Глава 4

ОБЩИЙ ПАТОГЕНЕЗ

4.1. Характеристика понятия « патогенез»

Патогенез (от греч. pathos – страдание, повреждение и genesis – происхождение, развитие) – учение о механизмах развития, течения и исходов патологических процессов, патологических состояний и болезней.

Более полно раскрывает данный термин следующее определение: патогенез – это комплекс взаимосвязанных процессов повреждения и защитно-приспособительных (адаптивных) механизмов, возникающих после взаимодействия этиологического фактора и организма и проявляющихся в динамическом, стереотипном развитии ряда функциональных, биохимических и морфологических изменений, лежащих в основе возникновения, развития и исходов патологических процессов, патологических состояний и болезней.

Патогенез, как и этиология, имеет дело с причинно-следственными отношениями, динамичностью событий, но возникающих после первичного взаимодействия причинного фактора и организма, т.е. включает в себя все то, что происходит после действия причины.

В современной научной литературе можно встретить своеобразный термин-гибрид «этиопатогенез». Он неверен, нельзя объединять два раздела «нозологии», имеющих различные задачи. По образному выражению Я.С.Циммермана (1998) данный неологизм представляет собой пример уродливого «терминологического кентавра».

В зависимости от широты охвата изучаемых вопросов выделяют:

• общий патогенез – учение о наиболее общих механизмах развития, течения и исходов патологических процессов, патологических состояний и болезней. Он рассматривает наиболее общие закономерности развития типовых патологических процессов, отдельных групп болезней (иммуннодефицитных, инфекционных, онкологических и др.) и характерные механизмы, приводящие к функциональной недостаточности отдельных органов и тканей. Например, типовой патологический процесс – воспаление, независимо от локализации и причин, вызвавших его, имеет общие механизмы развития или, печеночная недостаточность – существует множество нозологических форм болезней печени приводящий к ее развитие, однако, механизмы развития отдельных видов недостаточности печени практически одинаковы;

• частный патогенез – изучает механизмы развития, течения и исходов патологических процессов, патологических состояний и заболеваний у конкретных больных. Этим в большей степени занимается клиническая медицина, например, выявляет особенности развития инфаркта миокарда, хронического гастрита, острого гайморита у отдельных пациентов.

Общий и частный патогенез неразрывно связанны между собой и дополняют друг друга. Сведения о механизмах возникновения, развития и исходов конкретных болезней обобщаются, анализируются и на основании этого выявляются, научно обосновываются не только их общие закономерности течения, но и принципы патогенетической профилактики и терапии.

С другой стороны, разработанное таким образом учение об общем патогенезе, используется при выяснении механизмов конкретных заболеваний, индивидуальных форм их течения у того или иного больного. Например, известно, что в патогенезе формирования отека имеет значение уровень онкотического и осмотического давлений плазмы крови и межклеточной жидкости, проницаемость эндотелия кровеносных микрососудов, состояние лимфатических сосудов и др. – все это изучает общий патогенез. Помня об этом, врач квалифицированно выявит значимость отдельных звеньев патогенеза

данного патологического процесса у своего пациента, особенности их развития и, следовательно, назначит наиболее эффективную патогенетическую терапию.

Главная цель патогенеза, как раздела нозологии – ответить, применительно к болезни, на вопрос: «Как? Каким образом?»

Для клинической медицины значение патогенеза заключается в следующем:

• объясняет механизмы наблюдаемых симптомов и синдромов;

• объединяет симптомы в синдромы;

• устанавливает сходство и различия нозологических форм болезней по механизму развития;

• дает необходимую информацию для классификации болезней;

• представляет данные для диагностики, патогенетической профилактики и терапии заболеваний.

4.2. Основные положения общего патогенеза

Основа патогенеза представлена двумя, взаимосвязанными компонентами – патологическими изменениями, явлениями, возникшими в органах и тканях после взаимодействия этиологического фактора с организмом и защитно-приспособительными (адаптивными) механизмами, направленными на противодействие этим изменениям. Активация последних наступает сразу после повреждения, т.е. разделить две составляющих патогенеза по временному интервалу практически невозможно. Одновременное их изучение представляет определенные трудности.

Поэтому, для более успешного усвоения разбираемого материала, мы искусственно все же их разобщим и вначале рассмотрим собственно патологические изменения, явления, а затем перейдем к вопросам защитно-приспособительных механизмов.

4.2.1.. Характеристика собственно патологических изменений (явлений) общего патогенеза.

Пусковой механизм. Любой патологический процесс, любое заболевание начинается с повреждения (альтерации), которое получило название пусковой механизм патогенеза. В качестве синонимов, в литературе встречаются и такие термины, как «стартовый» или «инициальный» механизм, «первичное» или «начальное» звено патогенеза.

Под повреждением нужно понимать не только чисто механический, локальный полом и дефект исполнительных механизмов организма. Как справедливо замечают А.Ш.Зайчик, Л.П.Чурилов (1999) к нему необходимо отнести и : «…дефекты управления, нарушения информационных процессов в организме». Недостаток или избыток той или иной информации (сигнала) приводит к определенным видам патологии (избыток АКТГ обуславливает развитие болезни Иценко-Кушинга). Характер повреждения зависит от природы патогенного агента и реактивности организма (см. главу 5).

Начальное звено патогенеза при многих заболеваниях определяет специфику их развития, причем не зависимо от того, наблюдается ли оно в течение всей длительности заболевания или лишь способствовало его началу (запуску).

Теоретическое и клиническое значение выявления пускового механизма заключается в более глубоком понимании начального этапа патогенеза заболевания и возможности прогнозирования появления последующих звеньев в механизмах развития болезни. Это в свою очередь усиливает эффективность патогенетической терапии. Например, инициальным механизмом патогенеза травматического шока служит чрезмерное возбуждение ЦНС (симпато-адреналовой системы), вызванное поступлением в нее огромного потока афферентной импульсации от травмированного органа или ткани. Зная это, врач направляет все усилия на снижение активности симпато-адреналовой системы, что значительно облегчает течение данного патологического процесса, а при своевременном их применении, даже может предотвратить его развитие.

Наличие стартового механизма и (или) продолжительное его действие по мере развития патологии в большинстве наблюдений утрачивает свое первоначальное значение. Так, нередко стартовым механизмом острой почечной недостаточности является резкое снижение уровня системного артериального давления. В дальнейшем, этот синдром может поддерживаться нарушением проходимости канальцев нефрона, «утечкой фильтрата», нарушением функции «плотного пятна» и др. В таких случаях даже устранение первичного звена патогенеза не приводит к ликвидации патологии.

Патогенетические фактора болезни – это любые патологические изменения, возникающие в организме в ответ на действие этиологического фактора. Они начинают формироваться в момент инициации и далее по мере развития болезни. К ним относятся – гипоксия, ацидоз, алкалоз, нарушение обменных процессов, гипертензия, нарушение проницаемости биологических мембран и многое другое.

Между этиологическими и патогенетическими факторами имеются причинно-следственные отношения (нарушение целостности кровеносного сосуда; причина – механическая травма, ее следствие – кровотечение, гипоксия, а это уже патогенетические факторы болезни). Патогенетические факторы играют большую роль в развитии заболевания, особенно при кратковременном воздействии болезнетворного агента. Например, однократное облучение вызывает усиленное образование свободных радикалов в организме (патогенетический фактор), что способствует возникновению других факторов (гипоксии, нарушению обмена веществ, проницаемости сосудов) и тем самым определяет дальнейшую динамику развития лучевой болезни. Причем, один патогенетический фактор очень часто служит причиной возникновения другого фактора, а другой – следующего и т.д., то есть формируются причинно-следственные связи (отношения)

Причинно-следственные связи (цепной процесс). Патогенез каждого патологического процесса, болезни рассматривается как динамическая цепь причинно-следственных связей, распространяющаяся по типу цепной реакции.

Мы уже знаем, любая патология имеет стартовый, инициирующий механизм, формирующийся при повреждении органов и тканей этиологическим фактором. Образующийся при этом патогенетический фактор болезни (первичный), становится причиной возникновения вторичного (вторичных) фактора, а он (они) в свою очередь – третичного (третичных) и последующих. Например, при воспалении, в фазу альтерации (повреждении), появляется большое количество биологически активных веществ (медиаторов воспаления). Эти вещества (гистамин, оксид азота, кинины и др.), согласно нашим рассуждениям - первичные патогенетические факторы и служат причиной повышения проницаемости кровеносных микрососудов, т.е. образованию вторичного патогенетического фактора. Повышенная проницаемость микрососудов (следствие образования медиаторов воспаления) становится причиной выхода жидкой части крови за пределы сосуда и формирования отека воспалительной ткани (третичный патогенетический фактор). Отек, как следствие повышенной проницаемости, является причиной возникновения кислородного голодания в зоне воспаления за счет сдавливания кровеносных сосудов отечной жидкостью (четвертичный патогенетический фактор) и т.д.

Главное звено патогенеза. Болезнь характеризуется нарушением функции различных органов и систем, о степени нарушении которых, врач судит по клинико-лабораторным данным. Для проведения рациональной патогенетической терапии необходимо оценить значение каждого из них в развитии заболевания; они могут быть ведущими и второстепенными. Поэтому, в сложной цепи причинно-следственных отношений необходимо всегда выделять главное звено патогенеза, неодинаковое при различных патологических процессах, заболеваниях.

Главное звено (основное, ведущее, ключевое, организующее) патогенеза – тот процесс (явление), который предшествует и совершенно необходим для развертывания всех остальных звеньев патогенеза болезни с характерными для нее специфическими особенностями.

Например, основными клиническими признаками (симптомами) артериальной гиперемии являются краснота, повышение температуры, увеличение объема того участка органа или ткани, где она возникла. Патогенетической основой всех этих симптомов, главным звеном патогенеза является расширение артериол. Действительно, расширение артериол вызывает уменьшение периферического сопротивления, увеличение количества функционирующих капилляров, возрастание скорости кровотока и кровенаполнения органа или ткани артериальной кровью. Отсюда, покраснение и увеличение объема. Повышенный приток артериальной крови обеспечивает также дополнительное количество кислорода и питательных веществ и как следствие этого – интенсивность обменных процессов возрастает, что сопровождается повышением температуры гиперемированной области. Устранение расширения артериол при артериальной гиперемии обеспечивает ликвидацию данного патологического процесса.

При стенозе левого атривенрикулярного отверстия возникают более сложные нарушения (патогенетические факторы) - расширение левого желудочка сердца, нарушение функции правого желудочка, застой крови в малом, а затем и в большом круге кровообращения, циркуляторная гипоксия, изменение функции ЦНС, обмена веществ и др. Вовремя проведенное хирургическое вмешательство, направленное на ликвидацию основного звена патогенеза – сужения левого атриветрикулярного отверстия, способствует исчезновению выше перечисленных патогенетических факторов.

Определение главного звена патогенеза, как видно из приведенных примеров, необходимо для понимания сущности патологического процесса, заболевания и применения рациональной патогенетической терапии. К сожалению, эффективность его устранения проявляется более ярко на ранних этапах развития болезни, что не всегда возможно (техническое и методическое несовершенство диагностических и лечебных мероприятий). По мере развития патологии большое значение имеет определение не только ключевого звена патогенеза, но и ведущих патогенетических факторов.

Ведущие патогенетические факторы – это факторы, определяющие (наряду с главным звеном патогенеза) дальнейшее развитие причинно-следственных отношений, основную цепь явлений при патологии. Например, для травматического шока главным звеном патогенеза является нарушение функции ЦНС (возбуждение, истощение, торможение). На ранних стадиях развития шока его устранение иногда бывает достаточным для прекращения развития этого патологического процесса. В более поздних стадиях, из-за причинно-следственных отношений, наряду с нарушениями функции ЦНС, большое значение приобретают такие патогенетические факторы как кислородное голодание, гиповолемия, нарушение обмена веществ и микроциркуляции, токсемия. Восстановление функции ЦНС при наличии этих изменений не будет эффективным и даже вредным, так как выше названные патогенетические факторы на этом этапе развития шока являются ведущими – они определяют основную цепь явлений данного патологического процесса. Только их устранение будет способствовать ликвидации главного звена патогенеза и патологического процесса в целом. Этим можно объяснить и невозможность полного выздоровления больного после оперативного лечения длительно существующего у него стеноза левого атриовентрикулярного отверстия. Ключ к успеху лежит в выявлении сформировавшихся за это время ведущих патогенетических факторов и их ликвидации.

Если каждому заболеванию, патологическому процессу присуще свое основное звено патогенеза, то некоторые ведущие патогенетические факторы являются общими для многих видов патологии – гипоксия, образование биологически активных веществ, отек, лихорадка, ацидоз и др.

Очень важно в развитии болезни определить последовательность становления всей цепи явлений, удельный вес и значение не только главного звена патогенеза, но и других патогенетических факторов, особенно ведущих. Это наглядно продемонстрировали наши примеры. Задача эта не простая, тем более она усложняется еще и тем, что в патогенезе очень многих заболеваний наблюдается образование «порочных кругов».

«Порочный круг» (от лат. circulus vicosus) – это процесс (явление), при котором патогенетический фактор, посредством причинно-следственных отношений может себя усиливать (поддерживать) за счет формирования положительной обратной связи. Например, при квашиоре (недостаток белка в пище) снижается синтез белка в клетках (печени, поджелудочной железе, тонкого кишечника и др.), что резко уменьшает функциональные возможности органов. Поджелудочная железа, печень и тонкий кишечник недостаточно синтезируют пищеварительные ферменты (для их создания необходимы аминокислоты, содержащиеся в пищевом белке), плюс нарушаются процессы обновления эпителия тонкого кишечника (необходим пластический материал – белок). Падение концентрации пищеварительных ферментов, снижение регенераторной способности эпителия приводит к уменьшению процессов всасывания в кишечнике и тем самым еще в большей степени снижается синтез белка в клетках организма – все, круг замкнулся! (рис.4.1.). Теперь даже если больной будет принимать обогащенную белком пищу, его все-таки будет недостаточно в крови. Возникает как бы «безвыходное положение» (кстати, это переносное значение перевода circulus viciosus). Для выхода из него, для «разрыва» «порочного круга», пациенту необходимо назначать и кишечные ферменты, обеспечивающие всасывание белка в ЖКТ.

Другой пример, в каком то участке органа или ткани возникла гипоксия; недостаток кислорода стимулирует образование энергии (АТФ) за счет гликолиза (безкислородный синтез АТФ), но при этом пути получения энергии формируется ацидоз (накопление недоокисленных продуктов распада глюкозы), а он, в свою очередь, угнетает гликолиз и усиливает энергодефицит. Недостаток АТФ значительно нарушает энергозависимые процессы в клетке, в первую очередь работу натрий-калиевых насосов. Калий начинает покидать клетку, а натрий наоборот, устремляется в нее. За натрием в клетку входит вода, возникает «набухание» (гипергидротация) клеток. Гипергидротация клеток (эндотелия микрососудов) приводит к сдавливанию кровеносных капилляров, вызывая тем самым расстройства микроциркуляции, т.е. нарушается доставка кислорода кровеносными сосудами в определенный участок органа или ткани. Круг замкнулся, затруднение прохождения крови по микрососудам усиливает первоначальную гипоксию (рис.4.2).

Этот пример более сложен, имеет большее количество причинно-следственных отношений (внутри основного «порочного круга» образовался «дополнительный»), но принцип формирования механизма «порочного круга» такой же, что и в первом случае. Патогенетический фактор (гипоксия) посредством причинно-следственных связей (активация гликолиза, ацидоз, гипергидротация клеток, нарушения микроциркуляции) усиливает себя по механизму положительной обратной связи.

Можно еще дать такое определение «порочного круга» - это замкнутая цепь причинно-следственных отношений, в которой следствия усиливают (поддерживают) первоначальную причину.

Таким образом, выделение из разнообразных явлений патогенеза болезни основного его звена, ведущих патогенетических факторов, определяющих основные причинно-следственные отношения (формирование «порочных кругов»), значительно повышает вероятность выздоровления. Только глубокий анализ механизмов основных явлений патогенеза, сделает возможным успешное лечение больного (научно обоснованное – патогенетическое).

Игнорирование данного положения может привести к негативным последствиям. Иногда, из-за неправильной оценки звеньев патогенеза, действия врача, например, включаются в «порочный круг»: для отека легкого характерно развитие кислородного голодания и при неверно выбранной тактике лечения – стимуляции функции дыхательного центра и поддержание одышки - происходит

усиление гипоксии. Данные лечебные мероприятия способствуют вспениванию транссудата в альвеолах, что еще в большей степени ограничивает газообмен в легких.

Специфические и неспецифические звенья патогенеза. В клинике практически любого заболевания всегда можно выделить признаки (симптомы) характерные только для него. Патогенетической основой этих признаков (симптомов) являются специфические звенья патогенеза.

В качестве примера рассмотрим витамин В-12 и фолиево-дефицитные анемии. Эти анемии имеют много общих проявлений – наличие в периферической крови мегалоцитов, мегалобластов, тромбоцитопении, цветовой показатель 1.1 – 1.3, и др. Объясняется это тем, что данные вещества необходимы для нормобластного кроветворения. Витамин В-12 (одна из его метаболических форм – метилкобаламин) обеспечивает перевод фолиевой кислоты в ее активную форму – фолиновую, что в конечно счете необходимо для синтеза тимидинмонофосфата, а, следовательно, и ДНК. Естественно, их недостаток нарушает нормальный процесс созревания клеток крови, что и нашло отражение в выше описанных изменениях. В тоже время, в отличие от фолиеводефицитной анемии, для витамин В-12 дефицитной анемии характерны и неврологические симптомы. Появление их как раз и свидетельствует о наличии специфического звена в патогенезе данной анемии – недостаток другой метаболической формы витамина В-12 (5-дезоксиаденозилкобаламина). Ее дефицит затрудняет синтез жирных кислот, и, как следствие этого, меньше образуется миелина. Отсюда, клиническим проявлением специфического звена и будут различные функциональные нарушения нервной системы (бред, галлюцинации, шаткая походка, парастезии и др.).

Специфическим звено патогенеза гемофилии А является дефицит прокоагулянтного фактора VIII (дефект гена, ответственного за синтез белка). Классическими примерами специфического в патогенезе служат иммунные механизмы.

К неспецифическим механизмам патогенеза, обеспечивающие признаки (симптомы), характерные для очень многих заболеваний относят в первую очередь типовые патологические процессы: воспаление, гипоксия, лихорадка, нарушения периферического кровообращения и микроциркуляции и др. Изменение мембранного потенциала, проницаемости биомембран, образование биологически активных веществ – это тоже неспецифические компоненты патогенеза.

Не всегда можно четко разграничить специфические и неспецифические механизмы патогенеза. Например, есть такое понятие «неспецифическая аллергия» (Литвицкий П.Ф., 2002). В данном случае аллергическая реакция может наблюдаться при введении в организм аллергена, раннее сенсибилизированного другим аллергеном (при массовой вакцинации от различных болезней с небольшими промежутками времени между ними) или развиться в сенсибилизированном организме на какое-то не антигенное воздействие (холод, тепло, облучение и др.).

Структура и функция. В патогенезе заболеваний иногда пытаются противопоставлять друг другу роль и значение структурных и функциональных нарушений. В одних случаях говорят о первичности структурных нарушений, в других – функциональных. Иногда даже используют термин «функциональные болезни» (т.е. при этих заболеваниях не находят каких-либо морфологических изменений в органах и тканях), что послужило поводом для дискуссий (СаркисовД.С., 1994, Ногаллер А.М., 1998, Брязгунов И.П., 1999).

В настоящее время большинство исследователей считает, что противопоставление этих двух понятий патогенеза ошибочно и исходят из следующего:

• из известного положения диалектики – о единстве формы и содержания, морфологического и функционального. «Морфологические и физиологические явления, форма и функция обуславливают взаимно друг друга» (Ф.Энгельс);

• из настоящего представления о структурном субстрате болезни. Долгое время морфологические изменения выявлялись с помощью только световой микроскопии. Современные методы исследования ( различные виды электронной микроскопии, развитие молекулярной патологии и др.) позволили установить, что многие формы патологии являются следствием изменения структуры не только органов, тканей, клеток, но и различных внутриклеточных органелл и даже макромолекул. «… существует единый материальный субстрат проявлений жизнедеятельности, включающий весь диапазон уровней организации от молекулярного до организменного, и что ни какие, даже мельчайшие функциональные изменения, не могут возникнуть и исчезнуть, не отразившись в соответствующих структурных изменениях, изменениях на молекулярном или ультраструктурном уровнях» (Саркисов Д.С., 1988). Успехи методического плана, по его же утверждению, позволили перекинуть мостик между морфологическими и химическими (функциональными) изменениями и увидеть непрерывность этих изменений в ряду все уменьшающихся структур от клетки до молекулы. Это позволило перейти к их изучению как целостных явлений, т.е. стирается грань между структурой и функцией.

Такое понимание структурных нарушений, такое понимание взаимосвязи морфологических и функциональных нарушений дает более полное представление о патогенезе болезни. И как подтверждение этому – количество «функциональных болезней» в последнее время значительно уменьшилось.

Местное и общее в патогенезе. Анализ звеньев патогенеза (причинно-следственных отношений) всегда должен предусматривать комплекс взаимосвязанных местных и общих изменений в развитии той или иной патологии

Как бы не были повреждены органы и ткани, каждая болезнь определяется нарушением жизнедеятельности всего организма. Нет болезней органов, тканей, клеток, молекул – болеет всегда организм как целое. Можно привести множество примеров (пневмония, гастрит, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, болезнь Базедова и др.), где на фоне местных нарушений, отчетливо просматриваются и общие изменения – головная боль, адинамия, нарушения сна, лихорадка, лейкоцитоз и др.

Местные и общие изменения при болезни тесно связаны между собой. Значимость этих двух категорий патогенеза, как правило, зависит от этапа развития болезни, состояния защитно-приспособительных (адаптивных) механизмов организма и вида патологии (нозологической формы болезни):

• при многих заболеваниях, на начальных этапах их развития, имеют большое значение местные нарушения, местные механизмы патогенеза. Например, при воспалении развивается экссудация, формируется локальный отек, ограничивающий проникновение токсических веществ в кровеносную и лимфатическую системы, активируется фагоцитоз и др. Общие же проявления в виде повышения температуры тела, лейкоцитоза, явлений интоксикации могут отсутствовать, либо выражены незначительно. Следовательно, отдельные компоненты патогенеза формируются до определенной степени автономно (без центральных интегрирующих механизмов) - под управлением клеточных, генетически детерминированных программ, направленных в основном на восстановление местного, локально нарушенного гомеостаза;

• по мере прогрессирования болезни происходит усиление роли общих проявлений. Формирование системного (общего) ответа происходит за счет информации, поступающей из местного очага поражения. Она может быть в виде измененной афферентной импульсации (раздражение, повреждение нервного окончания при альтерации) – нейрогенный механизм патогенеза, либо в виде биологически активных веществ, в частности, интерлейкинов, образующихся в большом количестве в зоне поражения и, поступая в жидкие среды организма, способны вызывать системные реакции (лихорадку, лейкоцитоз и др.) – гуморальный механизм патогенеза;.

• большое значение общие (системные) проявления приобретают при генерализации (см. ниже) местного процесса. Они возникают при чрезвычайной напряженности защитно-приспособительных механизмов, их относительной недостаточности и характеризуются общей интоксикацией, сепсисом. На этом фоне может формироваться полиорганная недостаточность – одновременное нарушение функций почек, печени, легких и др.

• при некоторых видах патологии, уже на начальных стадиях развития, общие проявления приобретают выраженный характер. В качестве примера, П.Ф.Литвицкий (2002), приводит эндокринопатии и, в частности – гиперкортицизм, сопровождающийся избыточным выделением в кровь глюко -, минерало - и андрогенных стероидов. При этом заболевании есть и местные патогенетические звенья, приводящие к гиперпродукции гормонов (гиперплазия и гипертрофия коры надпочечников). Общие патогенетические звенья связанны с эффектом избытка кортикоидов – развитие артериальной гипертензии, гипергликемии, иммунодепрессии, кардиопатии др.

Генерализация (от лат. generalis – общий) в патологии – это распространение патологического процесса по организму (или органу) из ограниченного очага поражения.

Известны следующие пути генерализации:

• гематогенный (от греч. haima, haimatos – кровь + греч. genes – порожденный) – распространение патогенного агента, вызвавшего патологический процесс, с током крови;

• интраканаликулярный (от лат. intua – внутри + canalicus – каналец) – распространение патогенного агента, вызвавшего патологический процесс, по естественным каналам или щелям (пищеварительный тракт, мочевые и дыхательные пути и др.).

• лимфогенный (от лат. limpha – чиста вода, лимфа + греч. genes – порожденный) – распространение патогенного агента, вызвавшего патологический процесс, с током лимфы;

• per continuitatem (от лат. per – через, посредством + continuitatem – непосредственный, беспрерывный) – генерализация осуществляется путем увеличения (роста) первичного очага поражения;

• смешанный – распространение патогенного агента, вызвавшего патологический процесс, различными путями – гематогенным, лимфогенным и др.

В патогенезе генерализации выделяют три фазы ее развития (Михайлов В.В., 2001).

Первая фаза – патогенный фактор проникает из зоны инокуляции во внутренние среды организма и распространяется по выше названым путям. В эту фазу патогенный агент определяется в биологических жидкостях, что имеет важное значение для диагностики.

Вторая фаза - селективное концентрирование патогенного фактора в органах и тканях организма, существующее в двух вариантах:

• концентрирование агента в местах естественного выделения (почки, железы внешней секреции, ЖКТ, покровные ткани);

• тропизм к определенным органам и тканям патогенных агентов. Наблюдается при длительной их циркуляции в биологических жидкостях и возможностях продолжительного контакта со специфическими рецепторами мембран клеток-мишеней. Например, холерный токсин в составе биологической жидкости достигает клеток тонкого кишечника и связывается со специфическими рецепторами энтероцитов, дизентерийный – с клетками толстого кишечника, столбняка и ботулизма с мотонейронами спинного и продолговатого мозга.

Третья фаза - токсикодинамическая – характеризуется развитием нарушений функций органов и тканей, повышением проницаемости барьеров, изменением нейрогуморальной регуляции, продукцией больших количеств различных метаболитов. Значительная концентрация патогенна в секретах органов выделения, является причиной неспецифических повреждений эпителиальных клеток канальцев и протоков. Например, сулема, выделяясь с мочой, вызывает коагуляцию белков и альтерацию эпителия почечных канальцев, а при выделении с секретом толстого кишечника – развитие тяжелого колита. Развитие данной фазы обычно совпадает с формированием клинической картины заболевания.

Патологическая система, патологическая доминанта. Роль и значение физиологических систем организма, для его нормальной жизнедеятельности, всем хорошо известны. Они представляют собой динамически складывающиеся единицы интеграции целостного организма, объединяющие специальные как центральные, так и периферические образования и направлены на достижение результатов приспособительной деятельности, т.е. для достижения конкретного, полезного для организма результата. Наиболее значимой ее частью является центральный отдел, расположенный в ЦНС. В его состав входит группа нейронов, взаимосвязанных между собой и имеющих эфферентные связи с периферическими органами-мишенями. Центральный отдел формирует и определяет работу физиологической системы, которая осуществляется согласно принципов детерминанты и доминанты.

Состав центрального отдела физиологических систем не однороден. В нем выделяют группу нейронов (нервных центров, отделов) которые при стимуляции (афферентная импульсация) начинает регенерировать импульсы, распространяющиеся по межнейрональным связям на другие нейроны, входящие в этот отдел. Таким образом, активируется весь центральный отдел физиологической системы, и она совершает определенную работу. Данная группа нейронов (нервных центров, отделов) получила название детерминанты (от лат. determinare – определять, обуславливать). Следовательно, детерминанта – это образования в ЦНС (нейроны, нервные центры, отделы), которые определяют характер работы остальных элементов центрального аппарата и физиологических систем в целом.

Для более успешной работы активной физиологической системы происходит торможение деятельности других физиологических систем по принципу доминанты. Доминанта (от лат. dominans,dominantus – господствующий, доминирующий) - это временно господствующий очаг возбуждения в ЦНС. Она, за счет сопряженного торможения других систем, обеспечивает возможность деятельности активной в данный момент системы, т.е. доминанта является принципом и механизмом межсистемных отношений. Детерминанта же определяет особенности деятельности самой системы, т.е. является принципом и механизмом внутрисистемных отношений

По мере достижения положительного эффекта органами мишенями, с помощью отрицательных обратных связей, активность детерминанты и доминанты тормозится, и физиологическая система прекращает свою деятельность.

Г.Н.Крыжановским (1994) было показано, что в ЦНС под действием патогенных агентов, может быть сформирована новая патодинамическая (патологическая) система (ПС). Главным ее биологическим признаком является дизадаптивное или прямое патогенетическое значение для организма.

Образование патологической системы происходит:

• либо в результате гиперактивации и выхода из под контроля обычной физиологической системы;

• либо за счет формирования новых отношений между поврежденными и не поврежденными структурами ЦНС, в данном случае возникает новая, раннее не существовавшая структурно-функциональная система.

Фактором, формирующим и определяющим деятельность патологической системы, является патологическая детерминанта – это измененное образование в ЦНС, которое формирует и определяет характер деятельности ПС. Измененное образование в ЦНС – это возникшая под действием этиологического фактора группа гиперактивных, взаимосвязанных нейронов, продуцирующих чрезмерный поток импульсов и получившая название генераторов патологически усиленного возбуждения (ГПУВ). Характер и интенсивность регенерируемых потоков импульсов ГПУВ не соответствует поступающим к нему импульсам (определяется только особенностями структурно-функциональной организации данного генератора). Нейроны ГПУВ взаимно активируют друг друга, поэтому – ГПУВ способен функционировать автономно и поддерживать свою деятельность без дополнительной стимуляции извне. Патологической детерминантой может быть любое образование в ЦНС – отдел, ядро, группа ядер, нервный центр и т.п.

Примером патологической системы может служить патологически усиленный чесательный рефлекс, экспериментально воспроизведенный у белых крыс. Он возникает при создании ГПУВ в бронхиальном отделе спинного аппарата чесательного рефлекса. В этих условиях чесание возникает спонтанно и по мере развития ПС становится все более частым, более продолжительным и может завершаться раздиранием тканей. Животное не может прекратить расчесывание, несмотря на его бесполезность и патогенетическую направленность. Подобного рода насильственные движения наблюдаются при многих формах патологии и у человека (патологические рефлексы, судорожный синдром, ряд эмоционально-поведенческих расстройств и др.). Деятельность ПС выражается в виде нейропатологического синдрома или симптомов. Каждый синдром имеет свою патологическую систему. Данные системы лежат в основе разнообразных нервных расстройств, относящихся к различным сферам ее деятельности (интегративной, координирующей и др.), поэтому их образование имеет универсальное патогенетическое значение.

Универсальность ПС заключается не только в значении для патологии ЦНС, значительную роль они имеют и в патогенезе соматических заболеваний человека. Мы отмечали (см. с. 39), что болезни возникают не только вследствие повреждения структуры органа или ткани, но и в результате нарушения регуляции их функции. Данные нарушения изначально играют ведущую патогенетическую роль, возникающая при этом патология получила название дизрегуляционной или болезней регуляции (Акмаев И.Г., Гриневич В.В., 2001., Крыжановский Г.Н., 2002). В настоящее время, в зависимости от того, какая интегративная система повреждена, различают болезни нервной, эндокринной и иммунной регуляции.

Таким образом, возникновение ПС в ЦНС может служить причиной заболеваний внутренних органов. Конкретика патологии определяется локализацией ПС в том или ином отделе ЦНС, органами мишенями которых являются соответствующие висцеральные органы. В качестве примера можно привести некоторые формы сердечных аритмий и гипертонии, дискинезию внутренних полостных органов (желудка, кишечника, желчного пузыря и др.), ряд видов бронхиальной астмы, глаукомы.

Чрезмерная активность ПС может приобретать значение патологической доминанты. Она характеризуется тем, что физиологические системы испытывают неадекватно сильное торможение, сопряженное с неконтролируемой, длительно действующей ПС. Другими словами, патологическая доминанта – это длительно действующий «застойный» очаг возбуждения в ЦНС, не подающийся корригирующему влиянию других отделов головного мозга и резко угнетающий функцию физиологических систем. В конечном итоге патологическая доминанта приводит к еще большей дезорганизации ЦНС со всеми вытекающими отсюда последствиями

А.В.Ефремов, Г.В.Порядин (2000) рассматривают патологическую доминанту несколько шире, отмечая, что данное явление может наблюдаться в любой, вышедшей из-под контроля структуре, с чрезмерно усиленной функцией. В качестве примера приводят устойчиво экспрессированный, неконтролируемый ген, немодулируемый ионый канал.

4.2.2. Характеристика защитно-приспособительных механизмов общего патогенеза. Механизмы выздоровления.

Как было отмечено выше, патогенез включает в себя и адаптивные (защитно-приспособительные, защитно-компенсаторные) процессы и реакции. Этот важный раздел патогенеза получил название саногенез (от лат. sanitas- здоровье, греч. genesis- происхождение, буквально означает «развитие здоровья»).

Саногенез – это динамический комплекс защитно-приспособительных механизмов физиологического и патологического характера, развивающийся в результате воздействия на организм чрезвычайного раздражителя, функционирующий на протяжении всего патологического процесса (от предболезни до выздоровления) и направленный на восстановление нарушенной саморегуляции организма (Павленко С.М., 1968).

Саногенез включает в себя следующие механизмы:

• первичные (приспособительные, компенсаторные, защитные). Они действуют постоянно в здоровом организме (отсюда их второе название - физиологические), неоднородны и неспецифические. К ним относятся и механические препятствия на пути внедрения патогенных агентов в организм, и продукция фунгицидных, бактериостатических, бактерицидных и антивирусных веществ широкого спектра действия. Активация цитотоксических клонов клеток, рефлекторное усиление деятельности сердца и внешнего дыхания, рефлекторный выброс адаптивных гормонов – это тоже реакции данного типа. Непрерывность действия физиологических механизмов позволяет нейтрализовать патогенные факторы на «дальних» рубежах и не допустить повреждения организма на всех уровнях. Следовательно, первичные механизмы играют большую роль в период предболезни и в значительной мере определяют – быть или не быть болезни;

• вторичные (приспособительные, компенсаторные, защитные). Формируются в процессе развития патологии, на основе возникших в организме «поломов», нередко специфичны. Примером может служить активация клеточного и гуморального звена иммунитета.

Деление механизмов саногенеза на первичные (физиологические) и вторичные (патологические) довольно таки условное. Первые реализуют свое действие и при развитии заболевания, но уже со значительно меньшей эффективностью, чем в предболезнь.

Защитные механизмы (первичные и вторичные), сложившиеся в процессе эволюции, по их конкретному действию (содержанию) можно распределить по следующим группам:

1.Барьерные механизмы (от лат. barriere – заграждение, препятствие свободному проходу) – это морфо-функциональные образования, обеспечивающие поддержание гомеостаза внутренних сред организма, защиту его от действия патогенных факторов.

Различают:

• гематоэпителиальные барьеры – кожные и различные виды слизистых (ЖКТ, полости рта, выводных протоков желез внешней секреции, мочеполового тракта);

• гематолимфатические барьеры;

• гистогематические барьеры – гематоэнцефалический (ГЭБ), гематотестикулярный (ГТБ), гематофолликулярный (ГФБ), гематоофтальмический;

• циркуляторно-органные барьеры – печеночный барьер, барьер легочной.

Значимость барьерных механизмов заключается не только в чисто механическом препятствии проникновения патогенов в организм. Им присущи элиминаторные функции (удаление из организма вредных веществ, микроорганизмов, их токсинов и т.п.), функции уничтожения (фагоцитоз, детоксикация). Большое значение, особенно при возникновении заболевания, имеют механизмы, ограничивающие распространение патогенного фактора (изоляционная функция) и участие в репаративных процессах.

2.Защитно-приспособительные механизмы - это активные физиологические реакции (процессы), включающиеся при воздействии на организм факторов внешней среды. При патологии, наряду с барьерными образованиями, входят в состав «первой линии» защиты (предболезнь, начало заболевания). Приспособительные механизмы представлены в основном безусловными и условными рефлекторными реакциями: поведенческие реакции, кашель, чихание, изменение функции с-с-с (тахикардия, изменение уровня артериального давления, спазм сосудов), внешнего дыхания (увеличение частоты и глубины дыхания), симпато-адреналовой и эндокринной систем и др.

3.Защитно-компенсаторные механизмы – в прямом смысле это означает возмещение чего-то утраченного (от лат.compensare – уравновешивать, возмещать), структуры и/ или функции. Не всегда важно полное возмещение структуры, более значимым является восстановление функции, эффективности работы той или иной физиологической системы и организма в целом.

Компенсация – важнейший компонент саногенеза многих заболеваний. Различают экстренные компенсаторные реакции (возникающие быстро и действующие непродолжительное время) и продолжительные компенсаторные процессы (реакции). Первые проявляют себя, как правило, при экстремальных состояниях (острая кровопотеря – рефлекторный выброс депонированной крови и поступление межтканевой жидкости в просвет сосуда). Вторые возникают при длительном действии этиологического фактора и /или при хронических патологических процессах. Здесь компенсация проявляется в виде: гипертрофии органа, включением резервных возможностей органов (в здоровом организме используется только 20% мощности кардиомиоцитов, 20-25% клубочкового аппарата почек, 20-25% дыхательной поверхности легких и т.д.), репаративной регенерацией (повышение интенсивности эритропоэза, лейкопоэза, тромбоцитопоэза, новообразование митохондрий), усиление функции парного органа (почки, надпочечники, легкие) и/или органов и систем, смежных по функциям (печень, мочевыделительная система).

Существует и несколько иная трактовка механизмов защиты. Н.Н.Зайко (1996) адаптационным (приспособительным) механизмам отводит роль в поддержании гомеостаза организма в норме, а компенсаторные же участвуют в борьбе за гомеостаз в условиях, когда он уже нарушен и возможно его дальнейшее нарушение.

Рассматривая в эволюционном плане механизмы приспособления, компенсации и защиты В.Д.Братусь, Д.Н.Шерман (1989) отмечают, что первые два носят активный характер. «Защитные реакции», с их точки зрения, в эволюционном отношении более древние и пассивны. Они являются ответом на такой раздражитель, к последствиям действия которого организм не может приспособиться и/или быстро компенсировать нарушенный гомеостаз. Пассивный характер проявляется уходом от борьбы, активных действий; их осуществление идет по пути значительного снижения гомеостатического уровня существования организма (торпидная стадия шока).

Механизмы выздоровления. Выздоровление – это процесс восстановления нарушенных функций организма, возможности приспособления его к окружающей среде и возвращение к активной жизнедеятельности. «Оно является не следствием, а самим процессом ликвидации патологических изменений и осуществляется по определенным закономерностям соответствующими механизмами» (ЕфремовА.В., ПорядинГ.В., 2000).

Рассматривают следующие группы механизмов выздоровления:

1.Срочные (неустойчивые, «аварийные») механизмы, возникающие сразу же (секунды, минуты) после действия патогенного агента на организм. Это, в основном, условнорефлекторные реакции – кашель, чихание, рвота, стресс-реакция (выделение адреналина, глюкокортикоидов), реакции на поддержание уровня артериального давления, концентрации глюкозы в крови и др.

2.Относительно устойчивые механизмы. Они активны в течение всего периода заболевания и для них характерно:

• включение резервных возможностей или сил поврежденных и здоровых органов и систем;

• включение регуляторных систем, направленных, например, на более высокий уровень теплопродукции или на увеличение количества клеток (эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов);

• активация процессов нейтрализации различных токсических веществ (ядов, токсинов микроорганизмов, продуктов нарушенного метаболизма и т.д.). Например, связывание ядов белками крови, нейтрализация их путем окисления, восстановления, метилирования и др.;

• активация системы активной соединительной ткани, выполняющей важную роль в механизмах заживления ран, воспаления, иммунных процессах и др.

3.Устойчивые (продолжительно устойчивые) механизмы. Сохраняются многие месяцы и годы после перенесенной патологии: компенсаторная гипертрофия, репаративная регенерация, изменение пластических свойств ЦНС, иммунитет и др.

Заканчивая обсуждение вопросов зашиты, необходимо, к сожалению, отметить, что механизмы саногенеза относительно патогенны. Даже одна и та же защитная реакция может иметь как положительное, так и отрицательное значение. Например, лихорадка – повышая уровень неспецифической (увеличивает уровень в крови лизоцима, активирует обменные процессы и др.) и специфической (стимулирует механизмы иммунитета) резистентности, явно способствует успешной борьбе организма с патогенным агентом. В тоже время, лихорадочная реакция сопровождается снижением уровня железа в плазме крови, что чревато развитием анемии.

Данная проблема, т.е. соотношение между поломом и защиты, представляет одну из центральных в патофизиологии и клинической медицины (см. главу 5).

4.3. Основы патогенетической терапии и профилактики.

Важной целью изучения различных звеньев патогенеза является разработка методов рациональной патогенетической терапии, а ее основными задачами являются:

• воздействие на механизмы повреждения (главное звено патогенеза, ведущие патогенетические факторы, «порочный круг» и др.) для ликвидации и /или уменьшения эффекта их действия. Например, при воспалении, аллергии образуется большое количество биологически активных веществ (БАВ) – гистамина, простагландинов, брадикинина и др., играющих важное значение в их патогенезе. Даже применение одних, антигистаминовых препаратов, имеет значительный положительный эффект лечения;

• активация саногенетических механизмов, что обеспечивает усиление компенсаторно-приспособительных механизмов, повышение резистентности организма. При разработке саногенетической терапии необходимо учитывать закономерности развития типовых патологических процессов, особенности их течения у различных пациентов. Так, при воспалительных заболеваниях широко применяют всевозможные физиотерапевтические процедуры для активации механизмов артериальной гиперемии и уменьшения проявлений венозной гиперемии и стаза как важных патогенетических факторов данного процесса. Вялотекущие воспалительные процессы неплохо поддаются лечению медикаментозной стимуляции лихорадки, использованием иммунностимуляторов. Все это примеры так называемой «стимулирующей» терапии. Однако врач должен помнить, что любая защитная реакция организма имеет позитивное и негативное значение (что мы неоднократно подчеркивали, подробно об этом см. главу 5. раздел 5.). В ряде моментов, вместо стимуляции лихорадочной реакции, механизмов артериальной гиперемии, иммунитета, наоборот – необходимо снижать их активность для уменьшения отрицательного эффекта. Следовательно, доктор должен управлять развитием патологического процесса и болезни, основываясь на глубоком знании их патогенеза и значении того или иного ответа организма на конкретном этапе патологии.

Принципы патогенетического лечения реализуются и при проведении «заместительной» терапии. Смысл ее заключается во введении в организм веществ, естественная выработка которых понижена или прекращена. В качестве примера можно привести заместительную гормональную терапию при сахарном, инсулинозависимом диабете (введение инсулина), гипотиреозе (введение гормонов щитовидной железы) или введение кишечных ферментов при нарушениях пристеночного пищеварения (сидром мальабсорбции).

Патогенетическая профилактика (вторичная профилактика) направлена на предупреждение прогрессирования патологического процесса и заболевания, рецидивов, возможных осложнений. Она неотделима от патогенетической терапии. Например, прием инсулина больными сахарным диабетом, предупреждает прогрессирование и появления осложнений этого заболевания. Антигистаминовые препараты предупреждают развитие или существенно снижают нежелательные действия избытка гистамина (повышение проницаемости микрососудов, развитее отека, чувства боли и др.).

ЗАДАНИЕ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ ЗНАНИЙ.

1. Патогенез - это:

1) учение о болезни, причинах ее возникновения и развития; 2) учение о патологических процессах; 3) учение о механизмах возникновения, развития и исходов патологических процессов, болезней; 4) учение о причинах и условиях развития болезней.

2. Укажите два основных, взаимосвязанных компонента патогенеза:

1) патологические изменения (патогенетические факторы), возникшие в организме после его взаимодействия с этиологическим фактором; 2) этиологические и патогенетические факторы, способствующие возникновению и развитию болезни; 3) защитно-приспособительные механизмы, направленные на противодействие патогенетическим факторам; 4) защитно-приспособительные механизмы, направленные на предупреждение возникновения заболевания.