Эндокринология учебник Лавин
.pdf2.Блокада альфаадренорецепторов (фентоламин в/в; 2—5 мг каждые 5 мин, пока АД не стабилизируется).
3.Для снижения АД можно использовать нитропруссид натрия (100 мг в 500 мл 5% глюкозы; скорость инфузии регулируют до достижения эффекта).
4.Блокаду бетаадренорецепторов для предупреждения или устранения аритмий можно проводить только на
фоне блокады альфаадренорецепторов. Используют пропранолол (1—2 мг в/в каждые 5—10 мин) или эсмолол (0,5 мг/кг в/в в течение 1 мин, затем инфузия со скоростью 0,1—0,3 мг/кг/мин).
5. Если блокада альфаадренорецепторов оказалась эффективной, может потребоваться восполнение ОЦК. Для определения нужного количества жидкости измеряют ДЗЛА.
Б. Длительное медикаментозное лечение. Больные, недавно перенесшие инфаркт миокарда, имеющие признаки катехоламиновой кардиомиопатии или метастазирующую феохромоцитому, могут нуждаться в длительном медикаментозном лечении перед операцией. АД у беременных с феохромоцитомой в III триместре стабилизируют с помощью альфаадреноблокаторов, затем производят кесарево сечение и удаляют опухоль.
1.Альфаадреноблокаторы. Длительно действующий альфаадреноблокатор феноксибензамин назначают сначала по 10 мг 2 раза в сутки, затем дозу постепенно увеличивают на 10—20 мг/сут и доводят ее до 40—200 мг/сут. Эффективен также празозин — селективный альфа1адреноблокатор; обычно требуется доза 1—2 мг 2—3 раза в сутки.
2.Бетаадреноблокаторы применяют только на фоне достаточной блокады альфаадренорецепторов. Для предупреждения и устранения наджелудочковых аритмий чаще используют пропранолол (20—40 мг внутрь каждые 6 ч), но большинству больных лучше помогает метопролол — кардиоселективный бета1адреноблокатор.
3.Если операция невозможна изза тяжелого состояния больного или при наличии метастазов злокачественной феохромоцитомы, используют метирозин — ингибитор тирозингидроксилазы.
4.Иногда удается стабилизировать гемодинамику с помощью лабеталола, каптоприла, верапамила или нифедипина. При злокачественной феохромоцитоме применяют комбинированное лечение циклофосфамидом, винкристином и дакарбазином. При метастазирующих феохромоцитомах, секретирующих ВИП и кальцитонин, эффективен соматостатин.
X. Хирургическое лечение. При опухолях в брюшной полости показана лапаротомия, поскольку она позволяет осмотреть надпочечники, симпатические ганглии, мочевой пузырь и другие места возможной локализации опухоли. Во время операции постоянно регистрируют ЭКГ, АД и ДЗЛА (для определения ОЦК). Перед операцией вводят транквилизаторы и миорелаксанты, чтобы предотвратить выброс катехоламинов, обусловленный волнением и страхом. Морфин и фенотиазины не применяют, поскольку они могут вызвать гипертонический криз. Подходящие средства — диазепам, секобарбитал и петидин. Атропин не назначают, так как он провоцирует или усиливает тахикардию. Фентанил и дроперидол назначать не рекомендуется, поскольку они могут стимулировать выброс катехоламинов из опухоли. В качестве средства для наркоза все чаще используют изофлуран, реже — энфлуран или галотан. Для стабилизации АД применяют нитропруссид натрия или фентоламин, для устранения наджелудочковых аритмий — пропранолол или эсмолол, для устранения желудочковых аритмий — лидокаин. Через несколько часов после операции может развиться преходящая гипогликемия. Ее устраняют путем инфузии глюкозы в течение первых суток после операции. Считается, что послеоперационная гипогликемия обусловлена кратковременной относительной гиперинсулинемией. Относительный избыток инсулина вызван резким падением уровня катехоламинов — контринсулярных гормонов. Прием бетаадреноблокаторов также может играть роль в развитии гипогликемии.
Артериальная гипотония, тахикардия и снижение диуреза после операции свидетельствуют о недостаточном восполнении дефицита ОЦК либо о развитии инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, сепсиса или забрюшинного кровотечения. После удаления опухоли АД обычно падает до 90/60 мм рт. ст. Отсутствие снижения АД свидетельствует о наличии дополнительной опухолевой ткани.
XI. Прогноз. Выживаемость на протяжении 5 лет у больных с доброкачественными опухолями составляет 95%; при злокачественных опухолях — 44%. После удаления опухоли АД нормализуется примерно у 75% больных.
Литература
1.Auerbuch SD, et al. Malignant pheochromocytoma: Effective treatment with a combination of cyclophosphamide, vincristine and decarbazine. Ann Intern Med 109:267, 1988.
2.Bravo EL, et al. Clonidine suppression test: A useful aid in the diagnosis of pheochromocytoma. N Engl J Med 305:623, 1981.
3.Burgess GE III. Alpha blockade and surgical intervention of pheochromocytoma in pregnancy. Obstet Gynecol 53:266,
1979.
4.Cryer PE. Pheochromocytoma. J Clin Endocrinol Metab 14:203, 1985.
5.Dequattro V, et al. Pheochromocytoma: Diagnosis and therapy. In LJ DeGroot et al (eds), Endocrinology (2nd ed). Philadelphia: Saunders, 1989. Pp. 1780.
6.Israeli A, et al. Captopril and pheochromocytoma. Lancet 2:278, 1985.
7.Lloyd RV, et al. An immunohistochemical study of pheochromocytomas. Arc Pathol Lab Med 108:541, 1984.
8.Manger WM, Gifford RW, Jr. Pheochromocytoma. In JH Laragh, BM Brenner (eds), Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis, and Management (2nd ed). New York: Raven, 1990. Pp. 16399.
9.Moreau JP, Defeudis FV. Minireview—pharmacological studies of somatostatin and somatostatin—analogues: Therapeutic advances and perspectives. Life Sci 40:419, 1987.
10.Nicholas E, et al. Use of esmolol in the intraoperative management of pheochromocytoma. Anesth Analg 67:1114,
1988.
11.Nicholson JP, et al. Pheochromocytoma and prazocin. Ann Intern Med 99:477, 1983.
81
12.Oishi S, et al. Urinary normetanephrine and metanephrine measured by radioimmunoassay for the diagnosis of pheochromocytoma: Utility of 24h and random 1hour urine determination. J Clin Endocrinol Metab 67:614, 1981.
13.Quint LE, et al. Pheochromocytoma and paraganglioma: Comparison of MR imaging with CT and I131 M1BG scintigraphy. Radiology 165:89, 1987.
14.Rosca EA, et al. Treatment of pheochromocytoma and clonidine withdrawal hypertension with labetalol. Br J Clin Pharmacol 3:809, 1976.
15.Serfas D, et al. Pheochromocytoma and hypertrophic cardiomyopathy: Apparent suppression of symptoms by calcium channel blockade. Lancet 2:711, 1983.
16.Shapiro B, et al. Iodine131metaiodobenzylguanidine for the locating o suspected pheochromocytoma: Experience in 400 cases. J Nucl Med 26:576, 1985.
17.Sheps SG, et al. Diagnostic evaluation of pheochromocytoma Endocrinol Metab Clin North Am 17:397, 1988.
18.Teply JJ, Lawrence GH. Pheochromocytoma. Am J Surg 140:107, 1980.
19.Wheeler MH, et al. The association of neurofibromatosis pheochromocytoma, and somatostatinrich duodenal carcinoid tumor. Surge 100:1163, 1986.
***********************************
82
Глава 14. Нейробластома
Н. Лавин
Нейробластома, ганглионейробластома и ганглионеврома
Эти сходные по морфологии и происхождению опухоли встречаются преимущественно у детей и нередко секретируют катехоламины или их метаболиты.
I. Нейробластома. Нейробластома развивается из клеток нервного гребня и локализуется в надпочечниках или по ходу симпатического ствола. Нейробластомы у детей младшего возраста крайне злокачественны. Тем не менее, если нейробластома возникает на первом году жизни, часто наблюдается ее спонтанная регрессия.
А. Распространенность. Нейробластома занимает второе место по частоте среди злокачественных солидных опухолей у детей (первое принадлежит опухолям головного мозга) и чаще всего встречается в возрасте от 1 до 3 лет. Не менее 50% этих опухолей локализуется в брюшной полости (из них 35% — в надпочечниках), и у 70% больных к моменту установления диагноза уже имеются метастазы.
Б. Клиническая картина
1.Новообразование в брюшной полости.
2.Периорбитальный отек.
3.Похудание, анорексия.
4.Боли в костях (метастазы).
5.Анемия.
6.Лихорадка.
7.Симптомы, обусловленные избытком катехоламинов: а. Покраснение лица.
б. Потливость. в. Тахикардия.
г. Артериальная гипертония. д. Головная боль.
е. Хронический понос (редко).
В. Лабораторная диагностика
1.Диагностика нейробластомы основана прежде всего на определении содержания ванилилминдальной
кислоты (конечный продукт тканевого метаболизма адреналина и норадреналина) и гомованилиновой кислоты (конечный продукт метаболизма дофамина) в моче. Обычно при первичном обследовании определяют содержание ванилилминдальной кислоты, однако у 15—20% больных уровень ванилилминдальной кислоты в моче нормален, но повышено содержание гомованилиновой кислоты. Поэтому следует определять оба соединения. Уровень адреналина остается нормальным.
2.Массовые обследования и профилактика. Проведенные в Японии исследования показали, что выявление нейробластомы на доклинической стадии по данным определения ванилилминдальной или гомованилиновой кислоты
вмоче у детей 6месячного возраста и своевременно начатое лечение значительно повышают выживаемость (излечивается до 97% больных). Отношение ванилилминдальная кислота/гомованилиновая кислота у детей на доклинической стадии нейробластомы было выше, чем у детей, у которых опухоль была диагностирована уже после появления клинических признаков. Эти данные свидетельствуют о том, что клетки нейробластомы на доклинической стадии секретируют преимущественно адреналин и норадреналин и, следовательно, являются более дифференцированными.
3.Цистатионин. В норме цистатионин в моче не выявляется; присутствие цистатионина в моче указывает на наличие нейробластомы. Однако отсутствие цистатионина в моче не является основанием для исключения диагноза нейробластомы.
Г. Методы визуализации
1.Экскреторная урография.
2.КТ.
3.Сцинтиграфия костей или рентгенография скелета.
4.Рентгенография грудной клетки.
5.Сцинтиграфия печени.
6.Ангиография.
Д. Лечение (зависит от стадии опухоли)
1.Хирургическое вмешательство.
2.Лучевая терапия (60Co).
3.Химиотерапия (циклофосфамид и винкристин).
4.Трансплантация костного мозга.
Е. Прогноз. Чем меньше возраст ребенка, тем благоприятнее прогноз. Выживаемость составляет в среднем 30— 35%. Для прогнозирования развития болезни и оценки эффективности лечения необходимо периодически определять содержание катехоламинов в сыворотке. Принято различать 2 клиникобиологических варианта нейробластомы:
1. Благоприятный: опухоль диагностируется в раннем возрасте и на ранней стадии развития. Для опухолевых клеток характерны триплоидные кариотипы, отсутствие минихромосом, низкий уровень амплификации (малое число копий) онкогена Nmyc. Есть признаки дифференцировки опухолевых клеток (преобладание синтеза адреналина и норадреналина). Прогноз благоприятный при минимальном лечении или даже без лечения.
83
2. Неблагоприятный: опухолевые клетки малодифференцированы; клеточный цикл укорочен; уровень амплификации онкогена Nmyc высокий. Прогноз неблагоприятный. Любые способы терапии (например, трансплантация костного мозга) малоэффективны. Первый вариант нейробластомы практически никогда не переходит во второй.
II. Ганглионейробластома
А. Морфология. Эта опухоль содержит как нейробласты, так и ганглиозные клетки на разных стадиях дифференцировки; образуется путем трансформации клеток нейробластомы.
Б. Клиническая картина. Помимо признаков, описанных в гл. 14, п. I.Б, может наблюдаться хронический понос. В. Лабораторная диагностика. Могут обнаруживаться высокие концентрации дофамина, норадреналина, ВИП и
простагландинов в сыворотке и моче.
Г. Методы визуализации. На 50% рентгенограмм брюшной полости выявляются паравертебральные кальцификаты; наблюдается также растяжение петель кишечника. При УЗИ и КТ обычно удается выявить новообразование. Таким образом, наличие паравертебральных кальцификатов и растяжения петель кишечника у страдающего хроническим поносом ребенка указывает на присутствие опухоли, секретирующей ВИП.
Д. Прогноз. Более благоприятный, чем при нейробластоме.
III. Ганглионеврома
А. Морфология. Эта доброкачественная опухоль состоит из зрелых ганглиозных клеток.
Б. Клиническая картина. Помимо признаков, описанных в гл. 14, п. I.Б, может наблюдаться хронический понос. В. Лабораторная диагностика. Могут обнаруживаться высокие концентрации дофамина, норадреналина, ВИП и
простагландинов в сыворотке и моче.
Литература
1.Fernbach D, et al. Neuroblastoma. In W Sutow, T Vietti, D Fernbach (eds), Clinical Pediatric Oncology, St. Louis: Mosby, 1977.
2.Hayes FA, Green AA. Neuroblastoma. Pediatr Ann 12:366, 1983.
3.Sawada T, et al. Mass screening for neuroblastoma in Japan. Ped Hem Oncol 8:93, 1991.
4.Schwartz AD. Neuroblastoma and Wilms' tumor. Med Clin North Am 61:1053, 1977.
5.Williams RH (ed). Textbook of Endocrinology (7th ed). Philadelphia: Saunders, 1985.
6.Woods W, et al. Neuroblastoma represents distinct clinicalbiological entities. Pediatrics 89:114, 1992.
***********************************
84
Глава 15. Врожденная гиперплазия коры надпочечников
Л. Левин
I.Этиология и патогенез. Врожденная гиперплазия коры надпочечников — это группа аутосомнорецессивных наследственных болезней, обусловленных генетическими дефектами ферментов стероидогенеза. Главное звено патогенеза всех форм врожденной гиперплазии коры надпочечников — нарушение синтеза кортизола. Постоянный дефицит кортизола по принципу отрицательной обратной связи стимулирует секрецию АКТГ, что и служит причиной гиперплазии коры надпочечников. Кроме того, избыток АКТГ приводит к усилению стероидогенеза. При этом возрастает уровень не только тех стероидов, которые образуются на этапах, предшествующих заблокированному, но и тех, путь синтеза которых минует заблокированный этап. На рис. 15.1 приведена упрощенная схема стероидогенеза в надпочечниках, а в табл. 15.1 дана характеристика ферментов стероидогенеза и перечислены гены, кодирующие эти ферменты. При многих формах врожденной гиперплазии коры надпочечников усиливается секреция надпочечниковых андрогенов, что приводит к вирилизации больных женского пола. Поэтому ранее врожденную гиперплазию коры надпочечников называли врожденным адреногенитальным синдромом.
II.Принципы диагностики. Характерно многообразие метаболических нарушений и клинических проявлений. Симптомы зависят от того, какие именно кортикостероиды присутствуют в организме в недостатке или в избытке. Разработка чувствительных и специфичных методов РИА и ИФА существенно облегчила дифференциальную диагностику форм врожденной гиперплазии коры надпочечников. Основной метод диагностики — определение кортикостероидов в сыворотке. Определение кортикостероидов в моче — вспомогательный метод (используется для подтверждения диагноза и для оценки эффективности лечения). Чтобы точно установить, какой этап стероидогенеза блокирован, выясняют, какие кортикостероиды находятся в недостатке или в избытке. Уровни гормонов, образующихся дистальнее блока (гормоновпродуктов), могут быть повышены вследствие периферического превращения гормонов, образующихся проксимальнее блока (гормоновпредшественников). Чтобы избежать ошибок, связанных с повышением уровня гормоновпродуктов, определяют отношение предшественник/продукт. При тяжелых формах врожденной гиперплазии коры надпочечников базальный уровень гормоновпредшественников обычно повышен настолько, что диагноз не вызывает затруднений. При легких и умеренных формах врожденной гиперплазии коры надпочечников для выяснения локализации дефекта нередко требуются пробы с АКТГ (см. приложение А, п. XIII). Обычно проводят короткую пробу с АКТГ: вводят в/в синтетический аналог АКТГ тетракозактид в дозе 0,25 мг (в некоторых клиниках вводят 1 мг) и через 60 мин определяют концентрации стероидов
всыворотке. Иногда для повышения точности диагностики концентрации стероидов определяют через 30 и 60 мин. Для подтверждения диагноза проводят пробы с дексаметазоном (дексаметазон подавляет секрецию АКТГ, что приводит к снижению уровней стероидов, секретируемых в избытке). Клинические и биохимические признаки форм врожденной гиперплазии коры надпочечников и принципы лечения представлены в табл. 15.2.
III.Классические формы
А. Недостаточность 20,22десмолазы (врожденная липоидная гиперплазия коры надпочечников)
1.Этиология и патогенез. Недостаточность 20,22десмолазы — редкая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников. 20,22десмолаза превращает холестерин в прегненолон — предшественник всех стероидных гормонов. Это превращение происходит в три стадии: гидроксилирование по C20, гидроксилирование по C22 и отщепление боковой цепи холестерина. 20,22десмолаза присутствует как в коре надпочечников, так и в половых железах, поэтому недостаточность этого фермента приводит к дефициту всех стероидных гормонов. При биохимическом исследовании ткани надпочечников одного больного, умершего от врожденной липоидной гиперплазии, обнаружили практически полное отсутствие 20,22десмолазы, а ферментативная активность, отщепляющая боковую цепь холестерина, оказалась в 10 раз ниже нормы. Установили, что у этого больного недостаточность 20,22десмолазы была обусловлена делецией гена CYP11A1. У троих выживших больных не выявили крупных дефектов CYP11A1. Повидимому, в этих случаях болезнь была вызвана не делецией, а одной или несколькими точечными мутациями CYP11A1.
2.Клиническая картина. Примерно треть грудных детей с врожденной липоидной гиперплазией коры надпочечников выживает. Болезнь обычно проявляется у новорожденных тяжелой надпочечниковой недостаточностью. Поскольку стероидогенез в половых железах нарушен, дети с генетическим мужским полом обычно имеют женский фенотип, хотя иногда отмечается легкая вирилизация. Почти всегда отмечается задержка полового развития.
3.Гормональнометаболические нарушения. Уровни всех стероидных гормонов снижены; реакция на АКТГ и ХГ ослаблена.
Б. Недостаточность 3бетагидроксистероиддегидрогеназы
1.Этиология и патогенез. 3бетагидроксистероиддегидрогеназа — это микросомальный ферментный комплекс, включающий 3бетаоксидельта5стероиддегидрогеназу и дельта5 дельта4изомеразу. Этот комплекс превращает прегненолон в прогестерон, 17гидроксипрегненолон — в 17гидроксипрогестерон и дегидроэпиандростерон — в андростендион. Обнаружено 2 разновидности 3бетагидроксистероиддегидрогеназы. В надпочечниках и половых железах присутствует 3бетагидроксистероиддегидрогеназа типа II, а в трофобласте и жировой ткани — 3бета гидроксистероиддегидрогеназа типа I. Оба фермента кодируются генами на 1й хромосоме — 3betaHSD1 и 3beta HSD2. Главную роль в стероидогенезе играет фермент типа II. Его недостаточность приводит к снижению синтеза
кортизола, альдостерона, а также половых гормонов, образующихся дистальнее дегидроэпиандростерона (см. рис. 15.1). У некоторых больных найдены точечные мутации гена 3betaHSD2.
2. Клиническая картина. У большинства детей с недостаточностью 3бетагидроксистероиддегидрогеназы наблюдается синдром потери соли. В то же время у некоторых больных экскреция альдостерона не нарушена. У
85
больных мальчиков имеются нарушения половой дифференцировки: от мужского фенотипа с гипоспадией — до почти нормального женского фенотипа (это указывает на вариабельность ферментных дефектов в яичках). Вторичные половые признаки могут развиваться нормально, но обычно отмечается гинекомастия. Описана недостаточность 3бетагидроксистероиддегидрогеназы с нарушением синтеза C21стероидов, но без нарушений синтеза C19стероидов. Вирилизация наружных половых органов у новорожденных девочек обусловлена, вероятно, повышенной секрецией дегидроэпиандростерона надпочечниками во внутриутробном периоде. Функция яичников при недостаточности 3бетагидроксистероиддегидрогеназы изучена недостаточно.
3. Диагностика. Определяют базальные уровни дельта4 и дельта5стероидов в сыворотке и уровни этих стероидов в пробе с АКТГ. К дельта4стероидам относятся C21 и C19стероиды, у которых двойная связь в кольце A расположена между C4 и C5, в том числе — прогестерон, 11дезоксикортикостерон, кортизол, 17 гидроксипрогестерон, кортикостерон, 11дезоксикортизол, альдостерон, андростендион. К дельта5стероидам относятся C21 и C19стероиды, у которых двойная связь в кольце A расположена между C5 и C6, в том числе — прегненолон, 17гидроксипрегненолон, дегидроэпиандростерон, прегнентриол, 16гидроксипрегненолон, 16 гидроксидегидроэпиандростерон. Диагноз недостаточности 3бетагидроксистероиддегидрогеназы устанавливают, если базальные и стимулированные АКТГ уровни дельта5стероидов в сыворотке повышены и если отношение дельта5стероиды/дельта4стероиды увеличено. Повышение уровней дельта5стероидов и увеличение отношения дельта5стероиды/дельта4стероиды удается выявить и при исследовании этих стероидов в моче.
а. Короткая проба с АКТГ (см. приложение А, п. XIII.А). Для оценки активности 3бета гидроксистероиддегидрогеназы чаще всего определяют концентрации 17гидроксипрегненолона и дегидроэпиандростерона в сыворотке, а также отношения 17гидроксипрегненолон/17гидроксипрогестерон и дегидроэпиандростерон/андростендион после в/в введения синтетического аналога АКТГ — тетракозактида. В большинстве лабораторий недостаточность 3бетагидроксистероиддегидрогеназы диагностируют в тех случаях, когда прирост концентрации 17гидроксипрегненолона и увеличение отношения 17гидроксипрегненолон/17 гидроксипрогестерон после введения тетракозактида более чем на 2 стандартных отклонения превышают средние контрольные показатели. Желательно, чтобы эти показатели были определены в каждой лаборатории для людей разного возраста. Если это невозможно, руководствуются следующими данными: у взрослых после введения тетракозактида концентрации 17гидроксипрегненолона и дегидроэпиандростерона на 60й минуте, как правило, не достигают 1,5 и 1,7 мкг% соответственно, а отношения 17гидроксипрегненолон/17гидроксипрогестерон и дегидроэпиандростерон/андростендион находятся в пределах 7—11 и 5—8 соответственно. При классической форме недостаточности 3бетагидроксистероиддегидрогеназы уровень 17гидроксипрегненолона после стимуляции тетракозактидом колеблется в пределах от 10 до 60 мкг%, уровень дегидроэпиандростерона — в пределах от 3 до 12 мкг%, а отношения 17гидроксипрегненолон/17гидроксипрогестерон и дегидроэпиандростерон/андростендион — в пределах от 18 до 25 и от 18 до 30 соответственно. Для подтверждения диагноза назначают пробное лечение глюкокортикоидами (такое лечение снижает уровень стероидов, секретируемых в избытке).
б. Пробу с ХГ проводят для оценки стероидогенной функции яичек. Используют разные методики: от однократного в/м введения 1500 ед человеческого ХГ до введения ХГ на протяжении 5 сут (по 1000 ед/сут в/м). Даже при недостаточности 3бетагидроксистероиддегидрогеназы в яичках уровень тестостерона после стимуляции ХГ может повышаться так же, как в норме. В таких случаях о недостаточности 3бетагидроксистероиддегидрогеназы свидетельствует резкое возрастание уровня дельта5андростендиола и увеличение отношения дельта5 стероиды/дельта4стероиды.
В. Недостаточность 17альфагидроксилазы
1. Этиология и патогенез. 17альфагидроксилаза — это микросомальный фермент, катализирующий 2 типа реакций:
а. Превращение прегненолона и прогестерона соответственно в 17гидроксипрегненолон и 17
гидроксипрогестерон (17гидроксилазная активность).
б. Превращение 17гидроксипрегненолона и 17гидроксипрогестерона соответственно в дегидроэпиандростерон и андростендион (17,20лиазная активность).
Единственный ген 17альфагидроксилазы (CYP17), расположенный на 10й хромосоме, экспрессируется как в надпочечниках, так и в яичках. Поскольку при клиническом обследовании трудно разграничить нарушения 17 гидроксилазной и 17,20лиазной активности, все варианты заболевания традиционно описывают как недостаточность 17альфагидроксилазы.
2.Клиническая картина. Описано более 180 случаев недостаточности 17альфагидроксилазы. При этом синдроме одновременно имеются признаки дефицита глюкокортикоидов и половых гормонов. Изза дефицита кортизола усиливается секреция АКТГ, что приводит к избыточной секреции 11дезоксикортикостерона. В результате возникают гипокалиемия и артериальная гипертония. У больных женского пола наблюдается также задержка полового развития, а у больных мужского пола — мужской псевдогермафродитизм. Если заболевание не было выявлено в неонатальном периоде, дети с генетическим мужским полом обычно воспитываются как девочки, так как у них имеются фенотипически нормальные наружные женские половые органы и слепо заканчивающееся влагалище, а яички остаются в брюшной полости или в паховых каналах. Однако у новорожденных с генетическим мужским полом встречаются и наружные половые органы промежуточного типа, что позволяет воспитывать их как мальчиков. У некоторых новорожденных имеется артериальная гипертония. И у мужчин, и у женщин уменьшено или отсутствует подмышечное и лобковое оволосение.
3.Диагностика. Диагноз недостаточности 17альфагидроксилазы устанавливают, если уровень 17ГКС (17альфа гидроксилированных стероидов) в моче понижен, а их секреция в ответ на АКТГ или ХГ ослаблена или отсутствует. Наблюдаются низкие базальные и стимулированные АКТГ уровни кортизола (< 5 и < 10 мкг% соответственно) и
86
альдостерона (< 111 и < 278 пмоль/л соответственно) и резко повышенные уровни кортикостерона (в 30—100 раз по сравнению с нормой), 11дезоксикортикостерона (в 10—40 раз), 18гидроксикортикостерона (в 10 раз) и 18гидрокси 11дезоксикортикостерона (в 30—60 раз). Недостаточность 17альфагидроксилазы в яичках подтверждается отсутствием или ослаблением реакции на ХГ. Без лечения уровень альдостерона в сыворотке и АРП обычно снижены вследствие чрезмерной секреции 11дезоксикортикостерона (это слабый минералокортикоид, вызывающий гиперволемию). Назначение глюкокортикоидов нормализует уровень гормонов, образующихся в избытке, устраняет гиперволемию и постепенно повышает АРП и уровень альдостерона.
4.Генетика. Ген CYP17 клонирован; его нуклеотидная последовательность расшифрована. Молекулярно генетические исследования свидетельствуют о том, что недостаточность 17альфагидроксилазы в большинстве случаев обусловлена точечными мутациями CYP17. Описаны делеции и дупликации отдельных пар нуклеотидов.
5.Нарушение 17,20лиазной активности. Описано 14 случаев (12 мужчин и 2 женщины) сниженной 17,20 лиазной активности при нормальной 17гидроксилазной активности. У всех больных имелся дефицит половых гормонов, но секреция глюко и минералокортикоидов оставалась нормальной. У больных женского пола наблюдалась задержка полового развития, а у больных мужского пола — мужской псевдогермафродитизм. При биохимических исследованиях выявили повышение базальных уровней 17гидроксипрегненолона и 17 гидроксипрогестерона, которые еще более возрастали после стимуляции АКТГ и ХГ. В то же время уровни половых гормонов были снижены и не повышались после стимуляции АКТГ и ХГ. В пубертатном возрасте отмечено повышение уровня ЛГ и ФСГ.
Г. Недостаточность 21гидроксилазы (простая вирилизирующая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников)
1.Этиология и патогенез. 21гидроксилаза — это микросомальный фермент, превращающий прогестерон в 11 дезоксикортикостерон и 17гидроксипрогестерон в 11дезоксикортизол. Недостаточность 21гидроксилазы — самая частая причина врожденной гиперплазии коры надпочечников (более 90% случаев). Нарушение синтеза 11 дезоксикортизола из 17гидроксипрогестерона приводит к дефициту кортизола, повышению уровня АКТГ, гиперплазии коры надпочечников и усилению секреции надпочечниковых андрогенов. Избыточная продукция андрогенов, особенно андростендиона, вызывает вирилизацию, которая служит характерным признаком этой формы.
Сдругой стороны, нарушение синтеза 11дезоксикортикостерона из прогестерона приводит к дефициту альдостерона, поэтому у 75% новорожденных с этой формой врожденной гиперплазии коры надпочечников наблюдается синдром потери соли.
2.Клиническая картина. Вирилизация у девочек начинается еще во внутриутробном периоде. Степень вирилизации может быть разной: от гипертрофии клитора с частичным сращением губномошоночных складок — до полного сращения губномошоночных складок и формирования уретры, открывающейся в тело полового члена. После рождения признаки избытка андрогенов проявляются сильнее как у мальчиков, так и у девочек: наблюдаются увеличение полового члена и клитора, ускоренный рост, угри, раннее оволосение лобка. Рост костей от 3 до 10 лет обычно опережает рост тела; к 11—12 годам происходит закрытие эпифизарных зон роста, и поэтому нелеченные дети остаются низкорослыми. При дефиците альдостерона могут наблюдаться кризы потери соли; обычно они происходят в первые недели жизни, но могут возникать и позднее (в таких случаях криз провоцируется сопутствующими заболеваниями). Характерны нарушения полового развития и бесплодие, однако лечение может обеспечить нормальное половое развитие и фертильность. Если супрессивную терапию глюкокортикоидами начинают, когда костный возраст превышает 10 лет, то может наступить истинное преждевременное половое развитие.
3.Диагностика. Диагноз недостаточности 21гидроксилазы устанавливают, если базальные и стимулированные АКТГ уровни 17гидроксипрогестерона и надпочечниковых андрогенов (особенно андростендиона) в сыворотке повышены и снижаются на фоне лечения глюкокортикоидами. Для подтверждения диагноза определяют уровень прегнантриола и 17кетостероидов в моче. При недостаточности 21гидроксилазы базальный уровень 17
гидроксипрогестерона находится в пределах 10 000—100 000 нг%; после введения тетракозактида он возрастает до 25 000—100 000 нг% и выше. Уровень андростендиона колеблется между 250 и 1000 нг%. Как при легком, так и при клинически проявляющемся синдроме потери соли отношение АРП/альдостерон повышено, и его следует периодически проверять для оценки восполнения натрия. Лечение глюкокортикоидами вызывает быстрое снижение уровней кортикостероидов (см. табл. 15.2).
4. Молекулярнобиологические исследования недостаточности 21гидроксилазы
а. Сцепление с аллелями HLA. Ген 21гидроксилазы CYP21B локализован на 6й хромосоме — там же, где расположены гены HLA. Обнаружена связь определенных аллелей HLA с определенными формами врожденной гиперплазии коры надпочечников. Например, сольтеряющая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников, обусловленная дефектом CYP21B, чаще встречается у носителей HLABw47. Таким образом, анализ генотипа HLA позволяет рассчитать риск врожденной гиперплазии коры надпочечников у членов семей, в которых проявляется это заболевание. Если родственник полностью идентичен больному по аллелям HLA, у него также должен проявляться дефект 21гидроксилазы. Если родственник гаплоидентичен больному по аллелям HLA (т. е. несет только один ген, определяющий развитие врожденной гиперплазии коры надпочечников), то он является гетерозиготным носителем дефекта (болезнь не развивается или протекает в стертой форме). Родственник, не имеющий одинаковых аллелей с больным, является, очевидно, здоровым гомозиготным носителем нормальных генов CYP21. Предсказания риска и степени тяжести врожденной гиперплазии коры надпочечников по генотипу HLA подтверждаются гормональными исследованиями. Например, у гетерозиготных носителей дефектного гена CYP21B уровень 17гидроксипрогестерона после стимуляции АКТГ возрастает примерно до 1000 нг%, тогда как среди населения или у родственников, гомозиготных по нормальному гену CYP21B, он возрастает всего до 250 нг%.
87
б. Молекулярная генетика. У человека обнаружены два гена, кодирующие последовательность 21 гидроксилазы — CYP21B и CYP21A. Эти гены гомологичны, но транскрипционно активен только один из них — CYP21B. Ген CYP21A содержит несколько мутаций, изза которых его экспрессия невозможна. CYP21B и CYP21A располагаются рядом с двумя генами четвертого компонента комплемента (C4A, C4B). У больных с недостаточностью 21гидроксилазы найдены замены, делеции и точечные мутации в гене CYP21B. Примерно у 70— 75% больных с гаплотипами HLA высокого риска обнаруживается нормальный ген CYP21B. Повидимому, у таких больных существуют точечные мутации гена CYP21B, которые невозможно обнаружить простыми методами гибридизации ДНК.
Клонирование и расшифровка нуклеотидных последовательностей ряда мутантных генов CYP21B показали, что нуклеотидные последовательности CYP21B, содержащие точечные мутации, идентичны содержащим такие же мутации последовательностям гена CYP21A. Предположили, что недостаточность 21гидроксилазы может быть обусловлена не точечными мутациями гена CYP21B, а частичной или полной конверсией гена CYP21B (замещением отдельных участков или всего гена CYP21B элементами гена CYP21A).
Методами молекулярной генетики (ПЦР с последующей гибридизацией со специфическими олигонуклеотидами) идентифицировали точечные мутации гена CYP21B у членов более чем 100 семей с врожденной гиперплазией коры надпочечников, обусловленной недостаточностью 21гидроксилазы. Были выяснены также функциональные эффекты этих мутаций. Мутация, обнаруженная у больных с простой (классической) вирилизирующей формой недостаточности 21гидроксилазы, обусловливает синтез фермента, активность которого составляет менее чем 2% нормальной активности. Замена одной аминокислоты, имеющаяся у больных с неклассической формой недостаточности 21гидроксилазы, обусловливает снижение активности фермента на 50—80%. У одного больного с сольтеряющей формой недостаточности 21гидроксилазы была обнаружена крупная мутация, а активность фермента отсутствовала.
Д. Недостаточность 11бетагидроксилазы (гипертоническая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников)
1. Распространенность. Среди описанных случаев врожденной гиперплазии коры надпочечников 5—8% приходится на долю недостаточности 11бетагидроксилазы. Этот дефект встречается примерно у 1 из 100 000 новорожденных белой расы. В то же время среди сефардов (евреев — выходцев из северной Африки) его частота выше. Не исключено, что и в других популяциях он более распространен, чем считалось ранее.
2.Патогенез и клиническая картина. 11бетагидроксилаза — это митохондриальный фермент, который обладает сильной 11гидроксилазной и умеренной 18гидроксилазной активностью. Ген 11бетагидроксилазы CYP11B1 находится на 8й хромосоме. При недостаточности 11бетагидроксилазы нарушено превращение 11 дезоксикортизола в кортизол и 11дезоксикортикостерона в кортикостерон. Как и при недостаточности 21 гидроксилазы, происходит избыточная секреция надпочечниковых андрогенов, которая обусловливает внутриутробную вирилизацию у девочек и постнатальную вирилизацию у девочек и мальчиков. Это заболевание часто сопровождается артериальной гипертонией, которую считают результатом гиперсекреции 11 дезоксикортикостерона, задержки натрия и воды и возрастания ОЦК. Может наблюдаться гипокалиемия. Лечение глюкокортикоидами тормозит избыточную секрецию кортикостероидов (11дезоксикортизола, 11 дезоксикортикостерона, андростендиона) и тем самым препятствует дальнейшей вирилизации и вызывает ремиссию артериальной гипертонии. Как и при недостаточности 21гидроксилазы, правильное лечение может обеспечить нормальный рост, нормальное половое развитие и фертильность. Наружные половые органы у девочек с вирилизацией поддаются хирургической коррекции.
3.Диагностика. Диагноз недостаточности 11бетагидроксилазы устанавливают, если базальные и стимулированные АКТГ уровни 11дезоксикортизола, 11дезоксикортикостерона и андрогенов (особенно андростендиона) в сыворотке повышены и снижаются на фоне лечения глюкокортикоидами. Для подтверждения диагноза определяют уровень тетрагидро11дезоксикортизола, тетрагидро11дезоксикортикостерона и 17 кетостероидов в моче. Как уже говорилось, каждая лаборатория должна иметь собственные контрольные данные. По данным литературы, в норме уровень 11дезоксикортизола в сыворотке колеблется между 11 и 160 нг%, а уровень 11 дезоксикортикостерона — между 3 и 60 нг%. У больных с классической формой недостаточности 11бета
гидроксилазы базальный уровень 11дезоксикортизола в сыворотке повышен в 10—40 раз (составляет 1400— 4300 нг%), а базальный уровень 11дезоксикортикостерона — в 10—15 раз (183—2050 нг%). Без лечения уровень альдостерона и АРП нередко снижены изза задержки натрия и воды (эффект избытка 11дезоксикортикостерона). Клиническая картина и гормональнометаболические сдвиги при недостаточности 11бетагидроксилазы характеризуются значительной изменчивостью. В частности, далеко не всегда наблюдается сочетание артериальной гипертонии, гипокалиемии и вирилизации или сочетание повышения уровня 11дезоксикортизола и повышения уровня 11дезоксикортикостерона.
Всемьях марокканских евреев с недостаточностью 11бетагидроксилазы обнаружили точечную мутацию в 448
мкодоне CYP11B1, приводящую к замене аргинина на гистидин. Описаны и другие мутации CYP11B1 при недостаточности 11бетагидроксилазы.
Е. Недостаточность 18гидроксилазы (сольтеряющая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников). 18гидроксилаза — это митохондриальный фермент с сильной 18гидроксилазной и слабой 11гидроксилазной активностью. 18гидроксилаза последовательно превращает кортикостерон в 18гидроксикортикостерон и затем в альдостерон. Ген 18гидроксилазы CYP11B2 находится на 8й хромосоме. При недостаточности 18гидроксилазной активности развивается дефицит альдостерона, который и приводит к потере соли.
IV. Неклассические формы
88
А. Клиническая картина. Неклассические формы недостаточности 3бетагидроксистероиддегидрогеназы, 21 гидроксилазы и 11бетагидроксилазы проявляются у детей старшего возраста, в пубертатном периоде и у взрослых. Характерные признаки: избыток андрогенов, раннее лобковое и подмышечное оволосение, высокорослость, костный возраст опережает паспортный, угри, гирсутизм, облысение висков, аменорея, бесплодие. Поскольку у новорожденных и детей младшего возраста эти признаки отсутствуют, неклассические формы врожденной гиперплазии коры надпочечников раньше называли поздно начинающейся (отсроченной), или приобретенной, гиперплазией коры надпочечников. Неклассические формы чаще встречаются у женщин, но выявляются и у мужчин.
Б. Молекулярнобиологические исследования. Наиболее подробно изучены неклассические формы врожденной гиперплазии коры надпочечников, обусловленные недостаточностью 21гидроксилазы (как сопровождающиеся клиническими симптомами, так и бессимптомные). Установлено, что неклассические формы недостаточности 21гидроксилазы могут быть обусловлены:
1.Сочетанием мутантного гена тяжелой недостаточности 21гидроксилазы и мутантного гена легкой недостаточности 21гидроксилазы (гетерозиготные больные).
2.Сочетанием двух мутантных генов легкой недостаточности 21гидроксилазы (гомозиготные больные). Установили, что мутантный аллель CYP21B, определяющий относительно легкий дефект, сцеплен с гаплотипом
HLAB14. У больных с таким гаплотипом обнаружены точечные мутации, конверсии и дупликации CYP21B.
В. Гормональные нарушения. Гормональные сдвиги при неклассических формах врожденной гиперплазии коры надпочечников сходны с таковыми при классических формах, но выражены слабее (см. табл. 15.2). При неклассических формах недостаточности 3бетагидроксистероиддегидрогеназы и 21гидроксилазы сохраняется суточный ритм колебаний уровней гормонов: содержание гормоновпредшественников изменяется в соответствии с динамикой уровня кортизола.
Г. Распространенность. Считается, что неклассическая форма недостаточности 21гидроксилазы — наиболее часто встречающаяся аутосомнорецессивная наследственная болезнь человека. Среди людей белой расы частота этой формы составляет 0,01%. Чаще всего это заболевание встречается у евреев ашкенази — 3,7% (1:27). Среди женщин с вирилизацией неклассическая недостаточность 21гидроксилазы встречается примерно в 9% случаев, неклассическая недостаточность 3бетагидроксистероиддегидрогеназы — в 17%, неклассическая недостаточность 11бета гидроксилазы — в 6,5% случаев. Результаты обследования детей с преждевременным половым развитием свидетельствуют о том, что неклассическая недостаточность 21гидроксилазы встречается у них с частотой 6,6%, а неклассическая недостаточность 3бетагидроксистероиддегидрогеназы — с частотой 10%.
V. Лечение
А. Общие правила лечения кратко описаны в табл. 15.2. На протяжении последних 30 лет основным методом остается супрессивная глюкокортикоидная терапия. Более эффективные способы медикаментозного лечения пока не разработаны.
Б. Глюкокортикоиды. Применяют гидрокортизон, кортизона ацетат, преднизон или преднизолон, дексаметазон или их комбинации; используют разные схемы введения этих препаратов. Спорным остается вопрос о том, какая схема лечения предпочтительнее: назначение двухтрех равных доз в сутки или назначение общей дозы утром или во второй половине дня. Потребность в глюкокортикоидах обычно эквивалентна дозе гидрокортизона 10—15 мг/м2/сут. При формах, сопровождающихся избыточной секрецией андрогенов или минералокортикоидов, следует использовать минимальные дозы глюкокортикоидов, в достаточной степени подавляющие продукцию этих гормонов.
В. Минералокортикоиды. Детям с синдромом потери соли назначают минералокортикоиды, обычно флудрокортизон внутрь, по 0,1—0,3 мг/сут.
Г. Возмещение потери соли. Грудным детям с сольтеряющей формой врожденной гиперплазии коры надпочечников к рациону добавляют поваренную соль (1—3 г/сут), чтобы восполнить дефицит натрия в организме и нормализовать АРП.
Д. Половые гормоны. Если врожденная гиперплазия коры надпочечников сопровождается дефицитом половых гормонов, для стимуляции развития вторичных половых признаков в пубертатном возрасте проводят заместительную терапию андрогенами или эстрогенами.
Е. Хирургическое лечение. Чтобы строение наружных половых органов соответствовало полу воспитания или генетическому полу, при наружных половых органах промежуточного типа проводят их хирургическую коррекцию. Операцию выполняют только на первом году жизни и при стабильном состоянии ребенка.
Ж. Аналоги гонадолиберина. В последнее время для лечения детей с недостаточностью 21гидроксилазы и истинным преждевременным половым развитием применяют аналоги гонадолиберина в сочетании с глюкокортикоидами. Пока неясно, позволяет ли такая терапия добиться увеличения окончательного роста больных.
VI. Массовое обследование новорожденных. Разработка метода определения 17гидроксипрогестерона в капле крови из пятки, нанесенной на фильтровальную бумагу, позволила проводить массовые обследования новорожденных для выявления недостаточности 21гидроксилазы. Получены результаты обследования более чем 1 млн новорожденных в США, Европе и Японии. Оказалось, что недостаточность 21гидроксилазы наиболее распространена среди эскимосов племени Юпик, живущих на югозападе Аляски (1:282), и среди жителей острова Реюньон, Франция (1:2141). Средняя заболеваемость среди всего населения Земли составляет 1:14 500, а среди белого населения — 1:13 500 новорожденных. Синдром потери соли при недостаточности 21гидроксилазы выявляется примерно у 77% больных детей. Сравнительный анализ затрат на обследование и лечение свидетельствует об экономической целесообразности массового обследования новорожденных для выявления недостаточности 21 гидроксилазы.
VII. Пренатальная диагностика и пренатальное лечение врожденной гиперплазии коры надпочечников
89
А. Методы пренатальной диагностики врожденной гиперплазии коры надпочечников. Пренатальная диагностика недостаточности 21гидроксилазы может быть проведена в I триместре путем генотипирования аллелей HLA или анализа ДНК из клеток ворсин хориона, а также путем определения 17гидроксипрогестерона и андростендиона в пробах околоплодных вод, получаемых при исследовании ворсин хориона. Во II триместре диагноз может быть установлен по результатам определения гормонов в околоплодных водах, HLAгенотипирования и молекулярногенетического анализа ДНК клеток из околоплодных вод. В околоплодных водах можно определять не только 17гидроксипрогестерон и андростендион, но и 11дезоксикортизол. Это повышает ценность исследования, особенно при пренатальной диагностике простой вирилизирующей формы врожденной гиперплазии коры надпочечников.
Пренатальный диагноз недостаточности 11бетагидроксилазы может основываться на определении содержания тетрагидро11дезоксикортизола в моче матери, а также на определении содержания тетрагидро11дезоксикортизола и отношения тетрагидро11дезоксикортизол/(тетрагидрокортизол + тетрагидрокортизон) в околоплодных водах. По видимому, вскоре появятся методы анализа ДНК в клетках ворсин хориона и в клетках околоплодных вод для пренатальной диагностики недостаточности 11бетагидроксилазы.
Б. Пренатальное лечение недостаточности 21гидроксилазы. Описано более 20 случаев пренатального лечения плодов женского пола с недостаточностью 21гидроксилазы. Примерно в 2/3 случаев удалось предотвратить или понизить степень вирилизации наружных половых органов.
1.Рекомендуемая схема лечения. Общепринятая схема пренатальной диагностики и лечения представлена на рис. 15.2. С 5й недели беременности назначают дексаметазон (максимальная доза 20 мкг/кг/сут в один прием либо по 0,5 мг 2—3 раза в сутки). Пренатальную диагностику и определение генетического пола плода по результатам исследования ворсин хориона проводят в I триместре и, если плод с генетическим дефектом окажется женского пола, дексаметазон продолжают вводить вплоть до родов. Если пренатальная диагностика в I триместре не удалась, можно продолжить лечение дексаметазоном, а во II триместре провести амниоцентез для пренатальной диагностики путем HLAгенотипирования, молекулярногенетического анализа и определения кариотипа клеток околоплодных вод. Если плод с генетическим дефектом окажется женского пола, лечение дексаметазоном продолжают до родов.
2.Неблагоприятные побочные эффекты у матери. У некоторых беременных такая терапия вызывала значительные побочные эффекты, включая чрезмерную прибавку в весе и отеки, нарушение функции ЖКТ, гипергликемию, артериальную гипертонию, повышенную возбудимость или раздражительность и появление уродующих стрий. Причины этих осложнений изучены недостаточно.
3.Наблюдение. Поскольку возможны побочные эффекты, внимательно наблюдают за состоянием и гормональным статусом беременной. Для оценки степени подавления функции надпочечников у плода проводят амниоцентез и определяют уровни 17гидроксипрогестерона, андростендиона, тестостерона и 21дезоксикортизола в околоплодных водах, а также уровень эстриола в сыворотке матери. Если уровень эстриола в сыворотке матери резко снижен, можно во второй половине беременности уменьшить дозы дексаметазона, чтобы свести к минимуму его побочные эффекты.
В. Попытка пренатального лечения недостаточности 11бетагидроксилазы. Беременной с риском рождения ребенка с недостаточностью 11бетагидроксилазы начиная с 8й недели после прекращения менструаций назначили дексаметазон в дозе 0,5 мг 3 раза в сутки. На 20й неделе беременности лечение было прервано на 5 сут для проведения амниоцентеза и отменено на 24й неделе, когда были получены данные о нормальной концентрации стероидов в околоплодных водах. Несмотря на лечение, у новорожденной девочки имелись выраженные признаки вирилизации. Установили диагноз врожденной гиперплазии коры надпочечников, обусловленной недостаточностью 11бетагидроксилазы. Авторы сообщения считают, что 5дневного перерыва в лечении было недостаточно, чтобы точно оценить функцию надпочечников плода. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения эффективности пренатальной терапии недостаточности 11бетагидроксилазы.
Г. Заключение. Эффективность и безопасность пренатального лечения врожденной гиперплазии коры надпочечников нуждаются во всесторонней оценке. Такое лечение следует проводить только в тех случаях, когда будущая мать полностью отдает себе отчет в соотношении между возможной пользой и риском лечения и согласна находиться под пристальным наблюдением в течение всей беременности. Чтобы окончательно оценить выгоды и опасности пренатальной диагностики и лечения врожденной гиперплазии коры надпочечников, необходимо проспективное наблюдение за больными, подвергнувшимися этим процедурам.
Литература
1.Azziz R, et al. Pseudogene/functional gene ratio in lateonset 21hydroxylasedeficient adrenal hyperplasia. Am J Obstet Gynecol 162:633, 1990.
2.Biglieri EG, Kater CE. 17 alphahydroxylation deficiency. In DH Nelson (ed), New aspects of adrenal cortical disease. Endocrinol Metab Clin North Am 20:257, 1991.
3.Bongiovanni AM. Acquired adrenal hyperplasia, with special reference to 3 betahydroxysteroid dehydrogenase. Fertil Steril 35:599, 1981.
4.Bongiovanni AM. Congenital adrenal hyperplasia due to 3 betahydroxysteroid dehydrogenase deficiency. In MI New, LS Levine (eds), Adrenal Diseases in Childhood. Basel: Karger, 13:72, 1984.
5.Bouchard M, et al. Observation familiale d'hyperplasie congenitale des surrenales par deficit en 11 beta hydroxylase. Echec de la prevention de l'ambiguite sexuelle et du diagnostic antenatal. Pediatrie 44:647, 1989.
6.Cravioto MDC, et al. A new inherited variant of 3 betahydroxysteroid dehydrogenaseisomerase deficiency syndrome: Evidence for the existence of two isoenzymes. J Clin Endocrinol Metab 62:360, 1986.
7.Cutler GB, Lane L. Congenital adrenal hyperplasia due to 21hydroxylase deficiency. N Engl J Med 323:1806, 1990.
90