Эндокринология учебник Лавин

минимален. Детям и взрослым десмопрессин назначают в виде капель в нос или в виде аэрозоля для интраназального введения. Лучше всего начинать лечение вечером, чтобы подобрать наименьшую эффективную дозу, предотвращающую никтурию. Обычно достаточно 5—10 мкг десмопрессина 1—2 раза в сутки. Для удобства ингалятор или пипетку калибруют для доз 5—20 мкг. Побочный эффект — головная боль (как правило, исчезает после снижения дозы). Если нельзя применять десмопрессин интраназально, используют формы препарата для парентерального введения. Десмопрессин для приема внутрь в США не выпускается.

2.Для лечения частичного центрального несахарного диабета можно использовать хлорпропамид, так как он не только усиливает действие АДГ на почечные канальцы, но и стимулирует секрецию АДГ. Хлорпропамид назначают внутрь в дозах 250—500 мг/сут. Эти дозы эффективны у 50—80% больных с частичным центральным несахарным диабетом. Опасный и частый побочный эффект хлорпропамида — гипогликемия.

3.Клофибрат и карбамазепин стимулируют секрецию АДГ, поэтому их используют для лечения частичного центрального несахарного диабета. Карбамазепин также повышает чувствительность почек к АДГ.

VI. Нефрогенный несахарный диабет

А. Определение. Нефрогенный несахарный диабет — это синдром гипотонической полиурии, обусловленной резистентностью почек к антидиуретическому действию АДГ. Полиурия возникает, когда чувствительность почек к АДГ снижается настолько, что физиологические концентрации АДГ не могут обеспечить концентрирование мочи (см. рис. 7.1). Основные признаки:

1.Нормальная скорость клубочковой фильтрации и канальцевой экскреции.

2.Гипостенурия.

3.Нормальный или повышенный уровень АДГ.

4.Лечение препаратами АДГ не повышает осмоляльность и не уменьшает объем мочи.

Б. Этиология. Основные причины нефрогенного несахарного диабета перечислены в табл. 7.3. Как и центральный несахарный диабет, нефрогенный несахарный диабет может быть наследственным или приобретенным. Наследственный (семейный) нефрогенный несахарный диабет обусловлен мутацией гена рецептора АДГ типа V2 на Xq28. Заболевание наследуется рецессивно, сцепленно с X­хромосомой: у гемизиготных мужчин генетический дефект проявляется всегда, а у гетерозиготных женщин могут наблюдаться сильная жажда, потребление воды в ночное время и нарушение способности почек концентрировать мочу при ограничении жидкости. Наследственная форма болезни проявляется, как правило, уже у грудных детей. Возможные причины приобретенного нефрогенного несахарного диабета: гипокалиемия, гиперкальциемия, серповидноклеточная анемия, обструкция мочевых путей, а также прием лекарственных средств (например, лития, демеклоциклина или метоксифлурана).

В. Патогенез. Главная черта нефрогенного несахарного диабета: пассивная реабсорбция воды в дистальных канальцах и собирательных трубочках не усиливается под влиянием АДГ, что приводит к гипостенурии. Нефрогенный несахарный диабет может быть обусловлен нарушением связывания АДГ с рецепторами типа V2, нарушением передачи сигнала от рецепторов либо обоими дефектами.

При наследственном нефрогенном несахарном диабете нарушена передача сигнала от рецепторов АДГ к аденилатциклазе; продукция цАМФ в ответ на действие АДГ снижена; число водных каналов в клетках дистальных канальцев и собирательных трубочек не увеличивается под действием АДГ.

Гиперкальциемия и гипокалиемия также нарушают концентрационную способность почек. Гипокалиемия стимулирует образование простагландина E2 и тем самым препятствует активации аденилатциклазы. Гиперкальциемия уменьшает содержание растворенных веществ в мозговом веществе почек и блокирует взаимодействие рецепторов АДГ с аденилатциклазой. Демеклоциклин и литий подавляют образование цАМФ, стимулированное АДГ.

Г. Клиническая картина. Наследственный нефрогенный несахарный диабет проявляется уже в грудном возрасте. В семейном анамнезе — случаи заболевания; полиурия не поддается лечению препаратами АДГ. Приобретенный нефрогенный несахарный диабет также устойчив к лечению АДГ.

Д. Лечение. При нефрогенном несахарном диабете неэффективны ни препараты АДГ (вазопрессин, аргипрессин, липрессин, десмопрессин), ни препараты, которые стимулируют секрецию АДГ или усиливают его действие на почки. Наиболее действенный метод лечения — назначение тиазидных диуретиков и умеренное ограничение потребления соли. Тиазидные диуретики можно использовать также при центральном несахарном диабете. Эти препараты блокируют реабсорбцию хлорида в дистальных извитых канальцах и тем самым слегка уменьшают содержание натрия в крови. В ответ на снижение концентрации натрия реабсорбция воды в проксимальных отделах нефрона усиливается, а объем жидкости, поступающей в собирательные трубочки, уменьшается. Ограничение потребления соли усиливает эффект тиазидных диуретиков.

Ингибиторы синтеза простагландинов (ибупрофен, индометацин, аспирин) уменьшают поступление растворенных веществ в дистальные отделы нефрона, тем самым снижая объем и увеличивая осмоляльность мочи. Эти препараты можно использовать как дополнительное средство лечения нефрогенного несахарного диабета.

VII. Несахарный диабет у беременных. Это преходящее состояние, обусловленное разрушением АДГ в крови плацентарными ферментами, например цистиниламинопептидазой. Несахарному диабету у беременных свойственны признаки как центрального, так и нефрогенного несахарного диабета. Полиурия возникает обычно в III триместре, а после родов проходит без лечения. Уровень АДГ снижен. Полиурия не уменьшается при лечении вазопрессином или аргипрессином, но поддается лечению десмопрессином.

VIII. Нервная полидипсия. Это заболевание называют также первичной полидипсией или дипсогенным

несахарным диабетом.

А. Этиология и патогенез. Заболевание может быть обусловлено как органическими, так и функциональными нарушениями отделов ЦНС, контролирующих секрецию АДГ и утоление жажды. Полидипсия возникает, когда порог

41

осмоляльности плазмы для утоления жажды становится более низким, чем порог осмоляльности для запуска секреции АДГ (в норме порог осмоляльности плазмы для утоления жажды выше, чем для секреции АДГ). Такое извращение нормального соотношения между жаждой и секрецией АДГ обусловливает стойкую полидипсию и полиурию.

Б. Диагностические критерии нервной полидипсии: гипоосмоляльность плазмы, гипоосмоляльность мочи, сниженный уровень АДГ в плазме.

В. Гипотоническая полиурия может возникать и при безудержном потреблении воды. Избыток воды вызывает увеличение объема и разведение внеклеточной жидкости. Снижение осмоляльности плазмы подавляет секрецию АДГ и приводит к сильному разбавлению мочи. Осмоляльность плазмы стабилизируется на уровне, который несколько ниже порога осмоляльности для запуска секреции АДГ. Безудержное потребление воды наблюдается при нервной полидипсии и некоторых психических расстройствах.

Г. Лечение. Препараты АДГ и тиазидные диуретики применять нельзя, так как они понижают выведение воды, не уменьшая ее потребления, и потому могут вызывать тяжелую водную интоксикацию. Основные усилия врача должны быть направлены на коррекцию поведения и психики больного с тем, чтобы уменьшить потребление жидкости.

IX. Дифференциальная диагностика полиурических синдромов. Без специальных проб трудно определить причину полиурии, но некоторые симптомы все же помогают установить предварительный диагноз. Большой объем мочи, гипоосмоляльность плазмы (< 285 мосмоль/кг) в сочетании с психическими расстройствами или эпизодами полиурии в анамнезе позволяют заподозрить нервную полидипсию. Внезапное возникновение полиурии в сочетании с недавней черепно­мозговой травмой или операцией на гипоталамо­гипофизарной области в анамнезе позволяют заподозрить центральный несахарный диабет.

А. Проба с лишением жидкости (см. также приложение А, п. VIII). Это самый распространенный и надежный метод дифференциальной диагностики полиурических синдромов.

1.Принцип. Лишение жидкости приводит к дегидратации, которая в норме стимулирует максимальную секрецию АДГ, что, в свою очередь, обусловливает максимальное концентрирование мочи. Поэтому введение АДГ не повышает осмоляльность мочи.

2.Методика

а. Больному не дают жидкости до тех пор, пока не разовьется дегидратация, достаточная для появления мощного стимула секреции АДГ (осмоляльность плазмы > 295 мосмоль/кг). Обычно для этого достаточно 4—18 ч.

б. Ежечасно берут пробы мочи и измеряют ее осмоляльность. Когда осмоляльность мочи в трех последовательных пробах различается менее чем на 30 мосмоль/кг или когда больной потеряет 5% веса, вводят 5 ед аргипрессина или 1 мкг десмопрессина п/к и измеряют осмоляльность мочи через 30, 60 и 120 мин.

в. Если больной выделяет более 10 л мочи в сутки, пробу начинают в 6:00, чтобы успеть собрать все пробы мочи в период дегидратации (обычно осмоляльность мочи достигает плато через 4—8 ч). При менее выраженной полиурии проба может продолжаться 12—18 ч. В таких случаях прием жидкости прекращают накануне (в 22:00 или в 24:00). У больных с нервной полидипсией нередко имеется тяжелая перегрузка объемом: проходит 16 ч и более, прежде чем начинается секреция АДГ и концентрирование мочи.

г. Перед началом и в конце пробы, а также после введения АДГ определяют осмоляльность плазмы.

3. Оценка результатов а. Если осмоляльность мочи, несмотря на явную дегидратацию, не превысила осмоляльность плазмы, нервную

полидипсию можно исключить. Если в ходе пробы осмоляльность мочи и осмоляльность плазмы не увеличиваются, а вес не уменьшается в соответствии с объемом выделенной мочи, следует заподозрить, что больной тайком пьет

воду.

б. В норме и при нервной полидипсии на фоне дегидратации осмоляльность мочи превышает осмоляльность плазмы. После введения АДГ осмоляльность мочи повышается незначительно (менее чем на 10%).

в. При центральном или нефрогенном несахарном диабете осмоляльность мочи на фоне дегидратации не превышает осмоляльность плазмы.

г. После введения АДГ осмоляльность мочи возрастает у здоровых людей и больных с нервной полидипсией менее чем на 10%, у больных с центральным несахарным диабетом — более чем на 50%, а у больных с нефрогенным несахарным диабетом — менее чем на 50%.

Б. Дополнительные лабораторные исследования. Чувствительность и специфичность правильно проведенной пробы с лишением жидкости достигают 95%. Тем не менее иногда не удается различить частичный центральный несахарный диабет и частичный нефрогенный несахарный диабет. При этих заболеваниях на фоне дегидратации осмоляльность мочи может превышать осмоляльность плазмы. В таких случаях для уточнения диагноза используют следующие пробы:

1.Одновременное определение осмоляльности плазмы, осмоляльности мочи и уровня АДГ в плазме. При частичном центральном несахарном диабете уровень АДГ оказывается слишком низким, а при частичном нефрогенном несахарном диабете — слишком высоким для измеренной осмоляльности плазмы.

2.Пробное лечение десмопрессином. Препарат назначают в виде капель в нос (10—25 мкг/сут, вводят 1—2 раза

всутки) или п/к инъекций (1—2 мкг 1 раз в сутки) в течение 2—3 сут. При центральном несахарном диабете такое лечение быстро уменьшает полидипсию и полиурию, не вызывая водной интоксикации. При нефрогенном несахарном диабете пробное лечение не дает эффекта.

3.Проба с гипертоническим раствором NaCl. Вводят 3% NaCl в/в до достижения концентрации натрия в сыворотке 145—150 ммоль/л и определяют осмоляльность плазмы и уровень АДГ в плазме. При нервной полидипсии и нефрогенном несахарном диабете уровень АДГ в ответ на повышение осмоляльности плазмы возрастает так же, как

42

в норме. При центральном несахарном диабете уровень АДГ увеличивается незначительно или вообще не увеличивается.

В. Инструментальные исследования. Если установлен диагноз центрального несахарного диабета, обязательно проводят КТ или МРТ гипоталамо­гипофизарной области, чтобы исключить краниофарингиому, менингиому и инфильтративный процесс. При подозрении на опухоль молочной железы или легких проводят физикальное исследование, маммографию и рентгенографию грудной клетки.

Синдром гиперсекреции АДГ

Другие названия: синдром «неадекватной продукции» АДГ, гиперпексический синдром, синдром Пархона, несахарный антидиабет.

X. Определение. Этот синдром характеризуется гипонатриемией, гипоосмоляльностью плазмы и выведением достаточно концентрированной мочи (осмоляльность мочи обычно > 300 мосмоль/кг). Синдром может быть обусловлен избыточной нерегулируемой секрецией АДГ (не зависящей от осмотических и неосмотических стимулов) или усилением действия АДГ на клетки дистальных отделов нефрона. Судя по результатам определения АДГ в плазме тяжелобольных с гипонатриемией, синдром гиперсекреции АДГ — самая частая причина гипонатриемии. Действительно, уровень АДГ повышен у 95% больных с гипонатриемией.

XI. Патогенез. Гипонатриемия при синдроме гиперсекреции АДГ обусловлена увеличением объема внеклеточной жидкости и сильно зависит от потребления воды. При нормальном или пониженном потреблении жидкости даже очень интенсивная секреция АДГ не приводит к гипонатриемии. При повышенном потреблении жидкости самое незначительное нарушение механизма регуляции секреции АДГ или механизма регуляции концентрирования мочи может вызвать синдром гиперсекреции АДГ. У большинства больных с этим синдромом, несмотря на гипоосмоляльность внеклеточной жидкости, постоянно секретируются АДГ или АДГ­подобные пептиды. У некоторых больных порог осмоляльности плазмы, после достижения которого происходит стимуляция секреции АДГ, сильно снижен, но при дальнейшем возрастании осмоляльности сохраняются нормальные соотношения между уровнем АДГ и осмоляльностью плазмы. В таких случаях при сильной гипонатриемии может выделяться максимально разведенная моча.

Постоянная секреция АДГ или повышение чувствительности клеток почек к АДГ вызывают задержку потребляемой жидкости, гипонатриемию и некоторое увеличение объема внеклеточной жидкости. Увеличение объема внеклеточной жидкости приводит к торможению абсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах и к натрийурезу. Кроме того, увеличение ОЦК стимулирует секрецию предсердного натрийуретического гормона, который также способствует натрийурезу. Усиливается экскреция мочевой кислоты, вследствие чего развивается гипоурикемия, часто наблюдаемая при синдроме гиперсекреции АДГ.

XII. Этиология (см. табл. 7.4)

А. Опухоли, особенно мелкоклеточный рак легкого. Почти у 66% больных с мелкоклеточным раком нарушена способность почек выводить воду; степень этого нарушения зависит от тяжести опухолевого процесса. Клетки опухоли секретируют АДГ или АДГ­подобные пептиды (обладающие иммунологическими и биологическими свойствами АДГ), а также нейрофизин.

Б. Синдром может быть вызван различными неопухолевыми процессами в легких (см. табл. 7.4). Патогенетическая связь между такими заболеваниями и синдромом гиперсекреции АДГ до сих пор неясна.

В. Причиной синдрома могут быть любые поражения ЦНС, включая объемные процессы, инфекции, сосудистые нарушения и метаболические нарушения. Синдром гиперсекреции АДГ может быть обусловлен усилением физиологических неосмотических стимулов секреции АДГ (например, при острых психозах, стрессах и болях).

Г. Дыхание под постоянным положительным давлением, активируя барорецепторы системы низкого давления, также может вызывать синдром гиперсекреции АДГ.

Д. Некоторые лекарственные средства могут вызывать синдром, стимулируя секрецию АДГ или усиливая его действие на собирательные канальцы (см. табл. 7.4).

XIII. Клиническая картина. На первом плане — симптомы водной интоксикации. Выраженность симптомов зависит от степени и скорости развития гипонатриемии и гипергидратации. При острой гипонатриемии, когда концентрация натрия в сыворотке падает ниже 120 ммоль/л, синдром гиперсекреции АДГ проявляется сонливостью, судорогами, комой и часто заканчивается смертью. При хронической гипонатриемии, даже если концентрация натрия не достигает 125 ммоль/л, у половины больных симптомы отсутствуют, а частота смертельных исходов весьма мала. Когда концентрация натрия у таких больных снижается до 115—120 ммоль/л, возникают тошнота, рвота, головная боль и боль в животе, пропадает аппетит. Содержание воды в головном мозге при хронической гипонатриемии увеличивается не столь значительно, как при острой гипонатриемии (при снижении концентрации натрия до одного и того же уровня). Поэтому хроническая гипонатриемия характеризуется меньшей смертностью, чем острая гипонатриемия.

XIV. Лабораторная диагностика. Основные признаки синдрома: гипонатриемия, гипоосмоляльность плазмы, разведение мочи ниже максимального. Осмоляльность мочи, как правило, превышает осмоляльность плазмы. Концентрация АДГ в плазме превышает уровень, в норме соответствующий измеренной осмоляльности плазмы. Функция надпочечников и щитовидной железы не нарушена; часто выявляется гипоурикемия.

XV. Дифференциальная диагностика. Диагноз синдрома гиперсекреции АДГ устанавливают, если у больного обнаружена гипонатриемия на фоне разведения мочи ниже максимального. Исключают гиповолемию, болезни щитовидной железы, надпочечников, печени, сердца и почек. У больных с тяжелой сердечной недостаточностью, почечной недостаточностью и циррозом печени с асцитом, а также после введения больших объемов гипотонических растворов обычно развивается гипонатриемия разведения. Гипонатриемия наблюдается и при состояниях, сопровождающихся потерей соли, таких, как понос, болезни почек, сахарный диабет. Однако в этих случаях (за

43

исключением болезней почек) обычно имеются признаки дегидратации и снижение экскреции натрия с мочой. Концентрация натрия в моче, как правило, не превышает 20 мэкв/л, а экскреция натрия — 1%. При синдроме гиперсекреции АДГ и почечной недостаточности уровень натрия в моче превышает 20 мэкв/л, а его экскреция выше 1% (см. табл. 7.5). В анамнезе могут встретиться сведения о значительной потере жидкости или о приеме диуретиков. У больных с синдромом гиперсекреции АДГ ограничение жидкости до 600—800 мл/сут на протяжении 2—3 сут должно приводить к снижению веса на 1,8—2,7 кг, исчезновению гипонатриемии и прекращению потери натрия с мочой. В то же время при сольтеряющих формах почечной недостаточности ограничение жидкости не устраняет ни гипонатриемию, ни потерю соли с мочой.

XVI. Лечение. Цель лечения — нормализация осмоляльности плазмы и устранение гипергидратации. Тактика лечения зависит от скорости развития гипонатриемии (острая или хроническая), концентрации натрия в сыворотке и состояния больного.

А. Острая гипонатриемия или обострение хронической гипонатриемии (концентрация натрия в сыворотке

< 120 ммоль/л). Больного немедленно помещают в БИТ. Первоочередная задача — повысить концентрацию натрия в сыворотке до 125 ммоль/л. Потребность в натрии можно рассчитать по формуле: потребность в натрии (ммоль) = (125 – измеренная концентрация натрия в сыворотке) 0,6 вес.

Гипертонический раствор NaCl (3%) рекомендуется вводить в сочетании с фуросемидом, особенно больным с гиповолемией. Фуросемид вызывает потерю соли с мочой и тем самым снижает риск резкого увеличения объема внеклеточной жидкости. После введения фуросемида осмоляльность мочи становится ниже, чем осмоляльность плазмы. Таким образом, инфузия изо­ или гипертонического солевого раствора вместе с фуросемидом — надежный способ повышения уровня натрия у больных с синдромом гиперсекреции АДГ.

Быстрое повышение концентрации натрия в сыворотке до уровня, превышающего 125 ммоль/л, опасно и может вызвать повреждения ЦНС (например, центральный понтинный миелинолиз). Рекомендуется повышать концентрацию натрия со скоростью 0,5—1 ммоль/л/ч до достижения концентрации 125 ммоль/л.

Б. Бессимптомная хроническая гипонатриемия. Самый действенный способ лечения легкой хронической гипонатриемии — ограничение потребления жидкости до 800—1000 мл/сут. Если больному трудно выдерживать такой режим, можно назначить демеклоциклин или литий. Оба препарата блокируют действие АДГ на собирательные трубочки, но литий для лечения синдрома гиперсекреции АДГ применяют редко, поскольку он вызывает много побочных эффектов. Демеклоциклин безопаснее, но при его назначении необходимо обращать особое внимание на функцию печени, так как при печеночной недостаточности демеклоциклин накапливается в организме и оказывает нефротоксическое действие. Демеклоциклин назначают по 0,6—1,2 г/сут внутрь в несколько приемов. При такой дозе осмоляльность плазмы и концентрация натрия повышаются постепенно. Для длительного лечения синдрома гиперсекреции АДГ демеклоциклин обычно используют в тех случаях, когда ограничение жидкости и назначение NaCl не дают эффекта.

Ограничение жидкости — лучший способ лечения хронического синдрома гиперсекреции АДГ; оно позволяет нормализовать концентрацию натрия в сыворотке практически у всех больных с исходной концентрацией натрия > 120 ммоль/л. Объем потребляемой жидкости должен быть равен сумме объема выделяемой мочи и скрытых потерь жидкости. Лечат основное заболевание, обусловливающее гипонатриемию.

Литература

1.Allen HM, et al. Indomethacin in the treatment of lithium induced nephrogenic diabetes insipidus. Arch Intern Med 149:1123, 1989.

2.Andersson B, Rundgren M. Thirst and its disorders. Annu Rev Med 33:231, 1982.

3.Arieff AI. Hyponatremia associated with permanent brain damage. Adv Intern Med 32:325, 1987.

4.Arieff AI, et al. Neurological manifestations and morbidity of hyponatremia: Correlation with brain water and electrolytes. Medicine 55:121, 1976.

5.Barlow E, deWardener HE. Compulsive water drinking. Q J Med 28:235, 1959.

6.Bartter FC. The syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone (SIADH). Dis Mon, November 1973, P. 1.

7.Bauman G, Dingman JF. Distribution, blood transport, and degradation of antidiuretic hormone in man. J Clin Invest 57:1109, 1976.

8.Baylis PH. Vasopressin and its neurophysin. In LJ DeGroot et al (eds), Endocrinology (2nd ed). Philadelphia: Saunders, 1989. P. 213.

9.Baylis PH, Robertson GL. Vasopressin function in familial cranial diabetes insipidus. Postgrad Med J 57:36, 1981.

10.Bichet DG, et al. Hemodynamic and coagulation responses to 1 desamino/8D­arginine vasopressin in patients with congenital nephrogenic diabetes insipidus. N Engl J Med 318:881, 1988.

11.Campbell BJ, et al. Calcium­mediated interactions between the antidiuretic hormone and renal plasma membranes. J Biol Chem 247:6167, 1972.

12.Cobb WE, Spare S. Neurogenic diabetes insipidus: Management with dDAVP (1­desamino­8­D arginine vasopressin). Ann Intern Med 88:183, 1978.

13.Cowley AW, Jr, Barber BJ. Vasopressin vascular and reflex effects—A theoretical analysis. Prog Brain Res 60:415,

1983.

14.Crawford JD, Kennedy GC. Clinical results of treatment of diabetes insipidus with drugs of the chlorothiazide series. N Engl J Med 262:737, 1960.

15.Drifuss JJ. A review on neurosecretory granules: Their contents and mechanisms of release. Ann NY Acad Sci 248:184, 1975.

16.Forrest JN, Jr, et al. Superiority of demeclocycline over lithium in the treatment of chronic syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone. N Engl J Med 298:173, 1978.

44

17.Forssman H. On hereditary diabetes insipidus. Acta Med Scand 121(Suppl 159):3, 1945.

18.Gauer OH, Henry JP. Circulatory basis of fluid volume control. Physiol Rev 43:423, 1963.

19.Geelen G, et al. Inhibition of plasma vasopressin after drinking in dehydrated humans. Am J Physiol 247:R968, 1984.

20.Gold PW, et al. Carbamazepine diminishes the sensitivity of the plasma arginine vasopressin response to osmotic stimulation. J Clin Endocrinol Metab 57:952, 1983.

21.Gross PA, et al. Pathogenesis of clinical hyponatremia: Observations of vasopressin and fluid intake in 100 hyponatremic medical patients. Eur J Clin Invest 17:123, 1987.

22.Hammond DN, et al. Hypodipsic hypernatremia with normal osmoregulation of vasopressin. N Engl J Med 315:433,

1986.

23.Handler JS. Vasopressin­prostaglandin interactions in the regulation of epithelial cell permeability to water. Kidney Int 19:831, 1981.

24.Hantman D, et al. Rapid correction of hyponatremia in the syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone. Ann Intern Med 78:870, 1973.

25.Hughes JM, et al. Recurrent diabetes insipidus associated with pregnancy: Pathophysiology and therapy. Obstet Gynecol 73:462, 1989.

26.Manitus A, et al. On the mechanism of impairment of renal concentrating ability in hypercalcemia. J Clin Invest 39:693, 1960.

27.McKinley MJ, et al. Sensors of antidiuresis and thirst: Osmoreceptors or CSF sodium detectors? Brain Res 141:89,

1978.

28.Morris JF. Organization of neural inputs to the supraoptic and paraventricular nuclei: Anatomical aspects. Prog Brain Res 60:3, 1983.

29.Moses AM, Notman DD. Diabetes insipidus and syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH). Adv Intern Med 27:73, 1973.

30.Nordmann JJ. Stimulus­secretion coupling. Prog Brain Res 60:281, 1983.

31.Ober PK. Endocrine crisis: Diabetes insipidus. Crit Care Clin 7:109, 1991.

32.Obertson GL. Diagnosis of diabetes insipidus. In AP Czernichow, A Robinson (eds), Diabetes Insipidus in Man: Frontiers of Hormone Research. Basel: Karger, 1985. P. 127.

33.Peterson I, et al. Water intoxication associated with non steroidal anti­inflammatory drug therapy. Acta Med Scand 221:221, 1987.

34.Quillen EW, Cowley AW. Influence of volume changes on osmolality­vasopressin relationship in conscious dogs. Am J Physiol 244:H73­H79, 1983.

35.Randall RV, et al. Polyuria after operation for tumors in the region of the hypophysis and hypothalamus. J Clin Endocrinol Metab 20:1614, 1960.

36.Robertson GL. Differential diagnosis of polyuria. Annu Rev Med 39:425, 1988.

37.Robertson GL. Dipsogenic diabetes insipidus: A newly recognized syndrome caused by selective defect in the osmoregulation of thirst. Trans Assoc Am Physicians 100:241, 1987.

38.Robertson GL. Posterior pituitary. In P Felig et al (eds), Endocrinology and Metabolism (2nd ed). New York: McGraw­Hill, 1987.

39.Robertson GL. The regulation of vasopressin function in health and disease. Recent Prog Horm Res 33:333, 1977.

40.Robertson GL. Vasopressin in osmotic regulation in man. Annu Rev Med 25:315, 1974.

41.Robertson GL, Baylis PH. Plasma vasopressin response to hypertonic saline infusion to assess posterior pituitary function. J R Soc Med 73:255, 1980.

42.Robinson AG. Disorders of antidiuretic hormone secretion. Clin Endocrinol Metab 14:55, 1985.

43.Rowel JW, et al. Influence of the emetic reflex on vasopressin release in man. Kidney Int 16:729, 1979.

44.Sachs H, et al. Biosynthesis and release of vasopressin and neurophysin. Recent Prog Horm Res 25:447, 1969.

45.Sawyer WH. Evolution of neurohypophyseal hormones and their receptors. Fed Proc 36:1842, 1977.

46.Shah SV, Takur V. Vasopressinase and diabetes insipidus of pregnancy. Ann Intern Med 109:435, 1988.

47.Singer I, Forrest JN. Drug­induced states of nephrogenic diabetes insipidus. Kidney Int 10:82, 1976.

48.Sterns RH. Neurological deterioration following treatment for hyponatremia. Am J Kidney Dis 13:434, 1989.

49.Vokes TP, et al. Effect of insulin on osmoregulation of vasopressin. Am J Physiol 252:E538, 1987.

50.Vokes TJ, Robertson GL. Disorders and antidiuretic hormone. Endocrinol Metab Clin North Am 17:281, 1988.

51.Walter R, Bowman RH. Mechanism of inactivation of vasopressin and oxytocin by the isolated perfused rat kidney. Endocrinology 92:189, 1973.

52.Weitzman RE, Kleeman CR. The clinical physiology of water metabolism, Part II. Renal mechanisms for urinary concentration; Diabetes insipidus. West J Med 131:486, 1979.

53.Zerbe RL, Robertson GL. A comparison of plasma vasopressin measurements with a standard indirect test in the differential diagnosis of polyuria. N Engl J Med 305:1539, 1981.

54.Zerbe RL, Robertson GL. Osmoregulation of thirst and vasopressin secretion in human subjects: Effect of various solutes. Am J Physiol 224:E607, 1983.

55.Zerbe RL, et al. Vasopressin function in the syndrome of inappropriate diuresis. Annu Rev Med 31:315, 1980.

56.Zimmerman EA, Defendi R. Hypothalamic pathways containing oxytocin, vasopressin and associated neurophysins. In AM Moses, L Share (eds). Neurohypophysis. Basel: Karger, 1977. P. 22.

45

***********************************

46

Глава 8. Болезни гипофиза у детей

Н. Лавин

Эта глава посвящена болезням гипофиза, которые встречаются только у детей или требуют особого внимания именно в детском возрасте. Более подробная характеристика болезней адено­ и нейрогипофиза дана в гл. 6 и гл. 7.

Гипопитуитаризм

Этим термином обозначают дефицит одного или нескольких гормонов гипофиза. Клинические проявления гипопитуитаризма зависят от того, какой гормон находится в недостатке, а также от возраста, в котором возникает дефицит гормона. Например, дефицит СТГ у грудных детей может быть причиной гипогликемии голодания, у детей препубертатного возраста приводит к задержке роста, а у взрослых проявляется морщинами вокруг глаз и рта, отложением жира в подкожной клетчатке и снижением мышечной массы.

I. Этиология

А. Идиопатический гипопитуитаризм.

Б. Ятрогенный гипопитуитаризм (осложнение лучевой терапии или передозировки глюкокортикоидов).

В. Аномалии развития и заболевания ЦНС

1.Аплазия гипофиза.

2.Септооптическая дисплазия (дефицит СТГ, аномалии зрительных нервов, агенезия прозрачной перегородки).

3.Голопрозэнцефалия (полное неразделение больших полушарий головного мозга) в сочетании с дефектами лицевого черепа.

4.Синдром Кальмана (изолированный дефицит гонадотропных гормонов, аносмия или гипосмия, дефекты лицевого черепа).

5.Черепно­мозговая травма.

Г. Опухоли гипоталамуса и гипофиза

1.Краниофарингиома. Секреция гормонов аденогипофиза отсутствует или сильно снижена. Иногда поражается нейрогипофиз, что приводит к несахарному диабету. Типичные проявления краниофарингиомы — низкорослость и ожирение. При рентгенографии черепа часто выявляют супра­ или интраселлярные кальцификаты, эрозию стенок или увеличение размеров турецкого седла. Возможны нарушения зрения. Краниофарингиому следует заподозрить при задержке роста, отставании костного возраста от паспортного, ожирении.

2.Глиома зрительного нерва.

3.Хромофобная аденома гипофиза.

4.Астроцитома.

5.Пинеалома.

Д. Первичный синдром пустого турецкого седла

1.Чаще всего имеется дефицит СТГ, реже — дефицит ЛГ и ФСГ.

2.Описаны случаи преждевременного полового развития.

II. Лабораторная диагностика идиопатического гипопитуитаризма. Проводят стимуляционные пробы с

либеринами. Если гипопитуитаризм обусловлен дисфункцией гипоталамуса, получают следующие результаты:

А. Проба с тиролиберином: после в/в введения протирелина концентрация ТТГ в сыворотке повышается до уровня, свойственного здоровым людям, но это повышение запаздывает на 30—60 мин по сравнению с нормой.

Б. Проба с гонадолиберином: стимулировать секрецию ЛГ и ФСГ удается только путем многократного в/в или п/к введения гонадорелина на протяжении нескольких суток.

В. Проба с соматолиберином: после введения соматорелина уровень СТГ возрастает незначительно или вообще не возрастает.

Г. Проба с кортиколиберином: в/в введение кортикорелина трифлутата в дозе 0,9—1,8 мкг/кг вызывает быстрое (в пределах 5 мин), длительное (сохраняется в течение 3 ч) и выраженное повышение уровня АКТГ. Секреция кортизола после введения кортиколиберина усиливается гораздо меньше, чем в норме, и запаздывает по времени. Эту пробу можно использовать для дифференциальной диагностики дефицита АКТГ гипоталамического и гипофизарного происхождения.

III. Дифференциальная диагностика изолированного дефицита гонадотропных гормонов и конституциональной задержки полового развития у мальчиков. Изолированный дефицит гонадотропных гормонов в большинстве случаев обусловлен врожденным нарушением секреции гонадолиберина, изредка — врожденной или приобретенной недостаточностью гонадотропных клеток аденогипофиза. В любом случае врожденный изолированный дефицит гонадотропных гормонов приводит к задержке полового развития (оно не начинается или не завершается) и проявляется симптомами вторичного гипогонадизма (см. гл. 22, п. IX). Биохимические признаки: снижение уровней ЛГ, ФСГ и тестостерона. Врожденный изолированный дефицит гонадотропных гормонов гипоталамической природы может быть самостоятельным заболеванием, но чаще сочетается с другими аномалиями развития: голопрозэнцефалией, односторонней агенезией почки, нейросенсорной тугоухостью. Самый распространенный вариант врожденного изолированного дефицита гонадотропных гормонов — это синдром Кальмана (вторичный гипогонадизм в сочетании с аносмией или гипосмией; иногда расщелины твердого неба и другие дефекты лица по средней линии). Конституциональная задержка полового развития — это вариант нормы. Она обусловлена запаздыванием активации гипоталамо­гипофизарно­гонадной системы. Как и при изолированном дефиците гонадотропных гормонов, уровни ЛГ, ФСГ и тестостерона снижены. Из­за этого половое развитие начинается в 15 лет и позже.

А. Оценка клинической картины, определение базальных уровней ЛГ, ФСГ и тестостерона и стандартная стимуляционная проба с гонадолиберином (с однократным введением гонадорелина) далеко не всегда позволяют

47

отличить изолированный дефицит гонадотропных гормонов от конституциональной задержки полового развития. Исследователи из Медицинской школы Прицкера в Чикаго (D. Ehrmann и соавт.) предложили для дифференциальной диагностики стимуляционную пробу с синтетическим аналогом гонадолиберина — нафарелином. Эти авторы показали, что после однократного п/к введения нафарелина в дозе 1 мкг/кг уровни ФСГ, ЛГ и тестостерона у больных с изолированным дефицитом гонадотропных гормонов повышаются не так значительно, как у больных с конституциональной задержкой полового развития (концентрации гормонов в сыворотке измеряют с интервалами от 30 мин до 4 ч на протяжении суток). Некоторые исследователи рекомендуют комбинировать нафарелин с метоклопрамидом (10 мг/м2 в/в).

Б. У мальчиков препубертатного возраста для дифференциальной диагностики можно использовать стимуляционную пробу с ХГ. Человеческий ХГ вводят в/м в дозе 5000 ед/м2 на 1, 3, 8 и 10­е сутки. Уровень тестостерона в сыворотке определяют перед первой инъекцией и на 15­е сутки.

1.При задержке полового развития уровень тестостерона после курса инъекций ХГ возрастает, а при изолированном дефиците гонадотропных гормонов не изменяется. Чтобы исключить первичный гипогонадизм, изучают анамнез, проводят физикальное исследование и пробы с гонадолиберином и тиролиберином.

2.Для повышения точности дифференциального диагноза мы рекомендуем проводить две пробы: с гонадолиберином и с ХГ. Оценка секреции пролактина в ответ на тиролиберин или хлорпромазин (см. гл. 10) также помогает уточнить диагноз.

Гормонально­активные опухоли головного мозга у детей IV. СТГ­секретирующие аденомы гипофиза (см. гл. 6)

А. Гигантизм. Б. Акромегалия.

V. Хромофобные аденомы гипофиза (у детей встречаются редко)

А. ТТГ­секретирующие опухоли. Б. ФСГ­секретирующие опухоли.

VI. Пролактиномы (см. гл. 10). Высокий уровень пролактина может блокировать секрецию ФСГ и ЛГ и тем самым вызывать вторичный гипогонадизм.

VII. АКТГ­секретирующие аденомы гипофиза (см. гл. 6 и гл. 12).

VIII. Пинеаломы. Высокорослость

В последние годы задача лечения высокорослости становится для врачей­эндокринологов все менее актуальной, поскольку высокорослость в современном обществе считается скорее преимуществом, чем недостатком.

IX. Этиология. Чаще всего высокорослость — конституциональный или наследственный признак. Другие причины высокорослости:

А. СТГ­секретирующая опухоль.

Б. Синдром Марфана — наследственная болезнь, для которой характерны высокорослость, диспропорциональный рост туловища и конечностей, аномалии развития глаз и ушей, артериальная гипотония, кифосколиоз, клапанные пороки сердца, медионекроз аорты. Способы лечения неизвестны.

В. Гомоцистинурия.

Г. Церебральный гигантизм (синдром Сотоса). Характерные признаки: высокорослость, крупный шишковатый череп, выпуклый лоб, гипертелоризм, высокое небо, опущенные вниз наружные края глазной щели (антимонголоидный разрез глаз), умеренная задержка психического развития, костный возраст опережает паспортный. Эндокринный статус — нормальный.

Д. Синдром Беквита—Видемана (грыжа пупочного канатика, макросомия, макроглоссия, гипогликемия). Е. Нелеченная врожденная гиперплазия коры надпочечников в препубертатном возрасте.

Ж. Синдром Клайнфельтера. З. Ожирение.

И. Преждевременное половое развитие (гиперсекреция эстрогенов или андрогенов).

X. Диагностика. Многие причины высокорослости можно выявить при физикальном исследовании. Для установления и подтверждения диагноза определяют:

А. Уровень СТГ (гигантизм).

Б. Костный возраст (любые заболевания).

В. Содержание и спектр аминокислот, в том числе метионина и гомоцистина, в моче и сыворотке (гомоцистинурия).

Г. Уровень 17­гидроксипрогестерона (врожденная гиперплазия коры надпочечников). Д. Уровень глюкозы (гипогликемия при синдроме Беквита—Видемана).

Е. Уровень андрогенов или эстрогенов (преждевременное половое развитие). Ж. Проводят цитогенетический анализ (синдром Клайнфельтера).

XI. Лечение. Эффективные и безопасные способы лечения высокорослости не разработаны. Применение высоких доз эстрогенов вызывает тяжелые побочные эффекты и потому не рекомендуется для лечения высокорослости у девочек.

Преждевременное половое развитие

Преждевременное половое развитие — это появление некоторых или всех вторичных половых признаков (а в некоторых случаях — и наступление половой зрелости) у девочек младше 8 лет или у мальчиков младше 9 лет. При истинном преждевременном половом развитии формирование вторичных половых признаков изосексуальное (соответствующее генетическому и гонадному полу ребенка) и завершенное; обусловлено активацией гипоталамуса и

48

гиперсекрецией гонадотропных гормонов. Ложное преждевременное половое развитие вызвано другими причинами, обычно остается незавершенным и может быть как изо­, так и гетеросексуальным.

XII. Эпидемиология. Преждевременное половое развитие у девочек наблюдается гораздо чаще, чем у мальчиков. Основные причины преждевременного полового развития:

А. У девочек

1.Идиопатическое преждевременное половое развитие (80—90%).

2.Заболевания яичников (5%).

3.Заболевания ЦНС; преимущественно опухоли головного мозга (3—5%).

Б. У мальчиков

1.Заболевания ЦНС; преимущественно опухоли головного мозга (40—50%).

2.Заболевания надпочечников (25%).

3.Идиопатическое преждевременное половое развитие (10—20%).

4.Заболевания яичек (8—10%).

Таким образом, преждевременное половое развитие, обусловленное опухолями головного мозга, встречается у мальчиков намного чаще, чем у девочек. Из этого не следует, однако, что опухоли мозга встречаются у девочек реже, чем у мальчиков.

XIII. Классификация и этиология преждевременного полового развития

А. Истинное преждевременное половое развитие (полное, изосексуальное; обусловлено преждевременной активацией импульсной секреции гонадолиберина или гиперфункцией гонадотропных клеток аденогипофиза).

1.Идиопатическое преждевременное половое развитие.

2.Заболевания ЦНС

а. Опухоли

1)Краниофарингиома.

2)Глиома.

3)Астроцитома.

4)Пинеалома (в том числе эктопическая).

5)Нейрональная гамартома гипоталамуса. б. Гидроцефалия.

в. Пороки развития.

г. Черепно­мозговая травма.

д. Постинфекционное преждевременное половое развитие. 3. Синдромы а. Туберозный склероз.

б. Рассела—Сильвера (другие компоненты синдрома: внутриутробная задержка развития, задержка роста,

маленькая треугольная голова, гипогликемия, повышенный уровень ЛГ и ФСГ).

в. Мак­Кьюна—Олбрайта (обычно при этом синдроме наблюдается ложное преждевременное половое развитие; см. гл. 8, п. XIII.Б.3.а).

г. Нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена). д. Первичный гипотиреоз (см. гл. 8, п. XIII.Б.3.б).

Б. Ложное преждевременное половое развитие (не зависит от секреции гонадолиберина и не связано с первичными нарушениями секреции гонадотропных гормонов)

1. Девочки а. Заболевания яичников

1)Гранулезоклеточная опухоль: костный возраст опережает паспортный; высокий уровень эстрогенов, низкое содержание ФСГ и ЛГ; в 30% случаев опухоль злокачественная, обычно пальпируется; наблюдаются маточные кровотечения, хотя лобковое оволосение отсутствует и молочные железы не развиваются.

2)Лютеома: высокий уровень эстрогенов и прогестерона; высокое содержание прегнандиола в моче.

3)Фолликулярная киста яичника: самое частое эстрогенсекретирующее новообразование у девочек; объемное образование или боли в животе; рекуррентные признаки преждевременного полового развития; нециклические менструации; нередко встречается у девочек, родившихся недоношенными.

б. Феминизирующие (эстрогенсекретирующие) опухоли надпочечников. в. Гиперплазия сетчатой зоны коры надпочечников (очень редко).

2. Мальчики (заболевания надпочечников или яичек)

а. Врожденная гиперплазия коры надпочечников (например, недостаточность 21­гидроксилазы или 11бета­ гидроксилазы).

б. Вирилизирующие опухоли надпочечников. в. Лейдигома.

г. Наследственный тестостероновый токсикоз — не зависящее от гонадотропных гормонов преждевременное созревание клеток Лейдига, клеток Сертоли и сперматогенных клеток. Лечение: медроксипрогестерона ацетат, кетоконазол, спиронолактон (или флутамид, нилутамид) в сочетании с тестолактоном.

3. Девочки и мальчики а. Синдром Мак­Кьюна—Олбрайта: характерная триада признаков — светло­коричневая пятнистая пигментация

кожи, напоминающая географическую карту; полиоссальная фиброзная остеодисплазия; ложное преждевременное половое развитие (не зависящее от гонадолиберина и гонадотропных гормонов). Синдром вызван генетическим дефектом белка Gsальфа, сопрягающего рецепторы ЛГ и ФСГ в гонадах с аденилатциклазой. Мутантный белок

49

постоянно активирует аденилатциклазу в отсутствие гонадотропных гормонов. Чаще встречается у девочек; у мальчиков изменения в яичках и гормональные нарушения, как при наследственном тестостероновом токсикозе. У некоторых девочек повышены уровни гонадотропных гормонов. В таких случаях наблюдается истинное преждевременное половое развитие. Лечение: тестолактон или медроксипрогестерона ацетат.

б. Первичный гипотиреоз: повышение уровня тиролиберина стимулирует секрецию пролактина и ФСГ. Преждевременное половое развитие проявляется увеличением молочных желез и галактореей.

в. Синдром Пейтца—Егерса (наследственный полипоз ЖКТ): светло­коричневая пятнистая пигментация кожи и слизистых и полипоз ЖКТ. В редких случаях выявляются опухоли из клеток половых шнуров (гранулезоклеточная опухоль, лейдигома) и другие опухоли яичников или яичек. Необходимо регулярно проводить УЗИ малого таза и половых желез.

г. Ятрогенное.

В. Варианты истинного преждевременного полового развития

1.Преждевременное телархе.

2.Преждевременное адренархе.

3.Преждевременное изолированное менархе.

4.Пубертатная гинекомастия.

Г. Гетеросексуальное преждевременное половое развитие

1. Феминизация у мальчиков.

а. Опухоли надпочечников или врожденная гиперплазия коры надпочечников. б. Опухоли яичек.

в. Ятрогенное.

2.Вирилизация у девочек: врожденная гиперплазия коры надпочечников (недостаточность 21­гидроксилазы, 11бета­гидроксилазы, 3бета­гидроксистероиддегидрогеназы).

XIV. Лабораторные и инструментальные исследования А. Девочки (см. также гл. 20)

1.ЛГ, ФСГ.

2.Эстрогены, прогестерон.

3.T4, ТТГ.

4.Рентгенография скелета и черепа.

5.КТ или МРТ головы.

6.Андрогены — при гетеросексуальном преждевременном половом развитии.

Б. Мальчики

1.ЛГ, ФСГ.

2.Тестостерон, дегидроэпиандростерона сульфат, андростендион.

3.17­гидроксипрогестерон.

4.Рентгенография скелета и черепа.

5.КТ или МРТ головы.

6.Эстрогены — при гетеросексуальном преждевременном половом развитии.

XV. Дифференциальная диагностика кровянистых выделений из влагалища. Кровянистые выделения из влагалища характерны для всех форм преждевременного полового развития; они обусловлены маточными кровотечениями и обычно появляются на фоне пубертатного ускорения роста, развития молочных желез и лобкового оволосения. Другие причины кровянистых выделений из влагалища:

А. Инфекционный вагинит (цель бактериологического исследования — выявление Shigella spp., стрептококков,

гонококков, Candida spp.).

Б. Гельминтозы (энтеробиоз).

В. Травма (инородное тело, последствие аварии, изнасилование или развратные действия). Г. Выпадение мочеиспускательного канала или влагалища.

Д. Опухоли

1.Аденокарцинома влагалища, шейки матки.

2.Рабдомиосаркома.

Е. Эндокринные нарушения

1.Синдром Мак­Кьюна—Олбрайта.

2.Идиопатическое преждевременное половое развитие.

3.Повреждения ЦНС.

4.Врожденная гиперплазия коры надпочечников.

5.Эстрогенсекретирующие опухоли яичников или надпочечников.

6.Экзогенные эстрогены.

XVI. Лечение (см. также гл. 20)

А. Аналоги гонадолиберина (средство выбора при истинном преждевременном половом развитии). Б. Ципротерона ацетат.

В. Медроксипрогестерон. Г. Тестолактон.

Д. Спиронолактон. Е. Кетоконазол.

Несахарный диабет (см. также гл. 7)

50