ПАЦИЕНТ С ТРАНСПЛАНТИРОВАННЫМ СЕРДЦЕМ
.pdf
|
|
Иммуносупрессивная терапия |
||
|
|
|
|
|
|
|
Продолжение табл. 8 |
||
Лекарственные |
|
Побочные действия |
||
|
||||
средства |
|
|||
|
|
|
|
|
Препараты |
|
Инфекции (например, вирус простого герпеса, |
||
микофеноловой |
|
цитомегаловирусная инфекция) |
||
кислоты |
|
|
|
|
|
Желудочно-кишечный тракт: тошнота, запоры, |
|||
|
|
|||
|
|
диарея, рвота, диспепсия, дискомфорт |
||
|
|
и боли в эпигастрии, эзофагит |
||
|
|
|
|
|
|
|
Эндокринная система и метаболические нарушения: |
||
|
|
гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, |
||
|
|
подагра |
||
|
|
|
|
|
|
|
Сердечно-сосудистая система: артериальная |
||
|
|
гипертония, периферические отеки |
||
|
|
|
|
|
|
|
Кровь: лейкопения, тромбоцитопения |
||
|
|
|
|
|
|
|
Нервная система: головные боли, тремор |
||
|
|
|
|
|
|
|
Органы дыхания: одышка, инфекции дыхательных |
||
|
|
путей, кашель |
||
|
|
|
|
|
|
|
Почки: повышение уровней азота мочевины и/или |
||
|
|
креатинина в крови |
||
|
|
|
|
|
|
|
Кожа: сыпь |
||
|
|
|
|
|
Азатиоприн |
|
Общие: повышение температуры тела |
||
|
|
|
|
|
|
|
Инфекции (например, вирус простого герпеса, |
||
|
|
цитомегаловирусная инфекция) |
||
|
|
|
|
|
|
|
Желудочно-кишечный тракт: тошнота, запоры, |
||
|
|
диарея, рвота, диспепсия, дискомфорт |
||
|
|
и боли в эпигастрии, эзофагит, повышение уровней |
||
|
|
печеночных ферментов, гепатотоксичность, |
||
|
|
развитие острого панкреатита |
||
|
|
|
|
|
|
|
Сердечно-сосудистая система: артериальная |
||
|
|
гипертония, периферические отеки |
||
|
|
|
|
|
|
|
Кровь: лейкопения, тромбоцитопения, |
||
|
|
лимфопролиферативные заболевания |
||
|
|
|
|
|
81
С.В. ГОТЬЕ, А.О. ШЕВЧЕНКО, В.Н. ПОПЦОВ
|
|
Окончание табл. 8 |
|
Лекарственные |
|
Побочные действия |
|
|
|||
средства |
|
||
|
|
|
|
Азатиоприн |
|
Нервная система: головные боли, тремор |
|
|
|
|
|
|
|
Органы дыхания: одышка, инфекции дыхательных |
|
|
|
путей, кашель |
|
|
|
|
|
|
|
Кожа: алопеция, сыпь, опухоли кожи |
|
|
|
(плоскоклеточный рак) |
|
|
|
|
|
|
|
Мышцы и скелет: артралгия, миалгия |
|
|
|
|
|
Значимые лекарственные взаимодействия иммуносупрессивных лекарственных средств
Ферментная система цитохрома CYP3A и гастроинтестинального гликопротеина P играют ключевую роль в метаболизме многих иммуносупрессантов, таких как циклоспорин, такролимус, сиролимус и эверолимус. Таким образом, лекарственные средства, изменяющие активность цитохрома или Р-гликопротеина, могут приводить к повышению или снижению концентрации иммуносупрессантов в крови.
Наиболее значимые лекарственные взаимодействия иммуносупрессивных лекарственных средств представлены в табл. 9.
Таблица 9
Значимые взаимодействия иммуносупрессивных лекарственных средств
Иммуно- |
Ингибиторы кальциневрина |
||
супрессивные |
|
|
|
Такролимус |
Циклоспорин |
||
средства (ИС) |
|||
|
|
||
Лекарственные |
Ампренавир, |
Ацетазоламид, |
|
средства, |
базиликсимаб, |
аллопуринол, амлодипин, |
|
повышающие |
бромокриптин, |
азитромицин, |
|
уровень ИС |
хлорамфеникол, |
бромокрипитин, |
|
в крови |
циметидин, |
карведилол, цефтриаксон, |
|
|
кларитромицин, |
хлорамфеникол, |
|
|
|
|
|
82
|
|
|
Иммуносупрессивная терапия |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Продолжение табл. 9 |
|
Иммуно- |
|
Ингибиторы кальциневрина |
||
|
||||
супрессивные |
|
|
|
|
|
Такролимус |
Циклоспорин |
||
средства (ИС) |
|
|||
|
|
|
|
|
Лекарственные |
|
клотримазол, |
циметидин, |
|
средства, |
|
циклоспорин, |
клиритромицин, |
|
повышающие |
|
даназол, дилтиазем, |
клофелин, колхицин, |
|
уровень ИС |
|
эритромицин, этинил |
даназол, дилтиазем, |
|
в крови |
|
эстрадиол, флуконазол, |
доксорубицин, |
|
|
|
итраконазол, |
эритромицин, |
|
|
|
кетоконазол, |
фелодипин, флуконазол, |
|
|
|
метилпреднизолон, |
изониазид, итраконазол, |
|
|
|
метоклопрамид, |
кетоконазол, метотрексат, |
|
|
|
метронидазол, |
метилпреднизолон, |
|
|
|
нефазодон, нелфинавир, |
метилтестостерон, |
|
|
|
никардипин, нифедипин, |
метоклопрамид, |
|
|
|
омепразол, ритонавир, |
метронидазол, |
|
|
|
теофиллин, верапамил, |
никардипин, нифедипин, |
|
|
|
вориконазол |
норфлоксацин, оральные |
|
|
|
|
контрацептивы, |
|
|
|
|
пентазоцин, преднизолон, |
|
|
|
|
пропафенон, такролимус, |
|
|
|
|
тамоксифен, тестостерон, |
|
|
|
|
верапамил, вориконазол. |
|
|
|
|
Грейпфрутовый сок, |
|
|
|
|
жирная пища, молоко |
|
|
|
|
|
|
Лекарственные |
|
Карбамазепин, |
Бозентан, бупроион, |
|
средства, |
|
капсофунгин, |
карбамазепин, |
|
снижающие |
|
нафциллин, невирапин, |
холестирамин, |
|
уровень ИС |
|
окскарбазепин, |
клиндамицин, |
|
в крови |
|
фенитоин, |
дексаметазон, |
|
|
|
фенобарбитал, |
невирапин, октреотид, |
|
|
|
примидон, рифабутин, |
омепразол, |
|
|
|
рифампицин |
фенобарбитал, |
|
|
|
|
фенитоин, примидон, |
|
|
|
|
рифабутин, рифампицин, |
|
|
|
|
|
|
83
С.В. ГОТЬЕ, А.О. ШЕВЧЕНКО, В.Н. ПОПЦОВ
|
|
|
Продолжение табл. 9 |
|
Иммуно- |
|
Ингибиторы кальциневрина |
||
|
||||
супрессивные |
|
|
|
|
|
Такролимус |
Циклоспорин |
||
средства (ИС) |
|
|||
|
|
|
|
|
Лекарственные |
|
|
сульфадиазин, |
|
средства, |
|
|
сульфаметоксазол/ |
|
снижающие |
|
|
триметоприм, |
|
уровень ИС |
|
|
тербинафин, варфарин. |
|
в крови |
|
|
Чеснок, красное вино, |
|
|
|
|
алкоголь |
|
|
|
|
|
|
Лекарственные |
|
Ципразидон |
Бозентан, капсофунгин, |
|
средства, уровень |
|
|
колхицин, дигоксин, |
|
которых |
|
|
этопозид, метотрексат, |
|
повышается |
|
|
нифедипин, |
|
на фоне |
|
|
правастатин, сиролимус |
|
приема ИС |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Лекарственные |
|
|
Микофенолата мофетил, |
|
средства, уровень |
|
|
варфарин |
|
которых |
|
– |
|
|
снижается |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
на фоне |
|
|
|
|
приема ИС |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Средства, |
|
Нефротоксическое |
Нефротоксическое |
|
на фоне которых |
|
действие: ингибиторы |
действие: ингибиторы |
|
усиливается |
|
АПФ, ацикловир, |
АПФ, ацикловир, |
|
токсическое |
|
амикацин, амфотерицин, |
амикацин, амфотерицин, |
|
действие ИС |
|
циклоспорин, |
ганцикловир, |
|
|
|
ганцикловир, |
гентамицин, мелфалан, |
|
|
|
гентамицин, |
нестероидные |
|
|
|
нестероидные |
противовоспалительные |
|
|
|
противовоспалительные |
средства, такролимус, |
|
|
|
средства, такролимус, |
тобрамицин |
|
|
|
тобрамицин |
Миопатия: статины |
|
|
|
Миопатия: статины |
|
|
|
|
|
|
|
84
|
|
|
Иммуносупрессивная терапия |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Продолжение табл. 9 |
|
Иммуно- |
|
Ингибиторы кальциневрина |
||
|
||||
супрессивные |
|
|
|
|
|
Такролимус |
Циклоспорин |
||
средства (ИС) |
|
|||
|
|
|
|
|
Средства, |
|
Гиперкалиемия: |
Гиперкалиемия: |
|
на фоне которых |
|
ингибиторы |
ингибиторы |
|
усиливается |
|
АПФ, амилорид, |
АПФ, амилорид, |
|
токсическое |
|
спиронолактон |
спиронолактон |
|
действие ИС |
|
|
Гепатотоксическое |
|
|
|
|
действие: препараты |
|
|
|
|
вальпроевой кислоты |
|
|
|
|
Нейротоксическое |
|
|
|
|
действие: ацикловир, |
|
|
|
|
ганцикловир, имипенем, |
|
|
|
|
хинолоны |
|
|
|
|
|
|
Иммуно- |
|
Антиметаболические средства |
||
супрессивные |
|
|
|
|
|
Препараты |
Азатиоприн |
||
средства (ИС) |
|
|||
|
микофеноловой кислоты |
|||
|
|
|
|
|
Лекарственные |
|
Антациды, |
Аллопуринол, |
|
средства, |
|
холестирамин, |
мезелемин, |
|
повышающие |
|
циклоспорин, |
сульфасалазин |
|
уровень ИС в крови |
|
препараты железа |
|
|
|
|
|
|
|
Лекарственные |
|
|
Циклоспорин, варфарин |
|
средства, |
|
– |
|
|
снижающие |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
уровень ИС в крови |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Лекарственные |
|
Ацикловир, ганцикловир |
|
|
средства, уровень |
|
|
|
|
которых |
|
|
– |
|
повышается |
|
|
||
|
|
|
|
|
на фоне |
|
|
|
|
приема ИС |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
85
С.В. ГОТЬЕ, А.О. ШЕВЧЕНКО, В.Н. ПОПЦОВ
|
|
|
Продолжение табл. 9 |
|
Иммуно- |
|
Антиметаболические средства |
||
|
||||
супрессивные |
|
|
|
|
|
Препараты |
Азатиоприн |
||
средства (ИС) |
|
|||
|
микофеноловой кислоты |
|||
|
|
|
|
|
Лекарственные |
|
Пероральные |
|
|
средства, уровень |
|
контрацептивы |
|
|
которых |
|
|
– |
|
снижается |
|
|
||
|
|
|
|
|
на фоне |
|
|
|
|
приема ИС |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Средства, на фоне |
|
|
Подавление |
|
которых |
|
|
кроветворения |
|
усиливается |
|
|
в красном костном |
|
токсическое |
|
|
мозге: ингибиторы |
|
действие ИС |
|
– |
АПФ, ганцикловир, |
|
|
|
|
сульфаметоксазол/ |
|
|
|
|
триметаприм |
|
|
|
|
Гепатотоксическое |
|
|
|
|
действие: метотрексат |
|
Иммуно- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
супрессивные |
|
Глюкокортикоиды |
||
средства (ИС) |
|
|
|
|
Лекарственные |
|
Кларитромицин, итраконазол, |
||
средства, |
|
кетоконазол, ритонавир |
|
|
повышающие |
|
Только для метилпреднизолона: дилтиазем |
||
уровень ИС |
|
|
|
|
в крови |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Лекарственные |
|
Карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, |
||
средства, |
|
фенитоин, примидон, рифампицин |
||
снижающие |
|
|
|
|
уровень ИС |
|
|
|
|
в крови |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
86
|
Иммуносупрессивная терапия |
|
|
|
|
|
Продолжение табл. 9 |
|
Иммуно- |
|
|
|
|
|
супрессивные |
Глюкокортикоиды |
|
средства (ИС) |
|
|
Лекарственные |
Циклоспорин, такролимус |
|
средства, уровень |
|
|
которых |
|
|
повышается на |
|
|
фоне приема ИС |
|
|
|
|
|
Лекарственные |
Бупропион |
|
средства, уровень |
|
|
которых снижается |
|
|
на фоне приема ИС |
|
|
|
|
|
Средства, |
Гипергликемия: фторхинолоны |
|
на фоне которых |
Ульцерогенной действие: аспирин |
|
усиливается |
|
|
токсическое |
|
|
действие ИС |
|
|
|
|
|
Иммуно- |
|
|
супрессивные |
Ингибиторы пролиферативного сигнала |
|
средства (ИС) |
|
|
Лекарственные |
Ампренавир, базиликсимаб, бромокриптин, |
|
средства, |
хлорамфеникол, циметидин, кларитромицин, |
|
повышающие |
клотримазол, циклоспорин, даназол, дилтиазем, |
|
уровень ИС |
эритромицин, этинил эстрадиол, флуконазол, |
|
в крови |
итраконазол, кетоконазол, метилпреднизолон, |
|
|
метоклопрамид, метронидазол, нефазодон, |
|
|
нелфинавир, никардипин, нифедипин, омепразол, |
|
|
ритонавир, теофиллин, верапамил, вориконазол |
|
|
|
|
Лекарственные |
Карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, |
|
средства, |
фенитоин, примидон, рифампицин |
|
снижающие |
|
|
уровень ИС |
|
|
в крови |
|
|
|
|
|
87
С.В. ГОТЬЕ, А.О. ШЕВЧЕНКО, В.Н. ПОПЦОВ
|
Окончание табл. 9 |
|
Иммуно- |
|
|
|
|
|
супрессивные |
Ингибиторы пролиферативного сигнала |
|
средства (ИС) |
|
|
Лекарственные |
Ципразидон |
|
средства, уровень |
|
|
которых |
|
|
повышается |
|
|
на фоне |
|
|
приема ИС |
|
|
|
|
|
Средства, |
Нефротоксическое действие: ингибиторы АПФ, |
|
на фоне которых |
ацикловир, амикацин, амфотерицин, циклоспорин, |
|
усиливается |
ганцикловир, гентамицин, нестероидные |
|
токсическое |
противовоспалительные средства, тобрамицин |
|
действие ИС |
Миопатия: статины |
|
|
Гиперкалиемия: ингибиторы АПФ, амилорид, |
|
|
спиронолактон |
|
|
|
|
Минимизация иммуносупрессивной терапии
В связи с узким терапевтическим диапазоном и высоким риском развития побочных действий и нежелательных лекарственных взаимодействий у пациентов с низким риском развития отторжения дозы иммуносупрессивных средств могут быть снижены в течение 1–2 лет. Минимизация иммуносупрессии, как правило, подразумевает снижение доз инибиторов кальциневрина и кортикостероидов.
Снижение дозы кортикостероидов
Минимизация кортикостероидов и их отмена рассматриваются как благоприятный фактор для увеличения продолжительности и улучшения качества жизни пациентов за счет исключения побочных эффектов длительной терапии кортикостероидами.
Прием кортикостероидов может сопровождаться:
–нарушениями углеводного обмена (развития толерантности к глюкозе, сахарного диабета 2-го типа);
–дислипидемией;
–артериальной гипертонией;
88
Иммуносупрессивная терапия
–остеопорозом;
–повышением риска развития инфекционных заболеваний.
В связи с тем, что на фоне приема кортикостероидов может отмечаться ряд нежелательных побочных действий, уменьшение дозы принимаемых препаратов было бы желательным, если это снижение не приведет к отторжению трансплантата (безопасно).
Уменьшение дозы кортикостероидов в первую очередь возможно у больных с низким риском развития отторжения трансплантата, к которым относятся пациенты без выявляемых циркулирующих антилейкоцитарных антител человека (HLA), нерожавшие женщины, пациенты без эпизодов отторжения в анамнезе, лица старшего возраста.
Лицам с низким риском развития отторжения трансплантата возможно более раннее снижение дозировки и отмена кортикостероидных препаратов. У больных после трансплантации сердца большее количество несовпадений по HLA-антигенам является важным фактором риска нежелательных событий в случае снижения дозы кортикостероидов. Таким образом, при выборе индивидуальной тактики лечения кортикостероидами необходимо учитывать степень иммунологического несоответствия между донорским органом и реципиентом.
По данным исследований, ранняя отмена преднизолона в течение первого месяца после трансплантации сердца была успешна у 49–70% больных. В связи с тем, что чаще всего острое отторжение трансплантата развивается в течение первых месяцев после трансплантации сердца, отмена кортикостероидов по прошествии месяцев может быть успешно проведена у 80% больных, даже при отсутствии предшествующей индукционной терапии. Согласно данным регистра Международного общества трансплантации сердца и легких (ISHLT), более 40% больных могли успешно обходиться без кортикостероидов на протяжении 5-летнего периода. Обычно при отмене кортикостероидов руководствуются стандартизированным протоколом под контролем результатов серийной биопсии миокарда.
Результаты рандомизированных сравнительных исследований свидетельствуют, что у лиц с низким риском отторжения трансплантата отмена кортикостероидов не повышает риск отторжения трансплантата, но сопровождается снижением смертности в раннем периоде.
Уменьшение дозы ингибиторов кальциневрина
Ингибиторы кальциневрина, циклоспорин и такролимус, являются базовым компонентом иммуносупрессивной терапии после ТС.
89
С.В. ГОТЬЕ, А.О. ШЕВЧЕНКО, В.Н. ПОПЦОВ
Одним из нежелательных действий ингибиторов кальциневрина является развитие почечной недостаточности. Вероятность развития хронической почечной недостаточности у больных после трансплантации сердца превышает 10% в течение 5 лет и в основном развитие почечной недостаточности связывают именно с длительным приемом этой группы лекарственных средств [рекомендации ISHLT]. В раннем периоде после трансплантации сердца, когда риск отторжения наибольший, ингибиторы кальциневрина назначаются в высоких дозах, которые впоследствии снижаются. В ряде клинических исследований изучалась возможность снижения дозы или прекращения приема ингибиторов кальциневрина.
Назначение микофенолата мофетила, но не азатиоприна, позволило успешно добиться снижения дозы ингибиторов кальциневрина и сопровождалось более низким риском развития отторжения трансплантата, почечной недостаточности и возможностью полной отмены кортикостероидов.
В проспективном многоцентровом исследовании замена азатиоприна на микофенолата мофетил до начала снижения дозы циклоспорина сопровождалось существенным снижением уровней сывороточного креатинина, в то время как в контрольной группе (лица, продолжающие принимать азатиоприн) отмечалось некоторое повышение уровней креатинина в крови.
Снижение дозы циклоспорина также сопровождалось достоверным снижением уровней артериального давления. Похожие результаты были также получены в ряде небольших исследований.
В то же время позднее снижение дозы циклоспорина без дополнительной терапии не сопровождалось улучшением функции почечек. Замена сиролимусом азатиоприна также имела ограниченные преимущества в плане минимизации дозы ингибиторов кальциневрина в связи с тем, что лекарственные средства из группы ингибиторов сигнала пролиферации, к которым относится сиролимус, могут усиливать нефротоксичность ингибиторов кальциневрина. На сегодняшний день отношение к использованию ингибиторов сигнала пролиферации с целью уменьшения дозы ингибиторов кальциневрина для снижения нефротоксичности последних является противоречивым.
Замена ингибиторов кальциневрина сиролимусом
Васкулопатия сердечного трансплантата является одной из ведущих причин, ограничивающих выживаемость реципиентов сердца. Васкулопатия сердечного трансплантата характеризуется диффузными изменениями сосудистой стенки эпикардиальных артерий и сосудов микроциркуляторного русла. Модификация традиционных факторов риска хотя и снижает вероятность развития и прогресси-
90