13 Гетероциклические соединения
Гетероциклической называется любая циклическая молекула, которая содержит в цикле наряду с углеродными атомами хотя бы один неуглеродный, так называемый гетероатом.
Гетероциклические соединения широко распространены в природе в виде витаминов, алкалоидов, пигментов животных и растительных клеток, они играют важную роль в биологических процессах.
Наиболее хорошо изучены и широко распространены гетероциклические соединения кислорода, серы и азота.
Гетероциклические соединения могут быть классифицированы по общему числу атомов в цикле. Их может быть 3, 4, 5… и больше. Наиболее устойчивы пяти- и шестичленные гетероциклы. Кроме того, гетероциклы различают по природе входящих в них гетероатомов и их числу. Существуют также гетероциклические системы с конденсированными кольцами.
Весьма интересным и полезным является тот факт, что большая группа гетероциклических соединений в своём физическом и химическом поведении проявляет ароматический характер.
Номенклатура
Наиболее распространённые гетероциклические соединения обычно имеют тривиальные названия, которые закреплены за ними правилами ИЮПАК. Нумерация атомов начинается с гетероатома. Если в цикле несколько гетероатомов, то нумеруют их в следующем порядке: O, S, NH, N…
Используется также заменительная номенклатура («а»-номенклатура), когда гетероциклы рассматриваются как полученные из соответствующих углеродных структур в результате замещения в них атомов углерода на гетероатомы, наличие которых отмечается префиксами (кислорода – окса; серы – тиа; азота – аза и т.д.)
Основной путь составления названий гетероциклов – использование расширенной системы Ганча-Видмана. По этой системе гетероатомы обозначаются префиксами (как в «а»-номенклатуре), размер и степень насыщенности цикла – суффиксом.
Совокупность используемых префиксов и суффиксов приводится в учебной и справочной литературе.
13.1 Пятичленные гетероциклические соединения
Наиболее простыми веществами этой группы являются фуран, тиофен и пиррол:
Причиной ароматичности является сопряжение π-электронов углеродных атомов цикла и двух электронов неподелённой пары гетероатома. Образование единой сопряжённой системы шести р-электронов приводит как и в бензоле к плоской структуре кольца и усреднению длин связей, а также к выравниванию электронной плотности. Все три соединения в полной мере удовлетворяют правилу Хюккеля для ароматических систем. Поскольку помимо углеродов в цикл входят гетероатомы различной природы, равномерность распределения электронной плотности в циклах фурана, пиррола и тиофена, а, следовательно, и степень ароматичности гетероциклов ниже по сравнению с бензолом и она неодинакова для различных гетероциклов. Так, если энергия стабилизации для бензола ~ 150 кДж·моль-1, то для тиофена, пиррола и фурана она уменьшается соответственно до 130,0; 109,2 и 92.4 кДж·моль-1. Отсюда следует, что наиболее ароматичен тиофен, фуран же по своим свойствам больше похож на алифатические сопряженные диеновые соединения.
Методы получения
Общим способом получения является дегидратация соответствующих 1,4-дикетонов или диальдегидов, способных к кето-енольной таутомерии
Фуран может быть получен пропусканием его альдегида, фурфурола, образующегося при дегидратации пентоз, над натронной известью:
Тиофен в промышленности получают из бутана и бутиленов при нагревании их с серой до температуры 650…700 °С:
Химические свойства
Исходя из строения, фуран, тиофен и пиррол могут вступать в следующие типы реакций:
– реакции электрофильного замещения – как ароматические соеди-нения;
– реакции присоединения – как ненасыщенные соединения;
– реакции раскрытия цикла;
– реакции обмена гетероатома.
Реакции электрофильного замещения
Вследствие втягивания электронной пары гетероатомов в систему сопряжения ядро заряжается отрицательно и реакции электрофильного замещения протекают легче, чем с бензолом. Замещение практически всегда идёт в α-положении по отношению к гетероатому.
– Из-за сравнительно низкой ароматичности и протекания реакций раскрытия циклов в кислых средах (об этом – ниже) фуран и пиррол галогенируют и сульфируют в особых условиях, понижающих кислотность реакционной среды.
– Хлорирование пиррола проводится в мягких условиях хлористым сульфурилом в эфирном растворе при 0 °С.
– Тиофен как наиболее ароматическое соединение, обладающее эффективной системой сопряжения, напоминает бензол. Он неацидофобен (не «боится» кислот) и в реакциях замещения активнее бензола
– Фуран и пиррол сульфируются комплексом SO3 и пиридина С5Н5N (пиридин – органическое основание)
Тиофен же сульфируется легче бензола непосредственно серной кислотой.
– Азотная кислота разрушает фуран. Поэтому нитрогруппу вводят действием ацетилнитрита
Тиофен нитруется азотной кислотой в уксусном ангидриде
– Ацилирование всех трех соединений может проводиться ангидридами кислот
Реакции раскрытия цикла
В присутствии кислот электронная пара гетероатома изымается из системы сопряжения цикла на присоединение протона
При этом система кольцевого сопряжения нарушается, цикл дестабилизируется и в кислой среде начинают протекать процессы осмоления (полимеризации) с раскрытием цикла. Ацидофобность особенно велика у фурана и пиррола, тиофен как наиболее ароматическое соединение неацидофобен.
Реакции присоединения
– Из трёх рассматриваемых гетероциклических соединений наименее ароматичен фуран. В реакциях присоединения он проявляет диеновый характер. Так, присоединение водорода по типу «1-4» к фурану происходит в присутствии никеля Ренея при температуре 100…150 °С и 100…150 атм.
– Фуран вступает в реакцию диенового синтеза с малеиновым ангидридом (активный диенофил), присоединяясь по типу «1-4»
– Пиррол также способен присоединять водород в момент его выделения с образованием пирролина, гидрирование над платиной даёт пирролидин
Получающийся пирролидин является более сильным основанием по сравнению с пирролом поскольку электронная пара азота в нём не участвует в образовании системы сопряжения как в пирроле и может быть использована на присоединение протона.
Поэтому в реакции с уксусным ангидридом образуются 2-ацетилпиррол (как с ароматическим соединением)
но N-ацетилпирролидин (как с амином)
Алкилированные пиррольные циклы образуют основу многих биологически важных пигментов, в том числе гемина крови и хлорофилла.
Тиофен гидрируется трудно.
Реакция обмена гетероатомов (реакция Юрьева)
При 450 °С в паровой фазе над оксидом алюминия происходят взаимные переходы между фураном, тиофеном и пирролом.
Реакции обратимы и выходы продуктов невелики. Это один из методов получения пиррола.
Другие реакции
– Окисление фурана даёт малеиновый ангидрид
– При окислении фурфурола (2-фуранкарбальдегида) получается пирослизевая кислота
– Из-за понижения электронной плотности на азоте в результате включения его неподеленной электронной пары в систему сопряжения цикла и вследствие этого повышения подвижности водорода при нём пиррол проявляет очень слабые кислотные свойства (слабее фенола). Он вступает в реакции с сильными основаниями, замещая водород на металл.
Соли пиррола используют в синтезах его N-замещённых.
N-метилпиррол
Индол (бензопиррол) – это конденсированное гетероциклическое соединение.
Строение индола следует из его синтеза путём замыкания в цикл орто-амино-β-хлорстирола под действием алкоголята натрия.
Существуют и другие способы синтеза индола. Реакции индола и его простых производных сходны с реакциями пиррола. Однако, из-за влияния бензольного кольца при электрофильном замещении предпочтительным является положение «3», а не «2» как у пиррола.
Индол в небольших количествах находится в каменноугольном дёгте. В небольшой концентрации имеет приятный запах. Содержится в эфирном масле жасмина и белой акации. Применяется в парфюмерии. Большое значение имеет целый ряд производных индола. Например, 3-индолилуксусная кислота или гетероауксин является гормоном роста растений, стимулятором корнеобразования.
3-Гидроксииндол или β-индоксил, может существовать в двух таутомерных формах.
Щелочные растворы индоксила легко окисляются на воздухе в краситель индиго.
Это промышленный
метод получения индиго. Индиго не
растворимо в обычных растворителях,
кислотах и щелочах, что затрудняет его
применение в качестве красителя. Для
окрашивания материала индиго
восстанавливают в водорастворимую
спиртовую форму (белое индиго), раствором
которой пропитывают окрашиваемый
матариал. Затем его вывешивают на воздух
и под действием кислорода воздуха белое
индиго окисляется в синее индиго. Такой
способ окраски называют кубовым
крашением.
5,5`-индигодисульфокислота или индиго-кармин может использоваться для окраски пищевых продуктов.
Пятичленные гетероциклические соединения с несколькими гетероатомами
Гетероциклические соединения этого класса, имеющие ароматический характер, как правило, содержат один или несколько атомов азота. Их называют азолами и различают по природе второго гетероатома:
Пиразол
Пиразол и его производные встречаются в природе и применяются в качестве лекарственных препаратов и красителей. Получают пиразол действием диазометана на ацетилен
Пиразол является основанием и устойчив к действию окислителей, кислот и оснований. Поэтому его можно сульфировать и нитровать непосредственно кислотами. При гидрировании пиразола образуется пиразолин, а затем и пиразолидин:
Пиразолин легко окисляется. Его оксопроизводное, пиразолон, лежит в основе получения многих лекарственных препаратов.
Тиазол
Ядро тиазола входит в состав многих природных соединений. При гидрировании тиазол даёт тиазолидин.
Первым открытым и практически используемым антибиотиком, который используется для лечения бактериальных инфекционных заболеваний, является пенициллин. Пенициллин является производным тиазолидина
Известны пять пенициллинов, различающихся радикалами R.