Обмен и функции аминокислот

68. Источники и пути расходования аминокислот в тканях. Заменимые и незаменимые аминокислоты, примеры синтеза заменимых аминокислот. Пул аминокислот. Аминокислотная недостаточность.

69. Трансаминирование аминокислот, роль глутаминовой кислоты. Значение реакций. Аминотрансферазы. Витамин В₆. Диагностическое значение определения активности ами­нотрансфераз сыворотки крови.

78. Переаминирование аминокислот.

При трансаминировании аминокислота взаимодействует к кетокислотой и в ходе этого взаимодействия происходит перенос аминогруппы с аминокислоты на кетокислоту без образоввдня свободного аммиака В результате образуется новая аминокислота и новая кетокислота. Одной из участвующих во взаимодействии кислот должна быть дикарбоновой.

Реакции катализируются ферментами - аминотрансферазы (трансаминазы)

Реакции трансаминирования легко обратимы, в клетках органах и тканей находиться большое кол-во трансаминаз Каждый фермент катализирует перенос аминогруппы только между определенной парой аминокислот В реакцию трансаминирования из аминокислот входящих в состав белков вступают только две трионин и лизин Биологическая роль трансаминирования.

Трансаминирование играет огромную роль в оптимизации смеси аминокислот, поступающих из кишечника во внутреннюю среду организма. В организме синтезируются ряд кетокислот которые в результате трансаминирования могут превращаться в заменимые аминокислоты. ПРи трансаминировании происходит перераспределение аминного азота поступающего из кишечника. В клинической практике нашло широкое применение определение активности двух трансаминаз - алат, асат Эти ферменты относятся к внутриклеточным ферментам и в норме их активность в крови крайне низкая.

Активность в миокарде в печени очень высокая и при поражении этих тканей ферменты выходят в кровь Поэтому повышение активности трансаминаз в крови свидетельствует о поражении той или иной ткани какого-либо органа Например при инфаркте миокарда активность асат (аспартатаминотрансферазы) увеличивается ухе через 3-5 часов, при благоприятном течении заболевания активность через 3-4 дня возвращается к исходному уровню При болезни Боткина в крови резко увеличивается активность второй трансаминазы алат (аланинаминотрансфераз). Источником аминного азота для синтеза аминокислот путем трансаминирования является глютомат Если в клетках нет достаточного количества глютомата, то он может быть синтезирован из аммиака в реакции восстановительного аминирования. Реакций восстановительного аминирования а-кетоглютората с последующим переносом аминного азота на кетокислоту - трансреаминирования. Таким образом трансреаминирование является основным путем синтеза заменимых аминокислот.

Глютомлдегидрогиназа катализирует реакцию дезаминировання гчютомата и восстановительное аминирование а-кетоппотората с участием восстановленного НАД

Трансреаминирование - это основной путь синтеза заменимых аминокислот в организме человека.

Витамин В6. фосфоперидоксаль является коферментом декарбоксилаз некоторых аминокислот.

70. Метионин. Реакции трансметилирования. Роль фолиевой кислоты, витамина В₁₂. Значение реакций, примеры. Реакции реметилирования, образование метионина и гомо­цистеина. Гипергомоцистеинемия.

Метильная группа метионина — это тоже мобильный одно­углеродный фрагмент, * используется для метилирования большого числа разных соединений. Непосредственным донором метильной группы в реакциях трансметилирования служит про­изводное метионина S-аденозилметионин,. В качестве примера реакции трансметилирования укажем на синтез креатина. В синтезе креатина участвуют два органа — почки и печень. В почках образуется гуанидинуксусная к-та: Гуанидинацетат с кровотоком транспортируется в печень, где в реакции трансметилирования превращается в креатин. Метионин –незаменимая ак. При гиповитаминозе, связанном с недостаточночтью фолиевой кислоты, обмен одноуглеродных групп нарушается. Первое клиническое проявление - мегалобластическая анемия.Суточная потребность -0,1-0,5 мг. Источники-овощи и зелень, печень.

Фолиевая кислота выполняет коферментные ф-ии. Тетрагидрофолиевая кислота ее коферментные ф-ии связаны с переносом одноуглеродных групп (при биосинтезе метионина, тимина, серина, образ.пуриновых нуклеотидов). В12-кобаламин, антианемический витамин). В12-коферменты (кобамидные коферменты-содержат 2 типа лигандов-метильную и 5-дезоксиаденозильную. Соотв.различают метилкобаломин и дезоксиаденозилкобаламин) уч.в качестве простетической группы. Уч.в реакциях трансметилирования, в которых он выполняет роль промежуточного переносчика метильной группы.

Гомоцистеин — это аминокислота, которая не содержится в продуктах питания, а образуется в организме из метионина. Как и другие аминокислоты, гомоцистеин участвует в образовании белков организма. Метаболизм гомоцистеина происходит внутриклеточно. Гомоцистеин обладает способностью оказывать прямое цитотоксическое (повреждающее) действие на эндотелий артерий. Кроме того, гомоцистеин активирует систему свертывания крови, агрегационную активность тромбоцитов, способствует повышению в крови содержания холестерина, повышает митотическую активность гладкомышечных клеток сосудов, что, в конечном итоге, способствует развитию атеросклероза и ассоциированных с ним заболеваний.

Гипергомоцистеинемия — это патологическое состояние организма, проявляющееся повышенной концентрацией гомоцистеина в крови.

71. Реакции перегруппировки и переноса одноуглеродных фрагментов (рассмотреть на примере реакции трансметилирования и превращения метилмалонил-КоА). Значение реак­ций. Витамины В₁₂ и фолиевая кислота. Проявление недостаточности. Антиви­тамины, сульфаниламидные препараты.

Метильная группа метионина — это тоже мобильный одно­углеродный фрагмент, * используется для метилирования большого числа разных соединений. Непосредственным донором метильной группы в реакциях трансметилирования служит про­изводное метионина S-аденозилметионин, образующийся под действием метионин-аденозилтрансферазы из метионина и АТФ: В качестве примера реакции трансметилирования укажем на синтез креатина. Это вещество играет важную роль в обеспечении работающей мышцы аденозинтрифосфатом. В синтезе креатина участвуют два органа — почки и печень. В почках образуется гуанидинуксусная к-та: Гуанидинацетат с кровотоком транспортируется в печень, где в реакции трансметилирования превращается в креатин: Одна из важных функций трансметилирования связана с метаболизмом и обезвреживанием чужеродных соединений, в том числе лекарств; эти реакции приводятся в главе о биохимии печени. Метионин –незаменимая ак При гиповитаминозе, связанном с недостаточночтью фолиевой кислоты, обмен одноуглеродных групп нарушается. Первое клиническое проявление - мегалобластическая анемия.Суточная потребность -0,1-0,5 мг. Источники-овощи и зелень, печень.

72. Аммиак, его образование, обезвреживание и выделение.

Катаболизм аминокислот в тканях происходит постоянно со скоростью ∼100 г/сут. При этом в результате дезаминирования аминокислот освобождается большое количество аммиака.

Часть аммиака образуется в кишечнике в результате действия бактерий на пищевые белки (гниение белков в кишечнике) и поступает в кровь воротной вены. Концентрация аммиака в крови воротной вены существенно больше, чем в общем кровотоке. Аммиак - токсичное соединение. Даже небольшое повышение его концентрации оказывает неблагоприятное действие на организм, и прежде всего на ЦНС. Так, повышение концентрации аммиака в мозге до 0,6 ммоль вызывает судороги. К симптомам гипераммониемии относят тремор, нечленораздельную речь, тошноту, рвоту, головокружение, судорожные припадки, потерю сознания. В тяжёлых случаях развивается кома с летальным исходом.

Основные источники аммиака

Источник	Процесс
Аминокислоты	Непрямое дезаминирование (основной путь дезаминирования аминокислот)
Биогенные амины	Окислительное дезаминирование (путь инактивации биогенных аминов)
АМФ	Гидролитическое дезаминирование

Высокая интенсивность процессов дезаминирования аминокислот в тканях и очень низкий уровень аммиака в крови свидетельствуют о том, что в клетках активно происходит связывание аммиака с образованием нетоксичных соединений, которые выводятся из организма с мочой. Эти реакции можно считать реакциями обезвреживания аммиака. Наиболее значительные количества аммиака обезвреживаются в печени путём синтеза мочевины

73. Обмен безазотистого остатка аминокислот. Гликогенные и кетогенные аминокислоты (рассмотреть на примере катаболизма фенилаланина). Синтез глюкозы из аминокислот, значение процесса.

Углеродные скелеты аминокислот, образующиеся при дезаминировании аминокислот могут использоваться в клетках по различным направлениям

1-е направление Они могут использоваться в качестве субстратов для глюконеогенеза (синтез глбкозы из иеуглеводных предшественников)

2-е направление Превращение углеродных скелетов в ацетоновые тела

3-е направление Окисление до углекислого газа и воды

4-е направление Использование углеродного скелета для ресинтеза аминокислот

В ходе катаболизма аминокислот происходит отщепление аминогруппы и выделение аммиака. Большая часть безазотистых остатков аминокислот превращается в пируват либо непосредственно (Ала, Сер), или превращаясь вначале в один из метаболитов ЦТК. Затем в реакциях цитратного цикла происходит образование оксалоацетата, который превращается в фосфоенолпируват. Из фосфоенолпирувата под действием пируваткиназы образуется пируват. Пируват подвергается окислительному декарбоксилированию и превращается в ацетил-КоА, который окисляется в ЦТК до СО₂ и Н₂О с выделением энергии. Такой путь проходят преимущественно аминокислоты пищи. Катаболизм всех аминокислот сводится к образованию шести веществ, вступающих в общий путь катаболизма: пируват, ацетил-КоА, α-кетоглутарат, сукцинил-КоА, фумарат, оксалоацетат

Аминокислоты, которые превращаются в пируват и промежуточные продукты ЦТК (α-КГ, сукцинил-КоА, фумарат) и образуют в конечном итоге оксалоацетат, могут использоваться в процессе глюконеогенеза. Такие аминокислоты относят к группе гликогенных аминокислот.

Некоторые аминокислоты в процессе катаболизма превращаются в ацетоацетат (Лиз, Лей) или ацетил-КоА (Лей) и могут использоваться в синтезе кетоновых тел. Такие аминокислоты называют кетогенными.

Глюконеогенез – синтез глюкозы из неуглеводных продуктов. Такими продуктами или метаболитами являются в первую очередь молочная и пи-ровиноградная кислоты, так называемые гликогенные аминокислоты, гли-церол и ряд других соединений. Иными словами, предшественникамиглюкозы в глюконеогенезе может быть пируват или любое соединение, превращающееся в процессе катаболизма в пируват или один из промежуточных продуктов цикла трикарбоновых кислот.

74. Дезаминирование аминокислот (прямое и непрямое). Значение процесса. Глутамат-дегидрогеназа. Судьба аминогруппы и безазотистого остатка аминокислот.

Дезаминирование - процесс отщепления от аминокислот аминогрупп с образованием свободного аммиака Дезанминирование в организме челочка протекает в 2ариантах 1 В виде прямого дезаминирования 2 В виде непрямого дезаминирования (трансдезаминирование) Прямое дезаминировакие аминокислот встречается в 4 основных вариантах а) окислительное дезаминирование б) внутримолекулярное дезаминирование в) гидролитическое дезаминирование г) восстановительное дезаминирование В клетках человека работают только 2 из перечисленных окислительное и внутримолекулярное дезаминирование Прямое окислительное дезаминирование аминокислот. - образуются а-кетокислоты и аммиак Процесс идет в 2 этапа На первом зтапе при участии фермента оксидазы от аминокислоты отщепляется 2 атома водорода и аминокислота превращается в нминокислоту На втором этапе образованная иминокислота спонтанно присоединяет воду без участия фермента с образованием кетокислоты и аммиака Дегидрирование, происходящее на первом этапе сопровождается переносом водорода на ФАД или ФМН т е на простетические группы ферментов оксидаз т е вначале образуется восстановленный ФАД или ФМН и эти же восстановленные формы переносят затем водород на кислород (аэробные легилпогннялгы) и образуется токсическая перекись водорода. В организме человека присутствует оксидаза L-аминокислот в качестве кофермента ФМН Эта оксидаза обладает низкой активностью, в то же время в тканях обнаружена оксидаза D-амннокислот, в качестве кофермента она содержит ФАД. Считают, что оксидаза D-аминокислот обеспечивает превращение D-аминокислот, которые образуются в кишечнике. Образуется иминокислота, водород переноситься на ФМН и этот кофермент переносит водород на кислород с, образованием перекиси водорода Перекись водорода немедленно разрушается католазой. т

Иминокислота спонтанно присоединяет воду с образованием кетокислоты и отщеплением иминогруппы в виде аммиака.

Обмен безазотистого остатка амин.Гликогенные и кетогенные реакции Предшественниками глюкозы при глюконеогенезе являются пируват, оксалоацетат и фосфоенолпируват. Поэтому ак, * превращаются в эти соединения, могут быть использованы для синтеза глюкозы (глюконеогенез из ак); такие ак называют гликогенными. Глюконеогенез с участием ак происходит особенно активно при преимущественно белковом питании, а также при голодании. В последнем случае используются ак собственных белков тканей. Катаболизм лейцина и лизина не включает стадии об­разования пировиноградной к-ты; углеродная часть превращается непосредственно в ацетоуксусную кислоту и ацетил-КоА, из которых синтез углеводов невозможен: это кетогенные ак. Тирозин, фенилаланин, изолейцин и триптофан явля­ются одновременно и гликогенными, и кетогенными: часть угле­родных атомов их молекул при катаболизме образует пируват, дру­гая часть включается в ацетил-КоА, минуя стадию пирувата. Фенилаланин — это незаменимая аминокислота, а тирозин — условно заменимая, поскольку образуется в организме из фени-лаланина. Обе эти аминокислоты в достаточных количествах содержатся в пищевых белках, в том числе растительных. Основная масса фенилаланина расходуется по .двум путям—включа­ется в белки и превращается в тирозин.

75. Обмен фенилаланина и тирозина. Образование биологически активных соединений. Нарушения обмена и их последствия.

Фенилаланин — это незаменимая ак, а тирозин — ёёусловно заменимая, поскольку образуется в организме из фенилаланина. Обе эти ак в достаточных количествах содержатся в пищевых белках, в том числе растительных. Основ­ная масса фенилаланина расходуется по двум путям — включа­ется в белки и превращается в тирозин. Обмен тирозина значи­тельно сложнее: кроме использования для синтеза белков он слу­жит предшественником катехоламинов, меланина, тироксина, а также может подвергаться катаболизму до СОг и Нг0

Катаболизм фенилаланина и тирозина. Специфической частью катаболизма этих ак является серия реакций, завер­шающаяся образованием фумарата и ацетоацетата: Превращение фенилаланина в тирозин скорее нужно для удаления избытка фенилаланина, чем для образования тирозина, поскольку недостатка в тирозине обычно не бывает. Эта реакция катализируется ферментом фенилаланингидроксилазой. В генофонде человека имеются аллельные гены фенилаланингидрок-силазы, кодирующие неактивные варианты фермента. В гетерозиготном состоянии эти аллели обнаруживаются примерно у 2% людей, но фенотипически обычно не проявляются, поскольку синтез активного фермента обеспечивается нормальным аллелем. У гомозиготных индивидов фенилаланингидроксилазной активно­сти в тканях не обнаруживается (или она очёнь низка), в резуль­тате возникаете блок реакции превращения фенилаланина в тиро­зин. Этот дефект метаболизма проявляется как болезнь фенил-кетонурия. Концентрация фенилаланина в тканях больного повы­шается в десятки раз; его содержание в крови достигает 10— 80 мг/дл (в норме 1—4 мг/дл). В этих условиях значительная часть фенилаланина превращается в фенилпировиноградную и фенилмолочную кислоты (в норме они почти не образуются): Все эти соединения выделяются с мочой больного. Наиболее тяжелое проявление фенилкетонурии—резкое нарушение, умст­венного и физического развития (в 10 лет ребенок не ходит, зна­ет всего несколько слов). Вероятно, эти нарушения связаны с токсическим действием высоких концентраций фенилаланина. При диете, содержащей мало фенилаланина, его концентрация в крови больных снижается и развитие симптомов болезни за­медляется.

.Наследственная болезнь-алкаптонурия, связанная с блоком катаболизма тирозина на стадии гомогентизиновой кислоты.

76. Декарбоксилирование аминокислот, образование биогенных аминов (катехоламины, ГAMK, гистамин, серотонин) и их функции. Роль витамина В₆. Инактивация биогенных аминов, моно- и диаминооксидазы.

декарбоксилированию подвергаются не все аминокислоты, а лишь те из них при декарбоксилировании которых образуются биологически активные соединения выполняющие в организме функции или биорегуляторов или нейромедиаторов - биогенные амины. Биогенные амины обладают высокой биологической активностью и после выполнения основных функций они должны быть инакгивированы Общим путем инактивации биогенных аминов является их окислительное дезаминирование с участием ферментов моноаминооксидаз или диаминооксидаз

Биогенный амин, в данном случае моноамин, поэтому фермент моноаминооксидаза (оксидаза способна переносить отщепляемый водород непосредственно на кислород с образованием перекиси водорода), превращается в альдегид, который затем окисляется до жирной кислоты, а перекись водорода расщепятся

Образование этих биологически активных. Из аминокислоты гистидина под действием гистидиндекарбоксилазы образуется биогенный амин - гистамин -клеточный медиатор. Гистамин обладает выраженным сосудорасширяющим действием, причем , Он участвует в развитии воспалительных , он стимулирует выделение желудочного. Инактивация гистамина идет либо за счет его дезаминнрования либо путем метилирования.

Аминокислота триптофан служит предшественником еще одного очень важного амина - серотонин Вначале триптофан подвергается, затем под действием соответствующей декарбоксилазы происходит образование серотонина Серотонин является нейромедиатором стволовой части головного мозга 1 При нарушении его обмена развивается галлюциногенный синдром (галлюцинации устрашающего характера и зрительные и слуховые) 2 Он является так же мощными сосудосуживающим средством. Инактивация серотонина идет или путем его окислительного дезаминирования или же путем метилирования по аминогруппе, 1 Серотонин играет важную роль в развитии аллергии 2 Серотонин является предшественником гормона эпифиза мелатонина

Три биогенных амина (дофамин норадреналин и адреналин = котихоламины) образуются из- тирозина. Тирозин гидроксилируется с превращением в ДОФА (диоксифениламнин), затем ДОФА декарбоксилируется и превращается в дофамин. .Дофамин является промежуточным продуктом при синтезе норадреналина и адреналина. В реакции превращения дофамина в норадреналин участвует аскорбат (аскорбат участвует в синтезе гормонов).

Норадрешлин и адреналин являются во-первых медиаторами симпатической нервной системы во-вторых гормонами мозгового вещества надпочечников Оба зтих биогенных амина обладают •ырвжоашм сосудосуживающим. Инактивирование названных биогенных аминов осуществляется в основном путем их

Декарбоксилированию кроме ароматических аминокислот могут подвергаться аминокислоты жирного ряда, в частности глютомат. Образующееся при декарбоксилировании глутомата соединение является медиатором -у аминомаслянная кислота-тормозной медиатор коры головного.

77. Образование мочевины (орнитиновый цикл). Нарушения этого процесса. Гипераммо­ниемия и ее последствия.

Образование мочевины (орнитиновый цикл) Основным механизмом обезвреживания аммиака в организме является биосинтез мочевины. Последняя выводится с мочой в качестве главного конечного продукта белкового, соответственно аминокислотного, обмена. На долю мочевины приходится до 80-85% всего азота мочи. Основным и, возможно, единственным местом син­теза мочевины является печень

На первом этапе синтезируется макроэргическое соединение карбамоилфосфат, синтез которого представляет немалый интерес. Карбамоил фосфат — это метаболически активная форма аммиака, используемая в качестве исходного продукта для синтеза ряда других азотистых соединений. На втором этапе цикла конденсация карбамоил фосфата и орнитина с образованием цитруллина. На следующей стадии цитруллин превращается в аргинин в результате двух последовательно протекающих реакций. Первая из них, энергозависимая, сводится к конденсации цитруллина и аспарагиновой кислоты с образованием аргининосук-цината (эту реакцию катализирует аргининосукцинат-синтетаза). Аргининосукцинат распадается в следующей реакции на аргинин и фумарат при участии другого фер­мента — аргининосукцинат-лиазы. На последнем этапе аргинин расщепляется на мо­чевину и орпитин под действием аргиназы. Необходимо подчеркнуть, что аргиназа содержится в печени тех животных, которые экскретируют с мочой мочевину как основной и конечный продукт азо­тистого обмена; в печени птиц, например, аргиназа отсутствует, поскольку птицы выделяют мочевую кислоту вместо мочевины. Суммарная реакция синтеза мочевины. Данная реакция сопровождается снижением свободной энергии поэтому процесс всегда протекает в направлении синтеза мочевины. Из приведенной схемы процесса мочевинообразования нетрудно видеть, что один из атомов азота мочевины имеет своим источником свободный аммиак (через карбамоилфосфат); второй атом азота поступает из аспартата. Аммиак образуется главным образом в процессе глутаматдегидрогеназной реакции. Что же касается пополнения запасов аспартата, то в этом процессе участвуют три сопряженные реакции: сначала фумарат под действием фумаразы присоединяет воду и превращается в малат, который окисляется затем при участии малатдегидрогеназы с образованием оксалоацетата, последний в реакции трансаминирования с глутаматом вновь образует аспартат. Гиперрамониемия -повышение концентрации аммиака в крови - рвота, возбуждение, припадки с потерей сознания и судорогами.