ПАЦИЕНТ С ТРАНСПЛАНТИРОВАННЫМ СЕРДЦЕМ

Иммуносупрессивная терапия

рования васкулопатии сердечного трансплантата, но в меньшей степени по сравнению с лицами в общей популяции. В настоящее время иммуносупрессивная терапия включает ингибиторы кальциневрина (в последние годы используется в основном такролимус, циклоспорин А – гораздо реже) в качестве основных средств, к которым, в качестве вспомогательных средств, добавляются препараты микофеноловой кислоты или азатиоприн, а также глюкокортикостероиды.

Сиролимус и его производное эверолимус обладают мощным иммуносупрессивным действием и ранее использовались как вспомогательные средства вместо азатиоприна или препаратов микофеноловой кислоты.

В исследовании Raichlin E. и соавт. (2007) у 29 пациентов спустя 3,8 ± 3,4 года после трансплантации сердца ингибиторы кальциневрина были заменены на сиролимус. Пациенты продолжали принимать азатиоприн или препараты микофеноловой кислоты в комбинации с кортикостероидами. В качестве контрольной группы в исследование были включены 40 пациентов спустя 4,8 ± 4,0 лет после трансплантации сердца, продолжавшие прием ингибиторов кальциневрина. Наблюдение в течение последующего года с использованием внутрисосудистого ультразвукового исследования показало, что замена ингибиторов кальциневрина на сиролимус сопровождается замедлением прогрессирования васкулопатии сердечного трансплантата.

Подобные результаты наблюдались и в других исследованиях [Poston R.S. et al., 1999]. При этом достоверных различий в частоте эпизодов отторжения сердечного трансплантата не отмечалось. На фоне замены ингибиторов кальциневрина на сиролимус отмечалось достоверное повышение уровней общего холестерина и холестерина липопротеинов высокой плотности, но не холестерина липопротеинов низкой плотности. Замена ингибиторов кальциневрина на сиролимус сопровождалась достоверным снижением уровней мочевой кислоты и креатинина, а также увеличением выраженности протеинурии, но скорость клубочковой фильтрации достоверно не менялась. Таким образом, замена ингибиторов кальциневрина на сиролимус в течение 2 лет после трансплантации сердца безопасна и может сопровождаться снижением риска развития и прогрессирования васкулопатии сердечного трансплантата.

Показано, что сиролимус может предотвращать развитие нежелательного ремоделирования артериальной стенки и пролиферацию неоинтимы, являющихся ключевыми механизмами развития васкулопатии трансплантата [Poston R.S. et al., 1999]. Сиролимус способен подавлять пролиферацию клеток эндотелия, а также пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток интимы, индуцируемую тром-

91

С.В. ГОТЬЕ, А.О. ШЕВЧЕНКО, В.Н. ПОПЦОВ

боцитарными или фибробластными факторами роста [Poon M. et al., 1996; Marx S.O. et al., 1995]. Ингибиторы кальциневрина, наоборот, могут стимулировать продукцию ряда фибробластных факторов, а также трансформирующий фактор роста, которые могут участвовать в механизмах развития васкулопатии сердечного трансплантата [Denton C.P. et al., 1999]. Известно, что кальциневрин участвует в механизмах адаптивного ремоделирования миокарда при стрессе. Не исключено, что длительное ингибирование кальциневрина на фоне приема сиролимуса или такролимуса может способствовать развитию и прогрессированию васкулопатии трансплантата еще и благодаря такому механизму. Также изучалась возможность замены использования сиролимуса в качестве вспомогательного иммуносупрессивного средства на фоне приема ингибиторов кальциневрина вместо азатиоприна. В одном из исследований эверолимус назначался вместо азатиоприна в течение первых 72 часов после операции трансплантации сердца и не менее эффективно, чем азатиоприн, предотвращал эпизоды отторжения, при этом, в отличие от азатиоприна, достоверно снижал риск развития и выраженность васкулопатии трансплантата в отдаленные сроки после операции [Eisen H.J. et al., 2003]. В другом исследовании было показано, что сиролимус, назначенный сразу после операции трансплантации сердца в качестве вспомогательного иммуносупрессанта вместо азатиоприна, эффективно предотвращал развитие острого отторжения трансплантата и прогрессирование утолщения интимы артериальной стенки сосудов трансплантата в течение 2 лет наблюдения [Keogh A. et al., 2004]. Также замена азатиоприна сиролимусом сопровождалась достоверным снижением частоты ишемических коронарных эпизодов и замедлением прогрессирования васкулопатии трансплантата [Mancini D. et al., 2003]. Однако во всех исследованиях, где сиролимус или его производное эверолимус назначались вместо азатиоприна на фоне приема ингибиторов кальциневрина, эти лекарственные средства приводили к повышению уровней креатинина. Это, по всей видимости, явилось следствием потенцирования нефротоксического действия на фоне одновременного приема ингибиторов кальциневрина и сиролимуса или эверолимуса. В то же время, в исследованиях, где сиролимус назначался вместо ингибиторов кальциневрина, ухудшения почечной функции не отмечалось [White M. et al., 2014].

Замедление прогрессирования васкулопатии трансплантата не зависело от выбора и дозировки вспомогательных иммуносупрессантов, но было наиболее выражено у больных, переведенных с ингибиторов кальциневрина на сиролимус в течение 2 лет после операции трансплантации сердца.

92

Иммуносупрессивная терапия

Замена ингибиторов кальциневрина на сиролимус сопровождается замедлением прогрессирования васкулопатии сердечного трансплантата и может способствовать улучшению прогноза и качества жизни пациентов после трансплантации сердца [White M. et al., 2014].

Назначение ингибиторов кальциневрина в монотерапии

Несколько исследований было посвящено изучению эффективности и безопасности назначения ингибиторов кальциневрина больным после пересадки сердца в монотерапии. В одном небольшом иследовании была показана возможность первоначального назначения такролимуса в комбинации с преднизолоном, в последующем у 5% больных было прекращено назначение преднизолона, которое сопровождалось приемлемым уровнем отторжения трансплантата и отдаленной выживаемости. В последующем рандомизированном исследовании без индукционной терапии и с ранней отменой кортикостероидов были выявлены сравнимые уровни отторжения трансплантата в группах больных, получавших тройную комбинацию, и ингибитор кальциневрина в монотерапии в течение 1-го года после трансплантации сердца. Однако необходимы дополнительные исследования для оценки влияния такого подхода на риск смерти, отторжения трансплантата, почечной недостаточности, васкулопатии трансплантата и новообразований.

Мониторирование эффективности терапии ингибиторами кальциневрина

Чаще всего для мониторирования уровней ингибиторов кальциневрина в крови используются фазы плато насыщения препарата в крови или уровни препарата перед следующей дозой. Однако имеются свидетельства того, что концентрация циклоспорина в крови, определенная через 2 часа после приема препарата, может быть более точным показателем эффективности иммуносупрессии по сравнению с уровнями фазы плато нахождения препарата в крови и позволяет использовать препарат в более низких дозах, что способствует меньшему риску развития побочных действий и сохранению функции почек.

Экспозиция микофенолата мофетила может быть оценена путем определения уровней микофеноловой кислоты в фазу плато распределения препарата в крови. Однако четкой связи между уровнями микофеноловой кислоты в крови и риском отторжения трансплантированного сердца на сегодняшний день не выявлено.

Уровни активных антител, определенные у больного до трансплантации сердца, коррелируют с риском нежелательных событий

93

С.В. ГОТЬЕ, А.О. ШЕВЧЕНКО, В.Н. ПОПЦОВ

после трансплантации сердца. Двукратное определение уровней ан- ти-HLA антител при помощи метода проточной цитофлоуметрии до и после трансплантации сердца лучше предсказывает риск отторжения трансплантата по сравнению с методами оценки комплементзависимой цитотоксичности. Уровни анти-HLA антител являются маркером, который может быть использован при мониторировании безопасности снижения доз иммуносупрессивной терапии. Выявление в посттрансплантационном периоде специфичных донорских антител в крови также является маркером развития васкулопатии коронарных артерий трансплантированного сердца.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО МИНИМИЗАЦИИ ИММУНОСУПРЕССИВНОЙ ТЕРАПИИ

Класс I:

1.Отмена кортикостероидов может быть успешно достигнута в течение 3–6 месяцев после трансплантации сердца у больных с низким риском отторжения трансплантата (больные без циркулирующих анти-HLA антител, нерожавшие женщины, больные без отторжения в анамнезе, больные старшего возраста).

Степень доказанности: B.

2.Использование ингибиторов кальциневрина в комбинации

с микофенолата мофетилом, в отличие от комбинации с азатиоприном, позволяет использовать более низкие дозы ингибиторов кальциневрина. Данная комбинация безопасна, на фоне ее применения отмечается низкий риск развития отторжения сердца, меньше страдает функция почек.

Степень доказанности: В. Класс IIa:

1. С целью снижения риска развития нежелательного нефротоксического действия и васкулопатии коронарных артерий пересаженного сердца спустя 6 месяцев после операции трансплантации ингибиторы кальциневрина могут быть заменены на ингибиторы пролиферативного сигнала.

Степень доказанности: C. Класс IIb:

1. У отдельных больных с низким риском развития отторжения трансплантата возможна ранняя отмена кортикостероидов и назначение ингибиторов кальциневрина в монотерапии.

Степень доказанности: В.

94

Иммуносупрессивная терапия

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО МИНИМИЗАЦИИ ИММУНОСУПРЕССИВНОЙ ТЕРАПИИ

Класс III:

1.Лекарственные средства, относящиеся к группе ингибиторов пролиферативного сигнала, могут потенцировать нефротоксическое действие ингибиторов кальциневрина, в связи с чем замена микофенолата мофетила на ингибиторы пролиферативного сигнала с целью уменьшения дозы ингибиторов кальциневрина

для профилактики нефротоксического действия последних не показана. Степень доказанности: C.

2.Замена микофенолата мофетила ингибиторами пролиферативного сигнала ранее чем спустя 3 месяца после пересадки сердца не рекомендована вследствие более высокого риска развития отторжения трансплантата и замедления заживления операционной раны.

Степень доказанности: В.

95

ОСЛОЖНЕНИЯ

ИММУНОСУПРЕССИВНОЙ

ТЕРАПИИ

С.В. ГОТЬЕ, А.О. ШЕВЧЕНКО, В.Н. ПОПЦОВ

Помимо ожидаемого желательного эффекта – предупреждения развития отторжения трансплантата – на фоне иммуносупрессивной терапии могут развиваться нежелательные действия, обусловленные иммунодефицитом (инфекционные

осложнения, развитие злокачественных новообразований), а также не связанные напрямую с подавлением иммунной системы (сахарный диабет, артериальная гипертония, почечная недостаточность).

Наиболее частыми причинами смерти реципиентов сердца в течение первого года после трансплантации являются инфекционные осложнения. Практически все иммуносупрессанты, пожалуй, за исключением антагонистов рецепторов интерлейкина IL-2R, существенно повышают риск развития инфекционных осложнений. Что касается новообразований, их развитие определяется сочетанием нарушенной иммунорегуляции и воздействием внешних канцерогенных факторов – загрязненной атмосферы, табакокурения, инсоляции, онкогенных вирусов (вирус Эпштейн–Барр, вирус папилломы человека). Наиболее частыми новообразованиями у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, являются лимфопролиферативные заболевания и саркома Капоши. По данным регистра ISHLT, новообразования являются причинами смерти в 24% случаев у пациентов, проживших 5 и более лет после трансплантации сердца [Taylor D.O. et al., 2003]. Риск развития новообразований повышается на фоне приема всех имуносупрессантов, за исключением кортикостероидов.

Инфекционные осложнения

Профилактика инфекционных осложнений

Инфекционные осложнения являются причиной смерти среди реципиентов сердца примерно в 20% случаев в течение первого года после трансплантации. Основные инфекционные осложнения в течение первого месяца после транплантации сердца являются нозокомиальными бактериальными и грибковыми инфекциями и связаны с использованием механической вентиляции, катетеров и хирургической раной. В течение первых 6–12 месяцев также повышен риск реактивации латентной герпесвирусной инфекции, оппортунистических инфекций, таких как пневмоцистная, цитомегаловирусная, аспергилезная и нокардиозная. Однако назначение пациентам после трансплантации сердца противовирусных, противогрибковых и антибактериальных средств позволило значительно снизить риск развития последних. Спустя 6 месяцев после трансплантации сердца основные инфекционные осложнения связаны с внебольничными

98

Осложнения иммуносупрессивной терапии

возбудителями, и антибиотикопрофилактика как правило, прекращается.

Пневмоцистная инфекция (Pneumocystis jiroveci (carinii))

В отсутствие антибиотикопрофилактики пневмоцитарная инфекция у реципиентов сердца может развиваться в 9–11% случаев, становясь причиной смерти в 11–38% случаев [Dummer J.S., 1990]. Профилактическое назначение пероральных препаратов фиксированной комбинации триметаприма и сульфаметоксазола позволяет значительно снизить риск развития пневмоцитарной инфекции, а также нокардиозной (Nocardia) и токсоплазмозной. Профилактический прием триметаприма и сульфаметоксазола показан не только в послеоперационном периоде, но и при усилении режима иммуносупрессии с использованием антилимфоцитарных средств, применяемых при лечении эпизодов острого или хронического отторжения [Soave R., 2001]. Побочные действия триметаприма и сульфаметоксазола включают сыпь, снижение скорости клубочковой фильтрации, гиперкалиемию и подавление кроветворения в красном костном мозге.

Грибковые инфекции

Самыми частыми возбудителями грибковых инфекций у больных после трансплантации сердца являются аспергиллы и кандида. Пероральный прием нистатина или клотримазола в течение 6–12 месяцев после трансплантации сердца позволяет эффективно снизить риск развития кандидоза полости рта. При более высоком риске развития грибковых инфекций возможен профилактический прием флуконазола, итраконазола или амфотерицина-Б. Следует отметить, что при использовании вориконазола, флуконазола и итраконазола повышается вероятность развития нежелательных лекарственных взаимодействий с ингибиторами кальциневрина и сиролимусом.

Вирусные инфекции

Вирусные инфекции, особенно цитомегаловирусная инфекция, связаны с высоким риском смерти реципиентов без IgG-антицито- мегаловирусных антител, которым выполнена пересадка органа от донора с наличием таких антител [Koskinen P.K. et al., 1999]. В клинических и экспериментальных исследованиях была выявлена связь цитомегаловирусной инфекции с развитием васкулопатии трансплантата и клиническими состояниями, связанными с необходимостью усиления иммуносупрессии, и как следствие, развитием сопутствующих оппортунистических инфекций. Профилактическое

99

С.В. ГОТЬЕ, А.О. ШЕВЧЕНКО, В.Н. ПОПЦОВ

назначение ганцикловира или валганцикловира серонегативному реципиенту при трансплантации сердца от донора с наличием IgG-антицитомегаловирусных антител позволяет эффективно предотвратить риск развития цитомегаловирусной инфекции. Также показано, что профилактическое назначение валганцикловира перорально или внутривенное введение ганцикловира всем реципиентам с признаками инфицирования цитомегаловирусом позволяет эффективно предотвратить развитие клинических проявлений вирусной инфекции [Rubin R., 2003]. В связи с тем, что ганцикловир может подавлять кроветворение в красном костном мозге, при его назначении необходимо регулярно оценивать клеточный состав крови. На фоне иммуносупрессивной терапии после трансплантации сердца нередко могут развиваться реактивация вируса простого герпеса или рецидивы опоясывающего лишая, в связи с чем серопозитивным реципиентам необходимо назначать с профилактической целью препараты ацикловира, фамцикловира или валцикловира. У пациентов, получающих ганцикловир или волганцикловир с целью профилактики или лечения цитомегаловирусной инфекции, необходимости в дополнительной медикаментозной профилактике инфекции вируса простого герпеса нет.

Профилактика инфекционного эндокардита после трансплантации сердца

Инфекционный эндокардит у больных после трансплантации сердца развивается редко, однако сопровождается высокой смертностью (до 80%). Наибольший риск развития инфекционного эндокардита отмечается у больных с дефектами клапанов. Основными возбудителями инфекционного эндокардита являются Staphylococus aureus и Aspergillus fumigatus. Staphylococus aureus может быть занесен с катетерами для гемодиализа, а также при воспалении кожи и подкожной клетчатки или при контаминации донорского органа. Эндокардит, вызванный Aspergillus fumigatus, нередко развивается на фоне цитомегаловирусной инфекции и может протекать на фоне диссеминированного аспергилеза и сопровождаться аспергилезным эндофтальмитом. Чаще всего при эндокардите поражаются митральный и трикуспидальный клапаны.

Несмотря на отсутствие клинических доказательств, с целью профилактики инфекционного эндокардита при всех стоматологических вмешательствах показана антибиотикопрофилактика.

Специфических рекомендаций по профилактике инфекционного эндокардита у больных после трансплантации сердца нет. С учетом высокого риска развития у таких больных приобретенной клапанной недостаточности и крайне неблагоприятного прогноза

100