-1. На поверхности клеток печени ФЛ и ТГ ЛППП, ЛПВП2 гидролизуются печёночной липазой, что дестабилизирует структуру поверхности ЛП и способствует диффузии ХС в гепатоциты. ЛПВП2 в результате этого опять превращаются в ЛПВП3 и возвращаются в кровоток.

НАРУШЕНИЯ ЛПВП

Болезнь Тэнжи

Болеют аборигены острова Тэнжи. Наследственный дефект апо А, не синтезируются ЛПВП. Нарушается транспорт излишков ХС из тканей в печень. В крови низкий уровень ХС, ФЛ, много ТГ. Макрофаги фагоцитируют в тканях излишки ХС с образованием ксантом. Накопление ХС в печени, селезенке и других лимфоидных органах вызывает гепатоспленомегалию и лимфаденопатию. Может развиваться катаракта, полинейропатия и ренит. Миндалины из-за отложений ХС окрашены в оранжево-желтый цвет.

36. Липолиз триглицеридов в белой и бурой жировой ткани

ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА БЕЛОЙ ЖИРОВОЙ ТКАНИ

Энергетический обмен низкий, преимущественно анаэробный, ткань потребляет мало кислорода. Энергия АТФ в основном тратится на транспорт жирных кислот через клеточные мембраны (с участием карнитина).

Белковый обмен низкий, белки синтезируются адипоцитами преимущественно для соб-ственных нужд. На экспорт в жировой ткани синтезируются лептин, белки острой фазы вос-паления (α1-кислый гликопротеин, гаптоглобин), компоненты системы комплимента (адипсин, комплемент С3, фактор В), интерлейкины.

Углеводный обмен. Невысокий, преобладает катаболизм. Углеводный обмен в жировой ткани тесно связан с липидным.

93

Липидный обмен

Жировая ткань стоит на 2 месте по обмену липидов после печени. Здесь происходят реак-ции липолиза и липогенеза.

Липогенез. В жировой ткани синтез липидов идет в абсорбтивный период по глицеро-фосфатному пути. Процесс стимулируется инсулином.

Этапы липогенеза:

1.Под действием инсулина на рибосомах стимулируется синтез ЛПЛ.

2.ЛПЛ выходит из адипоцита и фиксируется на поверхности стенки капилляра с помощью гепарансульфата.

3.ЛПЛ гидролизует ТГ в составе липопротеинов

O

H2C

O

С

R1

3 Н2О

H2C

OH

O

O

+

HC

O

С

R2

HC

OH

3

R C OH

O

ЛПЛ

Жирная кислота

H2C

O

С

R3

H2C

OH

ТГ

глицерин

4.Образовавшийся глицерин уноситься кровью в печень.

5.Жирные кислоты из крови транспортируются в адипоцит.

6.Кроме поступающих из вне экзогенных жирных кислот, в адипоците синтезируются жир-ные кислоты из глюкозы. Процесс стимулируется инсулином.

7.Жирные кислоты в адипоците под действием Ацил-КоА синтетазы превращаются в Ацил-КоА.

O

HS-KoA

O

R

C

OH

R

C

O

SKoA

Жирная кислотаАТФ

АМФ+ФФн Ацил-SKoA

ацил-КоА-синтетаза

7.Глюкоза поступает в адипоцит с участием ГЛЮТ-4 (активатор инсулин).

8.В адипоците глюкоза вступает в гликолиз с образованием ФДА (активатор инсулин).

9.В цитоплазме ФДА восстанавливается глицерол-ф ДГ до глицерофосфата:

94

CH2OH

НАДН2

НАД+

CH2OH

С

O

H

С

OH

Глицерол-ф ДГ

CH2OPO3H2

CH2OPO3H2

ФДА

глицеро-ф

Так как в жировой ткани нет глицерокиназы, глицерофосфат образуется только из глюкозы (не может из глицерина).

10. В митохондриях глицерофосфат под действием глицеролфосфат ацилтрансферазы пре-вращается в лизофосфатид:

O

CH2OH

R-CO-SKoA

HS-KoA

CH2O

C

R

H

С

OH

H С OH

Ацилтрансфераза

CH OPO H

CH2OPO3H2

2

3 2

глицеро-ф	лизофосфатид

11. В митохондриях лизофосфатид под действием лизофосфатид ацилтрансферазы превраща-ется в фосфатид:

O

O

CH2O C

R

R-CO-SKoA

HS-KoA

CH2O

C

R

O

H

С

OH

H

С

O

C

R

Ацилтрансфераза

CH2OPO3H2

CH2OPO3H2

лизофосфатид

фосфатид

11. Фосфатид под действием фосфотидат фосфогидролазы превращается в

1,2-ДГ:

O

O

CH2O

C

R

Н2О

Н3РО4

CH2O

C

R

O

O

+ H

H

С

O

C

R

С

O

C

R

фосфотидат

CH2OPO3H2

фосфогидролаза

CH2OH

фосфатид

1,2-ДГ

12. 1,2-ДГ под действием ацилтрансферазы превращается в ТГ:

O

O

CH2O

C

R

CH2O

C

R

O

R-CO-SKoA

HS-KoA

O

H

C

O

C

R

H

C O

C

R

O

Ацилтрансфераза

CH2OH

CH2O

C

R

1,2-ДГ

ТГ

13. Молекулы ТГ объединяются в крупные жировые капли.

95

СХЕМА ЛИПОГЕНЕЗА В ЖИРОВОЙ ТКАНИ

АДИПОЦИТ

НАДН

НАД+

КРОВЬ

инсулин

2

ХМ, ЛПОНП

гликолиз

ФДА

глицеро-ф ацилтрансфераза

глицерол-ф ДГ

ГЛЮТ-4

ПФШ

глюкоза

глюкоза

НАДФН2

лизофосфатид

ТГ

гликолиз

ЛПЛ

Ацетил-КоА

ЛПЛ

фосфатид

Рибосомы

HSKoA

фосфатаза

глицерин

инсулин

1,2-ДГ

3 R-COOH

R-COOH

R-CO-SKoA

АТФ АМФ + ФФн

ТГ

ацил-КоА-синтетаза

ПЕЧЕНЬ

стенка капилляра

2. Липолиз. Липолиз в жировой ткани активируется при дефиците глюкозы в крови (постаб-сорбционный период, голодание, физическая нагрузка). Процесс стимулируется глюкагоном, адреналином, в меньшей степени СТГ и глюкокортикоидами.

В результате липолиза концентрация свободных жирных кислот в крови возрастает в 2 раза.

96

		O	Н2О	R-COOH		O	Н2О	R-COOH	Н2О R-COOH
					CH2O				CH OH	CH2OH
	CH O	C	R			C	R		2
	2								O
		O				O
H	C O	C	R	H	C O	C	R	H	C O C R	H C OH
		O								CH2OH
	CH O	C	R		CH2OH				CH OH
									2
	2								2-МГ	глицерин
	ТГ				1,2-ДГ
			ТАГ-липаза			Диглицероллипаза			Моноглицероллипаза
			СХЕМА ЛИПОЛИЗА В ЖИРОВОЙ ТКАНИ						глицерин
			Адреналин, норадреналин, глюкагон
									КРОВЬ	ЖК+альбумин
					b
		ЖК		АЦ	G
			АТФ				АДИПОЦИТ
					синтез
	ПК А				СТГ
			цАМФ	ФДЭ			АМФ
		ТАГ-липаза				инсулин
	ПК А*			ФПФ
		ТАГ-липаза			Диглицероллипаза			Моноглицероллипаза
	синтез
	Глюко		ТГ		ДГ			МГ	глицерин
кортикоиды			ЖК				ЖК		ЖК
ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА БУРОЙ ЖИРОВОЙ ТКАНИ

Энергетический обмен. Ткань потребляет много кислорода, активно окисляет глюкозу и жирные кислоты. Энергетический обмен высокий. При этом, АТФ образуется только в реак-циях субстратного фосфорилирования (2 реакции гликолиза, 1 реакции ЦТК). Причина - раз-общение в митохондриях белком термогенином (РБ-1) процессов окисления и фосфорилиро-вания, низкая активность АТФ синтетазы, отсутствие дыхательного контроля со стороны АДФ. В бурой жировой ткани вся образующаяся при окислении энергия рассеивается в виде тепла (термогенез).

Термогенез в бурой жировая ткань активируется при переохлаждении СНС, а также при излишке липидов в крови, под действием лептина. Благодаря этому повышается температура тела и снижается концентрация липидов в крови. Отсутствие бурой жировой ткани у взрос-лых людей является причиной 10% всех случаев ожирения.

37. Механизмы β - окисления жирных кислот. Регуляция

β-окисление ЖК

97

β-окисление — специфический путь катаболизма ЖК с неразветвленной средней и корот-кой углеводородной цепью. β-окисление протекает в матриксе митохондрий, при котором от С конца ЖК последовательно отделяется по 2 атома С в виде Ацетил-КоА. β-окисление ЖК происходит только в аэробных условиях и является источником большого количества энер-гии.

β-окисление ЖК активно протекает в красных скелетных мышцах, сердечной мышце, почках и печени. ЖК не служат источником энергии для нервных тканей, так как ЖК не про-ходят через гематоэнцефалический барьер, как и другие гидрофобные вещества.

β-окисление ЖК увеличивается в постабсорбтивный период, при голодании и физической работе. При этом концентрация ЖК в крови увеличивается в результате мобилизации ЖК из жировых ткани.

Активация ЖК

Активация ЖК происходит в результате образования макроэргической связи между ЖК и HSКоА с образованием Ацил-КоА. Реакцию катализирует фермент Ацил-КоА синтетаза:

RCOOH + HSKoA + АТФ → RCO~SКоА + АМФ+ PPн

Пирофосфат гидролизуется ферментом пирофосфатазой: Н4Р2О7 + Н2О → 2Н3РО4

Ацил-КоА синтетазы находятся как в цитозоле (на внешней мембране митохондрий), так и в матриксе митохондрий. Эти ферменты отличаются по специфичности к ЖК с различной длиной углеводородной цепи.

Транспорт ЖК

Транспорт ЖК в матрикс митохондрий зависит от длины углеродной цепи.

ЖК с короткой и средней длиной цепи (от 4 до 12 атомов С) могут проникать в матрикс митохондрий путём диффузии. Активация этих ЖК происходит ацил-КоА синтетазами в матриксе митохондрий.

ЖК с длинной цепью, сначала активируются в цитозоле (ацил-КоА синтетазами на внешней мембране митохондрий), а затем переносятся в матрикс митохондрий специальной транспортной системой с помощью карнитина. Карнитин поступает с пищей или синтезируется из лизина и метионина с участием витамина С.

98

В наружной мембране митохондрий фермент карнитинацилтрансфераза I (карнитин-пальмитоилтрансфераза I) катализирует перенос ацила с КоА на карнитин с образованием ацилкарнитина;

Ацилкарнитин проходит через межмембранное пространство к наружной стороне внутренней мембраны и транспортируется с помощью карнитинацилкарнитинтранслоказы на внутреннюю поверхность внутренней мембраны митохондрий;

Фермент карнитинацилтрансфераза II катализирует перенос ацила с карнитина на внутримитохондриальный HSКоА с образованием Ацил-КоА;

Свободный карнитин возвращается на цитозольную сторону внутренней мембраны митохондрий той же транслоказой.

Наружная

Внутренняя

Цитозоль

мембрана

мембрана

Матрикс

O

O

карнитин

R

C

SKoA

R C SKoA

Карнитинацил-

Транслоказа

Карнитинацил-

трансфераза I

трансфераза II

O

HSKoA

карнитин

R

C

HSKoA

Малонил-КоА

Реакции β-окисление ЖК

1.β-окисление начинается с дегидрирования ацил-КоА ФАДзависимой Ацил-КоА дегидрогеназой с образованием двойной связи (транс) между α- и β-атомами С в Еноил-КоА. Восстановленный ФАДН2 окисляясь в ЦПЭ, обеспечивает синтез 2 молекул АТФ;

2.Еноил-КоА гидратаза присоединяет воду к двойной связи Еноил-КоА с образованием β-оксиацил-КоА;

3.β-оксиацил-КоА окисляется НАД зависимой дегидрогеназой до β- кетоацил-КоА. Восстановленный НАДН2, окисляясь в ЦПЭ, обеспечивает синтез 3 молекул АТФ;

4.Тиолаза с участием HКоА отщепляет от β-кетоацил-КоА Ацетил-КоА. В результате 4 реакций образуется Ацил-КоА, который короче предыдущего Ацил-КоА на 2 углерода. Образованный Ацетил-КоА окисляясь в ЦТК, обеспечивает синтез в ЦПЭ 12 молекул АТФ.

99

Затем Ацил-КоА снова вступает в реакции β-окисления. Циклы продолжаются до тех пор, пока Ацил-КоА не превратится в Ацетил-КоА с 2 атома С (если ЖК имела четное количество атомов С) или Бутирил-КоА с 3 атомами С (если ЖК имела нечетное количество атомов С).

Энергетический баланс окисления насыщенных ЖК

с четным количеством атомов углерода

При активации ЖК затрачивается 2 макроэргической связи АТФ.

При окислении насыщенной ЖК с четным количеством атомов С образуются только ФАДН2, НАДН2 и Ацетил-КоА.

За 1 цикл β-окисления образуется 1 ФАДН2, 1 НАДН2 и 1 Ацетил-КоА, которые при окислении дают 2+3+12=17 АТФ.

Количество циклов при β-окислении ЖК = количество атомов С в (ЖК/2)-1. Пальмитиновая кислота при β-окислении проходит (16/2)-1 = 7 циклов. За 7 циклов образуется 17*7=119 АТФ.

Последний цикл β-окисления сопровождается образованием дополнительной Ацетил-КоА, которая при окислении дает 12 АТФ.

Таким образом, при окислении пальмитиновой кислоты образуется: -

2+119+12=129 АТФ.

Суммарное уравнение β-окисления, пальмитоил-КоА:

С15Н31СО-КоА + 7 ФАД + 7 НАД+ + 7 HSKoA → 8 CH3-CO-KoA + 7 ФАДН2 + 7 НАДН2

100