Сифилис Родионов

Патогенез 43

ет о времени своего заражения, а врач не может устано вить период и сроки заболевания. Вторую группу скрыто го сифилиса составляют больные, у которых ранее имелись клинические проявления болезни, но они исчез ли под влиянием антибиотиков в дозах, недостаточных для излечения болезни или самопроизвольно. Скрытый сифилис может возникнуть в любом периоде заболевания (первичном, вторичном и третичном).

Важное значение для выявления больных скрытым сифилисом имеет профилактический скрининг населе ния. Полагают, что увеличению числа больных со скры тым сифилисом способствует патоморфоз сифилиса с увеличением частоты стертых случаев заболевания, чему способствует широкое применение в лечебной прак тике антибиотиков.

Длительное бессимптомное течение приобретенного сифилиса. Сифилис может длительно протекать бессимп томно. У этих больных отсутствуют ранние активные формы заболевания, и оно диагностируется, как правило, случайно на основании положительных серологических реакций уже в стадии позднего скрытого сифилиса или в стадии нейросифилиса и сифилиса внутренних органов. М. В. Милич (1987) считает этот вариант течения сифи лиса столь же частым и характерным, как и обычный классический сифилис, подробно описанный Ricord в 1838 г.

При длительном бессимптомном течении сифилиса не диагностируется его ранняя скрытая стадия, так как клас сические серологические реакции либо отрицательны в те чение длительного периода времени, либо они не исследу ются. Причиной такого бессимптомного течения является изменение биологических свойств бледной трепонемы за счет ее трансформации в цисты (тогда серологические ре акции положительные) или в L формы (тогда серологиче ские реакции отрицательные).

44Сифилис

Вкачестве доказательства закономерности длительно сти бессимптомного течения сифилиса М. В. Милич при водит следующие факты: 1) у 70–90% больных с поздни ми формами сифилиса в анамнезе отсутствуют указания на перенесенные ранние формы болезни; 2) существует значительная группа больных, выявленных на основании положительных серологических реакций в крови, у кото рых при длительном половом контакте один из супругов и дети, как правило, остаются здоровыми. Отмечены слу чаи, когда люди по роду своей работы длительно находи лись под медицинским наблюдением, включая серологи ческое обследование, и никаких данных за сифилис у них не обнаруживалось. Однако впоследствии они оказыва лись больными спинной сухоткой или другими поздними формами сифилиса. Отмечены также случаи бессим птомного течения врожденного сифилиса.

Иммунитет. В настоящее время считается, что истин ный иммунитет при сифилисе отсутствует, и, следова тельно, у человека естественной невосприимчивости к сифилису нет. Полагают, однако, что этот вопрос нельзя считать окончательно решенным, особенно в связи с проблемой незаражения некоторых людей сифилисом в тех случаях, когда оно, казалось бы, неизбежно должно было произойти. Не исключается, что дальнейшие ис следования позволят доказать, что существуют люди с генетически обусловленной устойчивостью к зараже нию сифилисом [Милич М. В., 1987].

У больных сифилисом развивается так называемый нестерильный, или инфекционный, иммунитет. Он обу словлен наличием возбудителя болезни и сохраняется только в течение того времени, пока возбудитель нахо дится в организме. Инфекционный иммунитет начинает развиваться, по видимому, вскоре после заражения, одна ко клинически он выявляется в первичном периоде. Об этом свидетельствует невозможность повторного зараже

Патогенез 45

ния больного через 10–14 дней после появления первич ной сифиломы. Максимальной активности иммунитет достигает во вторичном периоде сифилиса, создавая ус ловия для перехода заболевания из активного в скрытое состояние.

Механизм иммунитета при сифилисе почти не уста новлен, однако имеются достаточно убедительные дан ные о том, что в этом процессе участвуют все звенья им мунной системы.

Важнейшим фактором иммунитета является фагоци тоз, который при сифилисе имеет ряд особенностей. Фа гоцитоз бледных трепонем осуществляется не только макрофагами и нейтрофильными лейкоцитами, но и дру гими клетками (фибробластами, лимфоцитами, плазмати ческими, эндотелиальными и шванновскими клетками, пе рицитами нервных волокон). При фагоцитозе трепонем макрофагами и нейтрофильными лейкоцитами может на блюдаться завершенный фагоцитоз, однако в ранних пе риодах сифилиса преобладает незавершенный фагоцитоз [Делекторский В. В., 1996]. Для сифилиса характерен эн доцитобиоз, при котором фагоцитированные возбудите ли, как правило, не погибают, а продолжают жить и даже размножаться внутри клеток. Плазматические клетки, которые преобладают в инфильтрате, особенно в ранних периодах сифилиса, депонируют бледные трепонемы, часто изолируют их полимембранными фагосомами, что обеспечивает сохранение возбудителя и является одной из причин стойких серологических реакций. Внутри клетки бледная трепонема окутана мембранами фагосом, что делает трепонему малодоступной для воздействия специфических и неспецифических защитных факторов организма (антител, ферментов межклеточного вещест ва), а также ряда лекарственных средств.

Начальный период сифилиса характеризуется частич ным угнетением клеточного и постепенно нарастающей,

46 Сифилис

но достаточно рано наступающей активизацией гумо рального иммунитета. Угнетение клеточного иммунитета приводит к гибели определенной части бледных трепо нем в области развития первичной сифиломы, но не пре пятствующей их интенсивному размножению вначале в месте инокуляции, а затем — по всему организму. Пато морфологические изменения тканей в месте внедрения бледных трепонем дают основание рассматривать пер вичную сифилому как проявление реакции гиперчувст вительности замедленного типа по типу феномена Артю са. Несомненно, что в этом процессе участвуют и реакции гуморального иммунитета, что проявляется в трансфор мации В лимфоцитов в плазматические клетки с после дующим синтезом гуморальных противотрепонематоз ных антител.

Об активизации гуморального иммунитета на ранних стадиях сифилиса свидетельствует появление в крови боль ных противосифилитических антител, которые относятся к различным классам иммуноглобулинов (реагины — к IgM, иммобилизины — к IgG, флюоресцеин — к IgA). Раньше всего (еще до развития первичной сифиломы) появляются флюоресцирующие антитела, затем — антитела на протеи новые антигены, потом — реагины и в последнюю очередь — иммобилизины. В первичном серонегативном периоде си филиса в крови накапливаются противосифилитические антитела, относящиеся к IgM, которые не выявляются стандартными серологическими реакциями (реакция Вассермана и осадочные реакции остаются отрицатель ными). Позднее вырабатываются антитела, относящиеся к IgG, способные связывать комплемент и дающие поло жительную реакцию Вассермана. При поздних формах приобретенного и врожденного сифилиса выявляются, главным образом, инактивирующие и иммобилизирую щие антитела, относящиеся к IgG.

Механизм действия антител при сифилисе оконча тельно не выяснен. Существует некоторая корреляция

Патогенез 47

напряженности иммунитета с титром иммобилизинов, но ей не соответствует титр антилипидных антител. Титр по следних очень высок в начале болезни, когда резистент ность организма к бледной трепонеме выражена слабо. В поздних стадиях болезни, когда уровень иммунитета достаточно высок, титр этих антител низкий или они отсут ствуют. По видимому, антилипидные антитела отражают степень активности сифилиса и уровень тканевой реакции на инфекцию. Эксперименты на животных подтверждают роль гуморального иммунитета при сифилисе. Гиперим мунная сыворотка от больных животных, введенная кро ликам, приводит к их частичной иммунизации и замедляет течение сифилиса.

По мере развития сифилиса ведущую роль в патогенезе болезни начинают играть реакции клеточного иммуните та, что особенно выражено при позднем бессимптомном течении инфекции [Милич М. В., 1996]. О роли клеточно го иммунитета при сифилитической инфекции свиде тельствуют следующие факты:

1)реакция гиперчувствительности замедленного типа к трепонемному антигену постоянно отмечается у больных с латентным и третичным сифилисом, но обычно отсутствует при раннем сифилисе и у здо ровых людей;

2)у неиммунизированных животных бледные трепо немы быстро распространяются из места инокуля ции в регионарные лимфатические узлы, тогда как у иммунизированных животных инфекция остает ся локализованной;

3)проявления третичного сифилиса имеют гистоло гическую картину инфекционной гранулемы;

4)инфицирование бледными трепонемами новорож денных кроликов приводит к задержке их развития и смерти, при этом наблюдается лимфоцитарное ис тощение селезенки и вилочковой железы;

48Сифилис

5)иммунизация кроликов бледными трепонемами, ослабленными ионизирующей радиацией, делает их невосприимчивыми к заражению сифилисом, то гда как иммунизация убитыми бледными трепоне мами этого эффекта не дает; полагают, что у живых бледных трепонем имеется лабильная иммуноген ная фракция, активизирующая реакции клеточного иммунитета;

6)у нелеченных больных ранним сифилисом наблюда ется абсолютное и относительное уменьшение коли чества Т лимфоцитов и угнетение их функциональ ной активности в реакциях бластной трансформа ции в ответ на стимуляцию некоторыми митогена ми и трепонемными антигенами; при первичном си филисе Т лимфопения обусловлена снижением количества Т хелперов (Т клеток с Fc рецептора ми к IgM), при вторичном сифилисе — уменьшени ем Т супрессоров (Т клеток с Fc рецепторами к IgG).

Убольных первичным, вторичным и латентным сифи лисом отмечается снижение активности естественных киллеров, что сочетается с наличием циркулирующих ли поидальных антител. У них также обнаружен иммуногло булиновый фактор, снижающий активность естествен ных киллеров у здоровых людей.

Убольных сифилисом отмечается увеличение циркули рующих иммунных комплексов, что, по мнению некоторых авторов, играет центральную роль в патогенезе сифилиса, особенно во вторичном периоде. Об этом свидетельствуют особенности высыпаний на коже и слизистых оболочках и характер поражения внутренних органов (нефриты, арт риты). Лечение больных сифилисом нормализует функ циональную активность Т лимфоцитов и уменьшает ко личество циркулирующих иммунных комплексов (хотя последнее наблюдается не у всех больных).

Патогенез 49

Помимо инфекционного иммунитета, своеобразие клинического течения сифилиса во многом объясняется развитием инфекционной аллергии. С. Т. Павлов и соавт. (1987) приводят следующие клинические доказательства развития аллергии у больных сифилисом:

1)у лиц, заразившихся после полового контакта с больным вторичным сифилисом, возникает пер вичная сифилома;

2)на месте инокуляции бледных трепонем, взятых от больных вторичным сифилисом, у лабораторных животных образуется первичная сифилома;

3)попытка повторного заражения больных с активны ми проявлениями вторичного сифилиса из твердо го шанкра, если она удается, ведет к образованию на месте инокуляции не новой первичной сифиломы, а папулы — элемента, свойственного вторичному сифилису.

Клиническим подтверждением указанных выше поло жений являются эксперименты на заключенных, боль ных сифилисом, проведенные в тюрьме Синг Синг в США [Magnuson H. et al., 1956]. Инокуляция бледных трепонем больным ранним сифилисом в большинстве случаев приводила к возникновению первичной сифило мы; тогда как больные с латентным сифилисом оказались рефрактерными к повторному заражению. Реакция на по вторное заражение больных поздним латентным или вро жденным сифилисом была различной. У многих из них не было отмечено ни клинических, ни серологических изме нений, у значительной части больных возникали высыпа ния на коже, в которых бледные трепонемы не определя лись, а также увеличивался титр нетрепонемных сероло гических реакций (VDRL). Лишь у небольшого числа лю дей повторное заражение завершилось развитием гумм.

Указанные выше особенности патогенеза сифилиса свидетельствуют о том, что его клиническое течение оп

50 Сифилис

ределяется не столько свойствами возбудителя, сколько состоянием макроорганизма. При сифилисе активизиру ется как гуморальный, так и клеточный иммунитет с по степенным развитием аллергической реакции гиперчув ствительности замедленного типа. Реакции клеточного иммунитета имеют решающее значение в защите организ ма от бледной трепонемы. В ранних периодах болезни это звено иммунитета частично блокировано, что способству ет пролиферации и распространению бледной трепонемы по всему организму. К моменту окончания инкубационно го периода генерализация бледных трепонем обусловлива ет общий распространенный характер инфекции, хотя и не определяемый еще ни клиническими, ни стандартными се рологическими реакциями. В первичном периоде продол жается активное размножение бледных трепонем, особен но в лимфатических узлах. За 10–15 дней до окончания первичного периода большое количество бледных трепо нем проникают в кровеносное русло, обусловливая трепо немную септицемию.

Активация гуморального иммунитета начинается уже в инкубационном периоде, но образующиеся антитела не способны обеспечить уничтожение и элиминацию анти гена (бледную трепонему). В организме больного возни кает своеобразное состояние длительной антигенемии при наличии антител, что обусловливает появление боль шого количества иммунных комплексов. Во вторичном периоде сифилиса эти иммунные комплексы могут по вреждать органы и ткани больного и сифилис приобрета ет черты болезни иммунных комплексов.

Возбудители сифилиса, в небольшом количестве с то ком крови попадающие во все органы и ткани и во время инкубационного, и в начале первичного периода, посте пенно активизируют реакции клеточного иммунитета и развитие аллергической реакции замедленного типа. На определенном этапе болезни количество бледных трепо

Патогенез 51

нем в организме настолько велико, что активизации как клеточных, так и гуморальных механизмов защиты стано вится недостаточно для сдерживания инфекции. Разви ваются клинические симптомы вторичного сифилиса, обусловленные множественными воспалительными оча гами в различных органах и тканях. Напряженность кле точного иммунитета и воспалительная реакция приводят к частичной гибели бледных трепонем, исчезновению внеш них признаков заболевания, и инфекция переходит в скрытую (латентную) форму. В результате уменьшения антигенного раздражения напряженность иммунитета па дает, и бледные трепонемы получают возможность вновь интенсивно размножаться, обусловливая рецидив клини ческих признаков вторичного сифилиса. В латентной ста дии уцелевшие бледные трепонемы сохраняются внутри и вне клеток организма хозяина и в полимембранных фаго сомах, которые защищают их от вредного влияния защит ных факторов организма; при вторичном сифилисе обна руживается особенно много трепонемных фагосом, то есть фагосом, в которых, вероятно, происходит активное раз множение возбудителя сифилиса. Постепенно общее ко личество бледных трепонем в организме уменьшается, а напряженность клеточного иммунитета становится дос таточной для того, чтобы между возбудителем болезни и организмом хозяина наступило равновесие.

Дальнейшее течение сифилиса может быть различ ным. Он может принять длительное бессимптомное тече ние, хотя в организме сохраняются бледные трепонемы, по видимому, в виде цист и L форм; возможны случаи са моизлечения. У других больных через несколько лет (чаще всего на 3–6 м году болезни, но иногда через десятки лет после заражения) возникает третичный период сифилиса. Развитие третичного сифилиса обусловлено выраженно стью аллергической реакции гиперчувствительности за медленного типа на небольшое количество бледных тре

52 Сифилис

понем. Появлению клинических признаков болезни, которые характеризуются деструктивными изменениями органов и тканей, способствует снижение клеточного им мунитета, обусловленное внешними неблагоприятными факторами или пожилым возрастом больных.

У некоторых больных сифилисом, в большинстве слу чаев нелеченных или леченных недостаточно, обычно по сле длительного скрытого периода могут развиться тяже лые поражения центральной нервной системы в форме прогрессивного паралича или спинной сухотки. Эти забо левания часто сочетаются с другими поражениями, свой ственными третичному сифилису.