Эндокринология учебник Лавин

Б. Диагностика. Биохимические признаки опухоли надпочечников, секретирующей половые гормоны: повышение уровня половых гормонов в сыворотке и усиление экскреции 17­кетостероидов с мочой на фоне сниженного содержания ЛГ и ФСГ. При аденокарциномах надпочечников обычно наблюдаются очень резкое повышение уровня 17­кетостероидов в моче и усиление секреции надпочечниковых андрогенов и эстрогенов. Лечение дексаметазоном в дозе 30 мкг/кг/сут в 3 приема на протяжении 7 сут не нормализует уровни половых гормонов в сыворотке и 17­кетостероидов в моче, как это происходит у больных с врожденной гиперплазией коры надпочечников. Для выявления опухоли используют КТ, МРТ, УЗИ или внутривенную пиелографию. Наиболее чувствительны два первых метода.

В. Лечение. Метод выбора — удаление аденомы или аденокарциномы. Когда опухоль имеет небольшие размеры и хорошо выраженную капсулу и может быть удалена полностью, прогноз благоприятный. Гистологическое строение опухоли не имеет большого прогностического значения. При неоперабельных опухолях продукцию половых гормонов можно уменьшить с помощью митотана (6—10 г/м2/сут); для предупреждения надпочечниковой недостаточности одновременно назначают глюкокортикоиды. Прием митотана часто сопровождается желудочно­ кишечными нарушениями, дерматитом, сонливостью и атаксией.

IV. Гиперальдостеронизм (см. табл. 17.3)

А. Гиперальдостеронизм у детей встречается редко. Поскольку альдостерон действует на дистальные почечные канальцы, вызывая задержку Na+ и усиливая экскрецию K+ и H+, гиперальдостеронизм сопровождается гипокалиемией, метаболическим алкалозом и артериальной гипертонией. Частые симптомы гипокалиемии — слабость и полиурия.

Первичный гиперальдостеронизм у детей, как правило, бывает обусловлен двусторонней гиперплазией клубочковой зоны коры надпочечников и реже — аденомой. В редких случаях гиперальдостеронизм поддается лечению дексаметазоном, что указывает на зависимость секреции альдостерона от АКТГ.

Встречаются формы гиперальдостеронизма, обусловленные заболеваниями почек и печени, сопровождающимися повышением АРП (см. табл. 17.3). Например, синдром Бартера представляет собой нарушение реабсорбции хлорида в почечных канальцах и характеризуется задержкой развития, гипокалиемией, метаболическим алкалозом, а также повышением АРП, концентрации альдостерона в сыворотке и экскреции простагландинов с мочой. Псевдогипоальдостеронизм — это заболевание, при котором нарушена реакция дистальных почечных канальцев на альдостерон, вследствие чего, несмотря на повышенную концентрацию альдостерона в сыворотке, развивается гиперкалиемия. Ни синдром Бартера, ни псевдогипоальдостеронизм не сопровождаются артериальной гипертонией.

Б. Синдром Лиддла — это первичное заболевание почек, которое можно спутать с гиперальдостеронизмом, так как у больных с синдромом Лиддла имеется и артериальная гипертония, и гипокалиемический метаболический алкалоз. Однако при синдроме Лиддла концентрация альдостерона в сыворотке снижена.

В. У больных с синдромом мнимого избытка минералокортикоидов также наблюдаются признаки избытка минералокортикоидов без явного повышения уровня альдостерона или дезоксикортикостерона в сыворотке. Показано, что этот синдром обусловлен недостаточностью 11бета­гидроксистероиддегидрогеназы, превращающей кортизол в кортизон в клетках­мишенях. Избыток кортизола приводит к активации минералокортикоидных рецепторов (подробно см. гл. 16, п. VII).

Г. Диагностика. Биохимические критерии диагноза первичного гиперальдостеронизма: гипокалиемия и значительное повышение концентрации калия в моче (> 20 мэкв/л) в отсутствие лечения диуретиками, повышение уровня альдостерона в сыворотке и усиление его экскреции с мочой, снижение АРП. При оценке результатов определения уровня альдостерона в сыворотке и его суточной экскреции необходимо учитывать положение тела и физическую активность больного, а также суточное потребление натрия. Если АРП не снижена, следует заподозрить одно из заболеваний с повышенной АРП (см. табл. 17.3). Для выявления аденомы клубочковой зоны коры надпочечников используют сцинтиграфию с 131I­холестерином в сочетании с приемом дексаметазона. Больной принимает дексаметазон на протяжении 7 сут до и 5 сут после введения метки для подавления секреции АКТГ и снижения поглощения метки сетчатой и пучковой зонами коры надпочечников.

Д. Лечение. Единственный метод лечения альдостеромы — ее удаление. При двусторонней гиперплазии клубочковой зоны предпочтительно медикаментозное лечение спиронолактоном (1—3 мкг/кг/сут в 3 приема внутрь), поскольку адреналэктомия обычно не устраняет артериальную гипертонию. Гиперальдостеронизм, поддающийся глюкокортикоидной терапии, лечат глюкокортикоидами в физиологических замещающих дозах (гидрокортизон или кортизона ацетат, 10—25 мг/м2/сут; или другие глюкокортикоиды в эквивалентных дозах).

Литература

1.Carstenan H, et al. Autoimmune involvement in Cushing's syndrome due to primary adrenocortical nodular dysplasia. Eur J Pediatr 149:84, 1989.

2.Case records. N Engl J Med 300:1322, 1979.

3.Chudler R, Kay R. Adrenocortical carcinoma in children. Urol Clin North Am 16:204, 1989.

4.Conch RM, Winter J. Cushing's disease in childhood. J Pediatr Endocrinol 1:191, 1985.

5.Gross M, et al. The scintigraphic imaging of endocrine organs. Endocr Rev 5:221, 1984.

6.Guilhaume B, et al. Transsphenoidal pituitary surgery for the treatment of Cushing's disease: Results in 64 patients and long term follow­up studies. J Clin Endocrinol Metab 66:1056, 1988.

7.Hindmarsh D, Brook G. Single dose dexamethasone suppression test in children: Dose relationship to body size. Clin Endocrinol 25:67, 1985.

8.Howett T, et al. Megavoltage pituitary irradiation in the management of Cushing disease and Nelson syndrome: Long term follow­up. Clin Endocrinol 31:309, 1989.

101

9.Jennings A, et al. Results of treating childhood Cushing's disease with pituitary irradiation. N Engl J Med 297:957,

1977.

10.Kaye T, Crapo L. The Cushing syndrome: An update on diagnostic tests. Ann Int Med 112:434, 1990.

11.McArthur R, et al. Childhood Cushing disease: Results of bilateral adrenalectomy. J Pediatr 95:214, 1979.

12.Migeon C. Physiology and pathology of adrenocortical function in infancy and childhood. In R Collu, et al (eds), Pediatric Endocrinology. New York: Raven, 1981. Pp. 465.

13.New M, et al. Nanograms relating aldosterone excretion to urinary sodium and potassium excretions in the pediatric population. Am J Cardiol 37:658, 1976.

14.Nieman L, et al. Successful treatment of Cushing's syndrome with the glucocorticoid antagonist RU 486. J Clin Endocrinol Metab 61:536, 1985.

15.Oberfield S, et al. Adrenal glomerulosa function in patients with dexamethasone­suppressible hyperaldosteronism. J Clin Endocrinol Metab 53:158, 1981.

16.Sklar C, et al. Evidence for dissociation between adrenarche and gonadarche: Studies in patients with idiopathic precocious puberty, gonadal dysgenesis, isolated gonadotropin deficiency and constitutionally delayed growth and adolescence. J Clin Endocrinol Metab 51:548, 1980.

17.Streeten D, et al. Hypercortisolism in childhood: Shortcomings of conventional diagnostic criteria. Pediatrics 56:797,

1975.

18.Styne D, et al. Treatment of Cushing's disease in childhood and adolescence by transsphenoidal micro adenomectomy. N Engl J Med 310:889, 1984.

19.Suda T, et al. Effects of cyproheptadine, reserpine and synthetic corticotropin­releasing factor on pituitary function in patients with Cushing's disease. J Clin Endocrinol Metab 56:1094, 1983.

20.Tindall G, et al. Cushing's disease: Results of transsphenoidal microsurgery with emphasis on surgical failures. J Neurosurg 72:363, 1990.

21.Ulick S, et al. Pathogenesis of the type 2 variant of the syndrome of apparent mineralocorticoid excess. J Clin Endocrinol Metab 70:200, 1990.

22.Young WF, et al. Familial Cushing's syndrome due to a primary pigmented nodular adrenocortical disease: Reinvestigation 50 years later. N Engl J Med 21:1659, 1989.

***********************************

102

Глава 18. Надпочечниковая недостаточность у детей

Т. Уилсон, Р. Близард

I. Общие сведения. Надпочечниковая недостаточность у детей бывает врожденной и приобретенной и может быть вызвана как первичным заболеванием надпочечников, так и дефицитом АКТГ или кортиколиберина. Вторичная надпочечниковая недостаточность обычно сопровождается дефицитом других гормонов аденогипофиза и гипоталамуса. Наиболее частые симптомы надпочечниковой недостаточности: недомогание, слабость, задержка развития, потеря веса, анорексия, гипогликемия, боли в животе, рвота, артериальная гипотония. Для первичной надпочечниковой недостаточности характерны гиперпигментация кожи и слизистых вследствие усиленной секреции АКТГ, повышенное потребление соли, гипонатриемия и гиперкалиемия из­за дефицита альдостерона. Напротив, у больных со вторичной надпочечниковой недостаточностью функция ренин­ангиотензиновой системы не нарушена. Поэтому концентрация альдостерона в сыворотке находится в пределах нормы, а уровни электролитов, как правило, не изменяются. Исключение составляет гипонатриемия разведения, которая может развиться при любой форме дефицита кортизола из­за нарушения выведения воды почками.

II. Этиология (см. табл. 18.1)

А. Врожденная надпочечниковая недостаточность

1.Первичная врожденная надпочечниковая недостаточность чаще всего обусловлена дефектами ферментов стероидогенеза (см. гл. 15), реже — гипоплазией коры надпочечников. Еще более редкая причина первичной врожденной надпочечниковой недостаточности — резистентность клеток пучковой зоны к АКТГ (см. гл. 2, п. III.Г). При изолированной резистентности к АКТГ наблюдаются глюкокортикоидная недостаточность, гиперпигментация, гипогликемия, гипонатриемия без гиперкалиемии. При синдроме Оллгрова к этим признакам присоединяются ахалазия кардии и нарушение слезоотделения.

2.Вторичная врожденная надпочечниковая недостаточность может быть обусловлена дисфункцией аденогипофиза (например, при врожденном гипопитуитаризме) или гипоталамуса.

Б. Приобретенная надпочечниковая недостаточность

1.Первичная хроническая надпочечниковая недостаточность, или болезнь Аддисона, обусловлена разрушением коры надпочечников. В прошлом главной причиной этой болезни был туберкулез. В настоящее время первичная надпочечниковая недостаточность чаще является результатом аутоиммунного процесса, приводящего к лимфоцитарной инфильтрации и разрушению коры надпочечников. В сыворотке могут выявляться аутоантитела к антигенам надпочечников, но их роль в деструкции коры надпочечников остается неясной. Первичная надпочечниковая недостаточность может быть компонентом аутоиммунного полигландулярного синдрома. При аутоиммунном полигландулярном синдроме типа I первичная надпочечниковая недостаточность сочетается с гипопаратиреозом, первичным гипогонадизмом, хроническим генерализованным гранулематозным кандидозом (кандидозом кожи и слизистых), кератопатией, витилиго, алопецией, аутоиммунным гастритом, дистрофией ногтей и зубной эмали, а также хроническим активным гепатитом. Этот синдром наследуется аутосомно­рецессивно; у многих больных выявляется аллель HLA­A28. Аутоиммунный полигландулярный синдром типа II включает первичную надпочечниковую недостаточность, хронический лимфоцитарный тиреоидит и инсулинозависимый сахарный диабет; предрасполагающие аллели — HLA­DR3 и HLA­DR4.

Редкие причины первичной надпочечниковой недостаточности: кровоизлияние в надпочечники, молниеносный сепсис с кровоизлиянием в надпочечники (синдром Уотерхауса—Фридериксена), болезнь Волмана (наследственная болезнь накопления липидов; приводит к гепатоспленомегалии, нарушению всасывания в кишечнике и обызвествлению надпочечников), адренолейкодистрофия (наследственная болезнь, обусловленная нарушением окисления длинноцепочечных жирных кислот в пероксисомах; проявляется прогрессирующими неврологическими нарушениями и надпочечниковой недостаточностью). Описаны две формы адренолейкодистрофии. Первая развивается у грудных детей и наследуется аутосомно­рецессивно; вторая более характерна для детей старшего возраста и подростков и наследуется рецессивно, сцепленно с X­хромосомой.

2.Вторичная надпочечниковая недостаточность обусловлена дефицитом кортиколиберина или АКТГ. Чаще всего встречается ятрогенная надпочечниковая недостаточность: длительное (> 2 нед) лечение глюкокортикоидами угнетает гипоталамо­гипофизарную систему. Для полного восстановления активности этой системы требуется несколько месяцев (иногда до года). Приобретенная вторичная надпочечниковая недостаточность встречается также при интраселлярных и супраселлярных опухолях гипофиза, воспалительных процессах, после операций на гипоталамо­гипофизарной области и после облучения головы.

В. Гипоальдостеронизм. Гипоальдостеронизм иногда встречается у больных с первичной надпочечниковой недостаточностью и при некоторых формах врожденной гиперплазии коры надпочечников, но может развиваться и как самостоятельное заболевание. У детей с недостаточностью 18­гидроксилазы, превращающей кортикостерон в альдостерон, наблюдаются задержка роста и физического развития, усиленное потребление соли, гипонатриемия, гиперкалиемия и повышенная АРП (сольтеряющая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников). Сходная клиническая картина характерна для детей с псевдогипоальдостеронизмом. Это заболевание обусловлено отсутствием или значительным снижением числа рецепторов минералокортикоидов в клетках почечных канальцев и, вследствие этого, резистентностью к альдостерону. В отличие от врожденной гиперплазии коры надпочечников, обусловленной недостаточностью 18­гидроксилазы, при псевдогипоальдостеронизме уровень альдостерона в сыворотке резко повышен.

III. Диагностика. Врач должен быть особенно внимателен при обследовании ребенка с подозрением на надпочечниковую недостаточность, так как симптомы этого заболевания часто слабо выражены, а ранний диагноз может спасти жизнь. Прежде всего выясняют, подвергался ли больной лечению кортикостероидами; обращают

103

внимание на семейный анамнез и наличие других аутоиммунных эндокринных заболеваний (особенно гипопаратиреоза). Результаты случайных определений концентрации кортикостероидов в сыворотке имеют небольшую диагностическую ценность. Точный диагноз устанавливают с помощью пробы с АКТГ и пробы с метирапоном. Перед проведением проб проводят лечение кортикостероидами и инфузионную терапию.

Диагностика надпочечниковой недостаточности включает оценку состояния гипоталамо­гипофизарно­ надпочечниковой системы в целом (см. табл. 18.2) и собственно оценку функции коры надпочечников (см. табл. 18.3). Усиленная секреция АКТГ на фоне непропорционально низкой концентрации кортизола в сыворотке указывает на первичную надпочечниковую недостаточность или на резистентность коры надпочечников к АКТГ.

А. Оценка состояния гипоталамо­гипофизарно­надпочечниковой системы

1.Гипогликемическая проба с инсулином. В норме гипогликемия, вызванная введением инсулина, стимулирует секрецию кортиколиберина и АКТГ, что должно приводить к увеличению концентрации кортизола в сыворотке до уровня > 18 мкг%. Во время исследования необходимо непрерывно наблюдать за больным: при потере сознания или судорогах, вызванных гипогликемией, немедленно вводят глюкозу в/в.

2.Пробы с метирапоном. Метирапон ингибирует 11бета­гидроксилазу, катализирующую превращение 11­ дезоксикортизола в кортизол. У здоровых людей подавление секреции кортизола вызывает повышение уровня АКТГ в плазме и 11­дезоксикортизола в сыворотке и усиление экскреции тетрагидро­11­дезоксикортизола с мочой. Обычно используют длинную пробу с метирапоном. В норме после приема метирапона содержание 17­ГКС в суточной моче

в2—3 раза превышает базальный уровень, который составляет 3 ± 1 мг/м2/сут. Определение 17­ГКС в моче более информативно, чем определение 17­кетогенных стероидов. У здоровых людей через 4 ч после приема последней дозы метирапона концентрация 11­дезоксикортизола в сыворотке должна превышать 10,5 мкг%, а концентрация кортизола

всыворотке должна быть ниже 5 мкг%.

Б. Оценка функции коры надпочечников. Недостаточное возрастание уровня кортизола в сыворотке в ответ на введение инсулина или слабое повышение уровня 11­дезоксикортизола в сыворотке после приема метирапона подтверждает диагноз надпочечниковой недостаточности, но не позволяет дифференцировать первичную и вторичную надпочечниковую недостаточность. Поэтому необходимо оценить реакцию коры надпочечников на АКТГ либо прямым способом — путем введения АКТГ, либо косвенно — путем определения концентрации АКТГ в плазме. Обычно используют короткую пробу с АКТГ, но это исследование не позволяет уверенно исключить вторичную надпочечниковую недостаточность. Если данные, полученные в короткой пробе с АКТГ, ненадежны, проводят 6­ часовую пробу с АКТГ или длинную пробу с АКТГ (см. табл. 18.3). Критерий диагноза первичной надпочечниковой недостаточности — недостаточное возрастание уровня кортизола в сыворотке или содержания 17­ГКС и свободного кортизола в моче после введения АКТГ.

IV. Лечение

А. Острая надпочечниковая недостаточность (гипоадреналовый криз). Незамедлительно начинают инфузию жидкости и лечение глюкокортикоидами. Вводят 5% глюкозу в 0,9% NaCl; 450 мл/м2 в течение 30—60 мин, чтобы вывести больного из гипоадреналового криза; затем по 3200 мл/м2/сут. При гипогликемии назначают глюкозу в больших количествах. Пока состояние больного не стабилизируется, каждые 4 ч вводят гидрокортизон (2—5 мг/кг в/в) или эквивалентные дозы других глюкокортикоидов. При гипонатриемии или гиперкалиемии можно вводить и более высокие дозы гидрокортизона (5—10 мг/кг каждые 6 ч) с целью добиться минералокортикоидного эффекта. Можно также назначить флудрокортизон внутрь. Сильным минералокортикоидным действием обладает дезоксикортона ацетат.

Б. Хроническая надпочечниковая недостаточность

1.Заместительная глюкокортикоидная терапия. При назначении глюкокортикоидов стараются имитировать нормальную скорость секреции кортизола (7—12 мг/м2/сут). Дозы подбирают индивидуально, чтобы, с одной стороны, обеспечить нормальный рост, а с другой — предотвратить утомляемость, недомогание и слабость. Избыток глюкокортикоидов тормозит рост ребенка. Дозы глюкокортикоидов для приема внутрь должны примерно вдвое превышать дозы для парентерального введения. Эквивалентные дозы различных глюкокортикоидов указаны в табл. 18.4. Грудным детям и детям младшего возраста сильнодействующие препараты не рекомендуются, поскольку трудно точно подобрать дозы, не препятствующие нормальному росту и одновременно устраняющие симптомы надпочечниковой недостаточности. Для лечения грудных детей целесообразнее применять кортизона ацетат в/м, так как в этой возрастной группе трудно обеспечить равномерный прием препарата внутрь. В стрессовых ситуациях (например, при инфекционных заболеваниях, хирургических вмешательствах) дозы глюкокортикоидов необходимо увеличивать в 2—3 раза. Больные, получавшие обычные дозы глюкокортикоидов в течение более чем 2 нед на протяжении последних 6—12 мес, в периоды стрессов нуждаются в утроенных дозах глюкокортикоидов для предотвращения гипоадреналового криза.

2.Заместительная минералокортикоидная терапия необходима только больным с первичной надпочечниковой недостаточностью (см. табл. 18.5). Дозы минералокортикоидов не зависят от возраста и веса ребенка, поскольку секреция альдостерона на протяжении жизни меняется незначительно (у взрослых уровень альдостерона в сыворотке всего в 2 раза выше, чем у грудных детей). Передозировка минералокортикоидов может вызывать артериальную гипертонию и гипокалиемию.

3.Добавки поваренной соли обычно требуются грудным детям с первичной надпочечниковой недостаточностью. Доза, как правило, составляет 2—4 г/сут (4 г = 1 чайная ложка).

Литература

1.Ahonen P, et al. Clinical variation of autoimmune polyendocrinopathy candidiasis­ectodermal dystrophy (APECED) in a series of 68 patients. N Engl J Med 322:1829, 1990.

104

2.Ahonen P, et al. The expression of autoimmune polyglandular disease type 1 appears associated with several HLA­A antigens but not with HLA­DR. J Clin Endocrinol Metab 66:1152, 1988.

3.Borst G, et al. Discordant cortisol response to exogenous ACTH and insulin­induced hypoglycemia in patients with pituitary disease. N Engl J Med 306(24):1462, 1982.

4.Francke U, et al. Congenital adrenal hypoplasia, myopathy and glycerol kinase deficiency: Molecular genetic evidence for deletions. Am J Hum Genet 40:212, 1987.

5.Heazelwood N, et al. Plasma cortisol delivery from oral cortisol and cortisone acetate: Relative bioavailability. Br J Clin Pharmacol 17:55, 1984.

6.Kruse K, Sippell W, Schnakenburg. Hypogonadism in congenital adrenal hypoplasia: Evidence for a hypothalamic origin. J Clin Endocrinol Metab 58:12, 1984.

7.Linder B, et al. Cortisol production rate in childhood and adolescence. J Pediatr 117:892, 1990.

8.McLaren N, Riley W. Inherited susceptibility to autoimmune Addison's disease is linked to human leukocyte antigens­ DR3 and/or DR4, except when associated with type 1 autoimmune polyglandular syndrome. J Clin Endocrinol Metab 62:455, 1986.

9.Moser H, et al. The adrenoleukodystrophies. Crit Rev Neurobiol 3:29, 1987.

10.Oelkers W. Hyponatremia and inappropriate secretion of vasopressin (ant diuretic hormone) in patients with hypopituitarism. N Engl J Med 321:492, 1989.

11.Smith E, et al. An ACTH receptor on human mononuclear leukocytes. N Engl J Med 317:1266, 1987.

12.Wheldon V, et al. Aldosterone secretion rates in normal subjects from infancy to adulthood. Pediatrics 39:713, 1967.

***********************************

105

Глава 19. Нарушения половой дифференцировки

Б. Липпе

Главный признак нарушений половой дифференцировки — наружные половые органы промежуточного типа у новорожденных. Такие новорожденные нуждаются в срочном обследовании и постоянном наблюдении, так как у них могут развиться криз потери соли и шок. Необходимо как можно быстрее выяснить причину аномалии половых органов, успокоить и обнадежить родителей и вместе с ними выбрать для ребенка тот пол воспитания, которому лучше всего соответствуют строение и функция половых органов.

I. Этапы и механизмы половой дифференцировки. В момент оплодотворения определяется генетический пол

зародыша (набор половых хромосом в зиготе). Генетический пол предопределяет становление гонадного пола (формирование мужских либо женских половых желез). В свою очередь, гонадный пол обусловливает становление фенотипического пола (формирование половых протоков и наружных половых органов по мужскому либо по женскому типу). Половая дифференцировка может нарушаться на любом этапе. Нарушения могут быть вызваны аберрациями половых хромосом, мутациями генов, участвующих в становлении гонадного и фенотипического пола, а также негенетическими причинами (например, приемом вирилизирующих лекарственных средств во время беременности).

А. Генетический пол зависит от кариотипа зиготы. Кариотип 46,XX соответствует женскому полу, а 46,XY — мужскому. Причины нарушений генетического пола:

1.Изменения числа или структуры половых хромосом. Например, классические варианты синдрома Клайнфельтера (кариотип 47,XXY) и синдрома Тернера (кариотип 45,X) обусловлены нерасхождением половых

хромосом в мейозе при гаметогенезе. Синдром Тернера также может быть обусловлен делецией одной из X­хромосом

(например, 46,X[delXp–]).

2.Мозаицизм по половым хромосомам (XX/XY). Такой мозаицизм обнаруживается у трети больных с истинным гермафродитизмом.

3. Точечные мутации генов на половых хромосомах, например — мутации гена SRY на Y­хромосоме (см.

гл. 19, п. I.Б).

Численные изменения и аберрации половых хромосом и мозаицизм выявляются цитогенетическими методами, а точечные мутации — методами молекулярной генетики.

Б. Дифференцировка половых желез (становление гонадного пола). На 3­й неделе эмбриогенеза в стенке желточного мешка возникают первичные половые клетки — предшественники оогониев и сперматогониев. На 4­ й неделе на медиальных поверхностях первичных почек появляются утолщения — половые тяжи. Это зачатки половых желез, состоящие из мезенхимных клеток первичной почки и покрытые целомическим эпителием. Первоначально половые тяжи у эмбрионов мужского и женского пола не различаются (индифферентные половые железы). На 5—6­й неделе эмбриогенеза первичные половые клетки перемещаются из желточного мешка в половые тяжи. Они мигрируют по кровеносным сосудам и мезенхиме брыжейки задней кишки. С этого момента начинается становление гонадного пола. Первичные половые клетки стимулируют пролиферацию и дифференцировку мезенхимных клеток и клеток целомического эпителия в половых тяжах. В результате индифферентные половые железы превращаются в яички или яичники и отшнуровываются от первичных почек. В норме половые тяжи дифференцируются в яичники, если они заселяются первичными половыми клетками с кариотипом 46,XX, и в яички — если они заселяются клетками с кариотипом 46,XY. Превращение половых тяжей в яички определяется геном SRY (sex­determining region Y), локализованным на Y­хромосоме. Ген SRY кодирует фактор развития яичка. Этот ДНК­связывающий белок индуцирует транскрипцию других генов, направляющих дифференцировку яичек.

1.Развитие яичек. На 6—7­й неделе эмбриогенеза из целомического эпителия полового тяжа формируется корковое вещество яичка. Впоследствии поверхностный слой клеток коркового вещества превращается в белочную оболочку яичка. От внутреннего слоя коркового вещества в мезенхимную строму железы врастают половые шнуры. Они состоят преимущественно из эпителиальных (соматических) клеток, между которыми залегают первичные половые клетки. Половые шнуры вместе с мезенхимной стромой образуют мозговое вещество яичка. Почти с самого начала роста половых шнуров в эпителиальных клетках усиливается экспрессия гена SRY. В результате корковое вещество дегенерирует (остается только белочная оболочка), а половые шнуры превращаются в извитые семенные канальцы. Эпителиальные клетки половых шнуров дифференцируются в клетки Сертоли, а мезенхимные клетки мозгового вещества — в клетки Лейдига. К 9­й неделе эмбриогенеза клетки Сертоли начинают секретировать фактор регрессии мюллеровых протоков, а клетки Лейдига — тестостерон. Под влиянием тестостерона первичные половые клетки в извитых семенных канальцах дифференцируются в сперматогонии (это происходит после 22­й недели).

2.Развитие яичников. На 7­й неделе эмбриогенеза яичники отделяются от первичных почек. Из целомического эпителия полового тяжа вглубь мезенхимной стромы врастают короткие половые шнуры, содержащие первичные половые клетки. Первичные половые клетки размножаются и превращаются в оогонии. К 5—6­мумесяцу эмбриогенеза образуется около 7 млн оогониев. Около 15% оогониев превращается (без деления) в ооциты I порядка,

аостальные дегенерируют. Ооциты I порядка вступают в 1­е деление мейоза, которое блокируется на стадии профазы. Одновременно происходит расчленение половых шнуров и образуются примордиальные фолликулы. Каждый примордиальный фолликул содержит ооцит I порядка, покрытый одним слоем эпителиальных клеток. Затем начинается созревание фолликулов: вокруг ооцита образуется прозрачная оболочка (zona pellucida); эпителиальные клетки разрастаются и формируют многослойный эпителий — гранулярный слой (zona granulosa). В дальнейшем у фолликула появляется внешняя оболочка (theca folliculi), образованная мезенхимными клетками и плотной соединительной тканью. Мейотическое деление ооцита I порядка возобновляется только в зрелых (преовуляторных) фолликулах под влиянием ЛГ. На 17—20­й неделе эмбриогенеза окончательно формируется структура яичников.

106

Фолликулы на разных стадиях созревания образуют корковое вещество яичника. У новорожденной девочки имеется около 1 млн фолликулов. Часть фолликулов подвергается атрезии, так что к моменту наступления менархе в яичниках остается 400 000 фолликулов. Мозговое вещество состоит из соединительной ткани, в которой проходят кровеносные сосуды и нервы.

В. Нарушения гонадного пола

1.Дифференцировка половых желез справа и слева происходит независимо. Поэтому их гистологическое строение может различаться. Более того, в одном половом тяже могут одновременно формироваться разные половые железы. Например, истинные гермафродиты имеют с обеих сторон яичко и яичник в виде единого образования (овотестис), либо на одной стороне располагается яичко, а на другой — яичник.

2.В норме развитие яичек определяется геном SRY, локализованным на Y­хромосоме. Однако этот ген обнаруживают у некоторых больных с гонадным и фенотипическим мужским полом, не имеющих Y­хромосомы. Вероятно, в таких случаях ген SRY переносится на X­хромосому или на аутосому в результате транслокации. Яички могут формироваться и у больных с кариотипом 46,XX, не имеющих гена SRY. Предполагают, что у таких больных имеются мутантные гены, направляющие дифференцировку половых тяжей в яички, а не в яичники.

3.На этапе миграции первичных половых клеток в половые тяжи могут возникать следующие аномалии:

а. Кариотипы первичных половых клеток и соматических клеток половых тяжей не совпадают (например, клетка 46,XX мигрирует в половой тяж, образованный клетками 46,XY). Первичные половые клетки обычно погибают, и формируется «стерильное» яичко, не содержащее половых клеток. Однако бывают случаи, когда первичные половые клетки выживают. Тогда яичко содержит только половые клетки с кариотипом 46,XX.

б. Возможен и обратный вариант. Первичные половые клетки 46,XY могут индуцировать гены, которые направляют дифференцировку соматических клеток 46,XX в половых тяжах по пути формирования яичка.

4.В отличие от яичка, яичники могут дедифференцироваться и превращаться в соединительнотканные тяжевидные образования. Возможные причины дедифференцировки яичников:

а. Из оогониев не образуются ооциты I порядка.

б. Ооциты I порядка не способны к мейотическому делению (например, при анеуплоидии или хромосомных

аберрациях). Вероятно, именно так развиваются тяжевидные гонады у девочек с синдромом Тернера (кариотипы 45,X

или 46,X[delXp–]).

в. Вокруг ооцитов не формируются фолликулы.

Таким образом, для развития яичника необходимо не только наличие нормальных X­хромосом в клетках половых тяжей, но и наличие нормальных ооцитов I порядка.

5.Вероятно, на дифференцировку половых желез влияют и другие, пока не известные факторы.

Г. Развитие половых протоков. К 4­й неделе эмбриогенеза рядом с половыми тяжами из мезодермы образуются парные вольфовы (мезонефральные) протоки, а к 5­й неделе латерально от них формируются мюллеровы (парамезонефральные) протоки.

1.Дифференцировка вольфовых протоков. Если рядом с вольфовым протоком находится нормальное яичко, то между 9­й и 14­й неделями из этого протока формируются придаток яичка, семявыносящий проток, семенной пузырек и семявыбрасывающий проток. Дифференцировку вольфова протока стимулирует тестостерон, секретируемый клетками Лейдига. Тестостерон не диффундирует на противоположную сторону зародыша и потому действует только на ближний к яичку вольфов проток. Если же рядом с вольфовым протоком находится яичник или если яичко не секретирует тестостерон, этот проток дегенерирует.

2.Дифференцировка мюллеровых протоков. Если рядом с мюллеровым протоком находится нормальное яичко, то этот проток на 9—10­й неделе эмбриогенеза дегенерирует. Дегенерация обусловлена фактором регрессии мюллеровых протоков — гликопротеидом, который секретируют клетки Сертоли. Если продукция или действие фактора регрессии мюллеровых протоков нарушены или если рядом с мюллеровым протоком находится яичник, то из этого протока формируются маточная труба, половина тела матки (которая позже срастается с противоположной половиной) и верхние две трети влагалища. Яичники не участвуют в дифференцировке мюллеровых протоков, поэтому при дисгенезии яичников формирование производных этих протоков не нарушается.

Д. Развитие наружных половых органов. Фенотипический пол новорожденного определяют именно по наружным половым органам. Их развитие происходит одновременно с развитием мочевых путей и дистальных отделов ЖКТ.

1.К 3­й неделе эмбриогенеза формируется клоакальная мембрана, перекрывающая заднюю кишку. Спереди от нее образуется непарный половой бугорок, латерально — две половые складки. К 6­й неделе клоакальная мембрана разделяется на мочеполовую и заднепроходную мембраны, а к 8­й неделе превращается в мочеполовую бороздку спереди и заднепроходно­прямокишечный канал сзади. Половые складки разделяются на 2 пары складок: мочеполовые складки, расположенные медиально и окружающие мочеполовую бороздку, и губно­мошоночные складки, расположенные латерально. Все эти события происходят до формирования половых желез и не регулируются гормонами. Нарушения на этом этапе развития приводят к атрезии заднего прохода, экстрофии мочевого пузыря или формированию врожденной клоаки, транспозиции полового члена и мошонки (когда половой бугорок формируется каудальнее половых складок) и агенезии полового члена. Такие аномалии обычно обусловлены нарушениями ранних этапов эмбриогенеза, а не нарушениями генетического и гонадного пола или секреции половых гормонов.

2.Различия мужских и женских наружных половых органов появляются после 8­й недели эмбриогенеза. Направление развития наружных половых органов определяется половыми гормонами, прежде всего — тестостероном.

а. У плода мужского пола тестостерон, образующийся в яичках, с кровью достигает полового бугорка, где превращается ферментом 5альфа­редуктазой в дигидротестостерон. Этот гормон действует на рецепторы андрогенов

107

и вызывает быстрый рост полового бугорка. Мочеполовая бороздка смещается вперед, ее края (мочеполовые складки) срастаются и к 12­й неделе формируется губчатая часть мочеиспускательного канала. Губно­мошоночные складки срастаются в каудальном направлении, образуя мошонку. Формирование губчатой части мочеиспускательного канала заканчивается к 4­мумесяцу эмбриогенеза, когда эктодерма полового члена инвагинирует в просвет мочеиспускательного канала. Этот процесс нарушается при недостаточности тестостерона и дигидротестостерона или избытке антагонистов андрогенов (прогестерона).

б. У плода женского пола уровни тестостерона в крови в норме очень низкие. Поэтому индифферентные наружные половые органы, сформировавшиеся к 8­й неделе эмбриогенеза, в дальнейшем подвергаются лишь незначительным изменениям. Половой бугорок превращается в клитор, который может увеличиваться под действием андрогенов не только во внутриутробном периоде, но и после рождения. Мочеполовые складки остаются на прежнем месте и образуют малые половые губы. Губно­мошоночные складки увеличиваются, не смещаясь, и превращаются в большие половые губы, а мочеполовая бороздка остается открытой, образуя преддверие влагалища. Положение наружного отверстия мочеиспускательного канала определяется к 14­й неделе эмбриогенеза. На более поздних сроках эмбриогенеза андрогены уже не способны вызывать срастание губно­мошоночных складок и смещение мочеполовых складок вперед. Таким образом, избыток андрогенов на разных сроках эмбриогенеза приводит к разным аномалиям: до 14­й недели он вызывает гипертрофию клитора, увеличение больших половых губ и их срастание (тогда они напоминают мошонку) и атрезию влагалища; после 14­й недели — только гипертрофию клитора.

II. Дифференциальный диагноз. Строение наружных половых органов уточняют при физикальном исследовании и с помощью инструментальных методов. Вид наружных половых органов может измениться со временем, что требует повторного осмотра. Проводят экскреторную урографию, УЗИ, фистулографию и при необходимости цистоскопию и цистографию (целесообразность применения МРТ пока не подтверждена из­за малочисленности наблюдений). Затем проводят цитогенетическое исследование, определяют уровни гормонов гипофиза, надпочечников и половых желез и при необходимости проводят стимуляционные или супрессивные пробы. В некоторых случаях показаны диагностическая лапаротомия и биопсия половых желез. Для окончательного выбора пола может потребоваться пробное лечение андрогенами. Схема дифференциального диагноза приведена на рис. 19.1; методики перечислены в табл. 19.1. Некоторые ключевые этапы диагноза обсуждаются ниже. Особенно важно пальпаторное исследование половых желез. Если у новорожденного с неясным фенотипическим полом в паховых каналах или губно­мошоночных складках определяются половые железы, следует заподозрить неполную вирилизацию плода мужского пола. У вирилизированных девочек такая аномалия не встречается.

А. Половые железы в наружных половых органах не определяются. Следует заподозрить вирилизацию плода женского пола, вызванную врожденной гиперплазией коры надпочечников.

1.С первого же дня следят за водно­электролитным балансом, так как при некоторых формах врожденной гиперплазии коры надпочечников развивается криз потери соли. При синдроме потери соли определяют базальные

уровни стероидных гормонов (см. гл. 19, п. II.А.5) и назначают минералокортикоиды (флудрокортизон внутрь, по 0,1—0,3 мг/сут) и глюкокортикоиды (гидрокортизон в/в, в/м или внутрь, по 100—150 мг/м2/сут в течение 48 ч с постепенным снижением дозы до 24 мг/м2/сут). Для устранения гиперкалиемии назначают полистиролсульфонат натрия внутрь или ректально, по 1 г/кг каждые 6 ч. Дезоксикортикостерон для парентерального введения больше не выпускают.

2.Проводят рентгеноконтрастное исследование половых органов и УЗИ малого таза для визуализации верхнего отдела влагалища, шейки и тела матки. У новорожденных яичники или яички в брюшной полости не всегда видны при УЗИ, поэтому результаты УЗИ ненадежны.

3.Одновременно проводят УЗИ почек, так как их аномалии часто встречаются у не полностью вирилизированных мальчиков и у новорожденных с множественными анатомическими аномалиями.

4.Проводят цитогенетическое исследование (определяют кариотип лейкоцитов).

5.У новорожденных с нормальными внутренними женскими половыми органами на 2­е сутки определяют уровни стероидов и продолжают следить за водно­электролитным балансом. Наиболее вероятный диагноз — вирилизирующая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников с недостаточностью 21­гидроксилазы (с синдромом потери соли или без него). Чтобы подтвердить этот диагноз, определяют уровень 17альфа­ гидроксипрогестерона в сыворотке через 24 ч после рождения или позже. Врожденная гиперплазия коры надпочечников, обусловленная недостаточностью 11бета­гидроксилазы, встречается реже. Признак недостаточности 11бета­гидроксилазы — повышение уровня 11­дезоксикортизола в сыворотке. Еще более редкая причина вирилизирующей формы врожденной гиперплазии коры надпочечников — недостаточность 3бета­ гидроксистероиддегидрогеназы. Ее выявляют по повышению уровней дегидроэпиандростерона или дегидроэпиандростерона сульфата и андростендиона в сыворотке и моче. Кроме того, определяют уровень тестостерона в сыворотке.

6.Если инструментальное и цитогенетическое исследования и определение базальных уровней гормонов не выявили причину нарушений половой дифференцировки, проводят стимуляционные пробы с ХГ или тетракозактидом. Эти пробы позволяют:

а. Обнаружить блок синтеза кортикостероидов и половых гормонов (по избытку предшественника или недостатку продукта).

б. Удостовериться в том, что половые железы функционально полноценны. Возможно, что во время определения базальных уровней половых гормонов отсутствовала физиологическая стимуляция половых желез.

Проведение и оценка результатов стимуляционных проб затруднены тем, что для новорожденных еще не разработаны стандартные протоколы проб и не установлены нормальные показатели. Поэтому ХГ обычно применяют

втех же дозах, что и для детей старшего возраста: на протяжении 3 сут ХГ вводят в/м в дозе 1000 ед/сут и определяют

108

уровни стероидов в сыворотке на 4­е сутки либо однократно вводят ХГ в дозе 5000 ед/м2 в/м и определяют уровни стероидов через 72 ч. Тетракозактид вводят в/в в дозе 0,25 мг и через 60 мин определяют уровни стероидов в сыворотке. Результаты сравнивают с нормальными показателями для детей старшего возраста, помня, что такая оценка имеет относительную точность. Если стимуляционные пробы не выявили причину аномалий, проводят диагностическую лапаротомию и биопсию половых желез.

7.Если при кариотипе 46,XY вирилизация выражена незначительно, следует заподозрить дисгенезию яичек и исследовать функцию почек, чтобы исключить синдром Дрэша (сочетание нефробластомы, аномалий половых органов и поражения почечных клубочков).

8.Если обнаружены ненормальные внутренние половые органы, то вирилизация у плода женского пола маловероятна. Надо искать другие причины заболевания (см. рис. 19.1).

Б. Половая железа определяется с одной стороны (асимметрия гонад). Наиболее вероятны смешанная дисгенезия гонад либо истинный гермафродитизм. Нормальные яичники, как правило, не образуют грыж и не опускаются в губно­мошоночные складки. Яички же или овотестис вместе с проводником яичка могут располагаться на любом уровне нормального пути низведения яичек.

1.В первую очередь проводят рентгеноконтрастное исследование внутренних половых органов и УЗИ малого таза и брюшной полости.

2.Цитогенетический анализ может выявить мозаицизм (46,XX/46,XY или 46,XX/45,X). Однако надо помнить, что 80% истинных гермафродитов, у которых в одной или двух половых железах одновременно определяются фолликулы и семенные канальцы, имеют кариотип 46,XX.

3.Пол воспитания выбирают не по кариотипу, а по анатомическим критериям с учетом наиболее благоприятного прогноза. Для уточнения анатомического диагноза может потребоваться лапаротомия. Женский пол рекомендуется выбирать в следующих случаях:

а. У ребенка с кариотипом 46,XX/46,XY сформированы яичники, матка и половой член.

б. Обнаружено яичко, но есть сомнения в том, что половой член будет развиваться нормально.

Если у истинного гермафродита с кариотипом 46,XX и нормальным половым членом отсутствуют внутренние женские половые органы, следует выбрать мужской пол. И наоборот, в некоторых случаях для истинного гермафродита с кариотипом 46,XY лучше выбрать женский пол.

В. Симметричные половые железы в мошонке. Чаще всего это яички или овотестис. Наиболее вероятные диагнозы — синдром неполной маскулинизации, синдром Рейфенштейна, истинный гермафродитизм.

1.Причиной неполной маскулинизации может быть врожденная гиперплазия коры надпочечников, в том числе самая тяжелая сольтеряющая форма — недостаточность 3бета­гидроксистероиддегидрогеназы. Чтобы избежать криза потери соли и шока, следят за уровнями электролитов.

2.При потере соли ведение больного как в гл. 19, п. II.А.1. Обязательно определяют уровни стероидов в сыворотке. Диагноз сольтеряющей формы врожденной гиперплазии коры надпочечников подтверждается, если:

а. Уровень андростендиона понижен на фоне повышенного уровня дегидроэпиандростерона. б. Отношение 17­гидроксипрегненолон/17­гидроксипрогестерон повышено.

3.Проводят инструментальные исследования, в частности УЗИ.

Г. Изолированная микропения. При микропении, не сопровождающейся другими анатомическими аномалиями, следует заподозрить гипопитуитаризм или дефицит тестостерона.

1.У мальчиков с гипопитуитаризмом и микропенией нередко развивается гипогликемия, поэтому такие больные нуждаются в постоянном наблюдении. Для исключения вторичного гипотиреоза определяют уровни тиреоидных гормонов.

2.Дефицит тестостерона может быть обусловлен нарушениями его синтеза в яичках либо нарушениями его действия на ткани­мишени. Нарушение синтеза тестостерона в яичках может сочетаться с сольтеряющей формой врожденной гиперплазии коры надпочечников. Другие причины дефицита тестостерона приведены в табл. 19.2. Труднее всего диагностировать и лечить частичную резистентность к андрогенам. Для подтверждения этого диагноза берут биопсию крайней плоти и исследуют рецепторы андрогенов in vitro. Проводят пробное лечение тестостероном: если чувствительность к андрогенам не нарушена, половой член увеличивается.

Д. Аномалии наружных половых органов сочетаются с аномалиями заднего прохода. Следует заподозрить синдромы CHARGE или VACTERL либо транспозицию полового члена и мошонки. Все эти синдромы обусловлены нарушениями формирования клоаки и заднего прохода на ранних стадиях эмбриогенеза.

1.Синдром CHARGE обычно возникает спорадически. Компоненты синдрома: Coloboma — колобома, Heart defect — порок сердца, Atresia choanae — атрезия хоан, Retarded growth and development — задержка роста и развития,

Genital anomalies — аномалии наружных половых органов, Ear anomalies — аномалии ушей. Иногда имеется гипопитуитаризм.

2.Синдром VACTERL чаще спорадический, но может быть обусловлен приемом половых гормонов на ранних сроках беременности. Компоненты синдрома: Vertebral anomalies — аномалии позвонков и других костей, Anal atresia — атрезия заднего прохода, Cardiac defects — пороки сердца, TracheoEsophageal fistula — трахеопищеводные свищи, Radial dysplasia and Renal anomalies — дисплазия лучевой кости и аномалии почек, Limb anomalies — пороки развития конечностей (например, полидактилия).

3.Транспозиция полового члена может быть изолированной или сочетаться с атрезией заднего прохода.

III. Лечение. Ведение ребенка с наружными половыми органами промежуточного типа — сложная работа, которую надо планировать на несколько лет вперед. Главные составляющие лечения: реконструктивные операции, медикаментозная терапия, психологическая помощь больному и его семье.

А. План реконструктивных операций

109

1.Девочкам проводят пластику или резекцию клитора. Мы рекомендуем выполнять эти операции между 1,5 и 2 годами. Другие авторы предпочитают более ранние сроки. Но всеми признано, что цель операции — восстановить нормальный вид половых органов до того, как ребенок начнет осознавать свое состояние. Операции по реконструкции влагалища следует отложить до подросткового возраста. Для этой операции требуются трансплантаты фиксированной формы, а в послеоперационном периоде применяют влагалищные расширители. Поэтому успешный исход зависит от сотрудничества больной и ее желания лечиться; в противном случае может возникнуть стеноз влагалища.

2.У мальчиков фаллопластику проводят обычно в несколько этапов, что зависит от степени гипоспадии и степени искривления полового члена. В отсутствие яичек их замещают трансплантатами, выкроенными из мошонки. Мы предпочитаем проводить подросткам одномоментную имплантацию полового члена с протезом взрослого размера после короткого курса андрогенов. Если же ребенок начинает страдать от своей аномалии в более раннем возрасте, операцию делают раньше и применяют протез детского размера.

3.Лечение ребенка с врожденными аномалиями должно быть комплексным.

Б. План комплексного лечения

1.Показания к медикаментозному и хирургическому лечению определяет специалист (обычно — детский эндокринолог). Длительное лечение должно включать регулярные беседы с родителями. Они позволяют родителям лучше понять, что происходит с ребенком, и укрепляют доверие к врачу.

2.Если причина аномалии — аутосомно­рецессивное или сцепленное с X­хромосомой заболевание, показано медико­генетическое консультирование. Может потребоваться обследование родственников (особенно при заболеваниях, обусловленных резистентностью к андрогенам).

3.Длительное лечение и повторные операции — тяжелое испытание для больных и их родственников. Поэтому к ним всегда надо относиться с теплотой и сочувствием.

Литература

1.Gubbay, J, et al. A gene mapping to the sex­determining region of the mouse Y chromosome is a member of a novel family of embryonically expressed genes. Nature 346:245, 1990.

2.Koopman P, et al. Male development of chromosomally female mice transgenic for Sry. Nature 351:117, 1991.

3.Styne DM. The testes: Disorders of sexual differentiation and puberty. SA Kaplan (ed), Clinical Pediatric Endocrinology. Philadelphia: Saunders, 1990. Pp. 367.

4.White PC, et al. Congenital adrenal hyperplasia. N Engl J Med 316:1519, 1580, 1987.

5.Wilson JD. Sexual Differentiation of the gonads and of the reproductive tract. Biol Neonate 55:322, 1989.

6.Wolf U. The serologically detected H­Y antigen revisited. Cytogenet Cell Genet 80:232, 1998.

***********************************

110