ПАЦИЕНТ С ТРАНСПЛАНТИРОВАННЫМ СЕРДЦЕМ

ИММУНОСУПРЕССИВНАЯ

ТЕРАПИЯ

С.В. ГОТЬЕ, А.О. ШЕВЧЕНКО, В.Н. ПОПЦОВ

Лекарственные средства, используемые при проведении иммуносупрессивной терапии у больных после трансплантации сердца в послеоперационном периоде

Ингибиторы кальциневрина

Циклоспорин А

Циклоспорин А представляет собой полипептид, который впервые был выделен из почвенных грибов Сylindrocarpon lucidum и широко используется при трансплантации органов с 1980-х годов XX века. Действие циклоспорина А обусловлено ингибированием кальциневрина, участвующего в процессе транскрипции ряда генов провоспалительных цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИФН- , ФНО- и др.), что приводит к уменьшению пролиферации лимфоцитов.

Большая часть циклоспорина А метаболизируется в печени посредством системы цитохрома P450 и выделяется с желчью. В связи с этим при печеночной недостаточности следует учитывать возможность возникновения токсических концентраций циклоспорина. Лекарственные средства и вещества, влияющие на активность цитохрома Р450, могут оказывать влияние и на концентрацию циклоспорина в крови.

Неселективное ингибирование кальциневрина в клетках нервной системы, гладкомышечных клетках артериальной стенки и эндотелиоцитах может сопровождаться повышением активности симпатической нервной системы, усилением синтеза эндотелина и повышением тонуса стенок артерий, что чаще всего проявляется нефротоксическим действием и артериальной гипертонией. Другими значимыми побочными эффектами циклоспорина являются неврологические осложнения, возникающие у 10–20% пациентов (парестезии, тремор, галлюцинации, спутанность сознания и мигренеподобные головные боли), а также гиперурикемия с развитием вторичной подагры и дозозависимое гепатотоксичное действие. Также могут отмечаться гирсутизм и гиперплазия десен, реже – тошнота, рвота, тромбоцитопения, аллергические реакции, шум в ушах, миалгии и артралгии.

Такролимус

Действие такролимуса, подобно действию циклоспорина А, обусловлено подавлением активности кальциневрина, но с участием иных механизмов. В целом такролимус обладает более выраженным антипролиферативным действием и лучшей переносимостью. Так, в сравнительных исследованиях было показано, что при одинаковой

72

Иммуносупрессивная терапия

частоте инфекционных осложнений, по сравнению с циклоспорином А, на фоне приема такролимуса ниже риск отторжения трансплантата, а также риск таких побочных действий, как артериальная гипертония, гиперлипидемия, гиперурикемия и остеопороз. В то же время при приеме такролимуса чаще развиваются нарушения углеводного обмена, диарея и неврологические нарушения.

Терапевтический лекарственный мониторинг такролимуса осуществляется по минимальной концентрации такролимуса в цельной крови (C0) через 12 часов (для стандартной формы) или 24 часа (для пролонгированной формы) после перорального приема препарата, то есть непосредственно перед приемом следующей дозы (обычно в течение 1 часа до приема очередной дозы). C0 признается надежным маркером системной экспозиции такролимуса благодаря тесной корреляции между его значениями C0 и площадью под фармакокинетической кривой (AUC).

Частота определений концентрации такролимуса в крови диктуется клинической необходимостью. Поскольку такролимус – это лекарственное средство с низким клиренсом, достижение равновесной концентрации после коррекции дозы происходит через 2–4 дня. В раннем посттрансплантационном периоде мониторинг проводится 2–3 раза в неделю, а при поддерживающей терапии – 1–2 раза в месяц, и в целом – в зависимости от срока после трансплантации. Концентрацию такролимуса в крови необходимо контролировать при всяком изменении режима иммуносупрессивной терапии, после коррекции дозы, при назначении или отмене препаратов, влияющих на метаболизм и фармакокинетику такролимуса.

Такролимус по сравнению с циклоспорином А (ЦсА) обладает более значительной интра- и интериндивидуальной вариабельностью фармакокинетики. В отличие от ЦсА он имеет и более сглаженную фармакокинетическую кривую, так что при пероральном приеме минимальная (C0) концентрация такролимуса отличается от пиковой (Cmax) концентрации в среднем в 2 раза (Cmax/C0 = 2). В то же время фармакокинетическая кривая циклоспорина характеризуется соотношением Cmax/C0, равным 6 (Cmax/C0 = 6).

Биодоступность такролимуса повышается при диарее, что существенно отличает его от ЦсА, а также при снижении дозы кортикостероидов, снижении функции печени и, в отличие от ЦсА, – при снижении функции почки.

Такролимус отличается от ЦсА и тем, что повышает экспозицию микофеноловой кислоты в организме, причем на 19%, если последняя оценивается по площади под фармакокинетической кривой «концентрация – время», и на 100%, если определяется уровень микофеноловой кислоты натощак. Эти различия обусловлены разным

73

С.В. ГОТЬЕ, А.О. ШЕВЧЕНКО, В.Н. ПОПЦОВ

влиянием ЦсА и такролимуса на метаболизм микофеноловой кислоты. Поэтому, если не планируется усиление иммуносупрессии, то при переводе пациента с циклоспорина на такролимус дозу микофенолата мофетила (ММФ) или микофенолата натрия рекомендуется снизить в 1,5–2 раза.

Кортикостероиды являются индукторами цитохрома CYP3A4. Поэтому назначение кортикостероидов (например, при пульстерапии) может сопровождаться ускорением метаболизма такролимуса и снижением его концентрации в крови. После отмены или снижения дозы кортикостероидов примерно у 60% пациентов наблюдается увеличение биодоступности такролимуса и повышение его концентрации в крови соответственно, что иногда может сопровождаться его острым нефротоксическим эффектом с ростом концентрации сывороточного креатинина, что, в свою очередь, может быть ошибочно интерпретировано как отторжение. Поэтому при снижении дозы или отмене кортикостероидов рекомендуются внеочередные определения концентрации такролимуса и при значительном увеличении – снижение дозы препарата.

Лекарственные средства антиметаболического действия

Препараты микофеноловой кислоты

Препараты микофеноловой кислоты являются селективными ингибиторами пролиферации Т-лимфоцитов; к ним относятся микофенолата мофетил и натрия микофенолат. Обладая примерно одинаковой клинической эффективностью, натрия микофенолат лучше переносится благодаря меньшему количеству нежелательных действий на желудочно-кишечный тракт.

Азатиоприн

Азатиоприн был одним из первых иммуносупрессивных лекарственных средств, назначаемых в комбинации с кортикостероидами и ингибиторами кальциневрина. Являясь имидазольным производным 6-меркаптопурина, азатиоприн ингибирует образование пуриновых нуклеотидов, благодаря чему подавляет синтез РНК и ДНК, нарушая процесс репликации генов, что в свою очередь приводит к прекращению митоза и пролиферации, в итоге нарушается нежелательная активация Т-лимфоцитов.

В течение последнего десятилетия азатиоприн был практически вытеснен препаратами микофеноловой кислоты. В настоящее время назначается в комбинации с ингибиторами кальциневрина и кортикостероидами лишь при непереносимости препаратов микофеноловой кислоты.

74

Иммуносупрессивная терапия

Средняя доза составляет 1–2 мг/кг/сут. Мониторируется по уровню лейкоцитов периферической крови. Лекарственные взаимодействия: при совместном использовании с аллопуринолом дозы азатиоприна должны снижаться до 30% от исходной. К другим препаратам, взаимодействующим с азатиоприном и усиливающим его миелосупрессорное действие, относятся метотрексат и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

Кортикостероиды

Кортикостероиды в настоящее время остаются основным компонентом иммуносупрессивной терапии после трансплантации сердца. Среди многих функций кортикостероидов наиболее важными в трансплантологии являются их генерализованный противовоспалительный эффект и действие на антиген-презентирующие клетки.

Широкий диапазон действия кортикостероидов предполагает разнообразные побочные действия. К ним относятся эндокринные нарушения, обусловленные развитием экзогенного гиперкортицизма, снижение резистентности к инфекционным агентам, нарушения углеводного и липидного обмена. Развитие артериальной гипертонии, ожирения и сахарного диабета на фоне приема кортикостероидов может оказывать негативное влияние на отдаленный прогноз после трансплантации сердца.

Инигибиторы сигнала пролиферации

Действие сиролимуса и его полусинтетического производного эверолимуса обусловлено блокированием сигнала пролиферации Т-лимфоцитов, индуцированной взаимодействием интерлейкинов с их рецепторами. Их использование в комбинированной иммуносупрессивной терапии позволило уменьшить выраженность нежелательного нефротоксического действия ингибиторов кальциневрина и кортикостероидов при сохранении адекватной степени иммуносупрессии.

Наиболее частыми побочными действиями ингибиторов пролиферативного сигнала, наряду с вообще присущим иммуносупрессантам учащением оппортунистических и вирусных инфекций, являются гиперлипидемия, миелотоксичность с возможным развитием анемии, лейкопении и/или тромбоцитопении, появление протеинурии и отеков, а также замедленное заживление ран и связанное с этим более частое формирование лимфоцеле. Механизм протеинурии в настоящее время является предметом изучения, однако экскреция белка 800 мг/сут рассматривается как противопоказание к назначению этих препаратов. Отмечено также затянутое восстановление

75

С.В. ГОТЬЕ, А.О. ШЕВЧЕНКО, В.Н. ПОПЦОВ

функции трансплантата после его ишемического и реперфузионного повреждения, что может объясняться замедлением процессов репарации канальцевого аппарата трансплантата. Реже применение этих препаратов может сопровождаться диареей, артралгиями, кожными высыпаниями. Перечисленные токсические эффекты, как правило, дозозависимы, и их вероятность минимальна при применении современных комбинированых схем назначения иммуносупрессивных средств. Кроме того, характерное для этих препаратов повышение уровня в крови общего холестерина и триглицеридов легко контролируется статинами.

Основные принципы назначения иммуносупрессивных лекарственных средств у реципиентов сердца

Иммуносупрессивную терапию у больных после трансплантации сердца можно условно разделить на индукционную, поддерживающую терапию при отторжении.

Индукционная терапия подразумевает периоперационное назначение мощных иммуносупрессоров. Необходимость мощной индукционной периоперационной иммуносупрессии обусловлена тем, что аутоиммунный ответ против донорского органа наиболее выражен в первые часы после трансплантации, что объясняется выраженной экспрессией донорских антигенов, вызванных агональным состоянием, смертью мозга донора, феноменом ишемии-реперфу- зии и хирургической травмой. Индукционная иммуносупрессивная терапия позволяет существенно снизить риск отторжения или дисфункции донорского органа. Недостатки индукционной иммуносупрессивной терапии определяются побочными действиями, среди которых наиболее неблагоприятным является повышенный риск развития инфекционных осложнений. Для проведения индукционной иммуносупрессивной терапии используются лимфолитические средства, представляющие собой препараты поликлональных антилимфоцитарных антител (лошадиных – ATGAM или кроличьих – тимоглобулин), антагонисты рецепторов интерлейкина 2 IL-2R. Согласно результатам проведенных сравнительных исследований, при применении препаратов-антагонистов рецепторов интерлейкинов риск послеоперационных инфекционных осложнений ниже.

Поддерживающая терапия подразумевает назначение ингибитора кальциневрина в комбинации с препаратом антиметаболического действия и кортикостероидом. В дальнейшем производится коррекция поддерживающей иммуносупрессивной терапии с целью снизить риск развития побочных действий ингибиторов кальциневрина

76

Иммуносупрессивная терапия

(в первую очередь, нефротоксическое действие) и неблагоприятных метаболических эффектов от длительного приема кортикостероидов. С этой целью у больных с низким риском развития отторжения трансплантата может проводиться минимизация иммуносупрессии, подразумевающая уменьшение доз ингибиторов кальциневрина и/ или кортикостероидов или конверсия, предполагающая замену ингибиторов кальциневрина или антиметаболических средств на ингибиторы пролиферативного сигнала (табл. 7).

				Таблица 7
		Современные схемы назначения
	поддерживающей иммуносупрессивной терапии
		1-е средство	2-е средство	3-е средство
	Стандартная	Ингибитор	Антипролифера-	Кортикостероид
	схема	кальциневрина	тивное средство
		Такролимус или	Препараты
		циклоспорин	микофеноловой
			кислоты или
			азатиоприн	Преднизолон
	Альтернативная	Ингибитор пролиферативного
	схема	сигнала может заменить один
		из препаратов
		Сиролимус или эверолимус

В раннем послеоперационном периоде поддерживающая иммуносупрессивная терапия заключается в назначении ингибитора кальциневрина – такролимуса (целевые уровни концентрации препарата в крови – 10–15 нг/мл) или циклоспорина (целевые уровни концентрации препарата в крови – 300–350 нг/мл) в комбинации с препаратами микофеноловой кислоты (например, микофенолата мофетилом в дозе 1 г 2 р/д). В качестве альтернативы препаратам микофеноловой кислоты может быть назначен азатиоприн. В дальнейшем доза ингибиторов кальциневрина снижается в течение 2 лет до поддерживающей дозы (целевые уровни кальциневрина – 5–10 нг/мл, циклоспорина – 200 нг/мл). С целью снижения риска развития побочных действий доза преднизолона в течение 6–12 месяцев после операции постепенно снижается до 5 мг в сутки (однократно, перорально), и прием может быть прекращен примерно у половины больных. Результаты небольших исследований свиде-

77

С.В. ГОТЬЕ, А.О. ШЕВЧЕНКО, В.Н. ПОПЦОВ

тельствуют о том, что прием преднизолона может быть прекращен примерно у 30% больных в течение первого полугодия после трансплантации и у 80% – в течение первого года [Taylor D.O. еt al., 1996; Kobashigawa J.A. еt al., 1995]. Таким образом, у большинства пациентов с низким риском развития отторжения трансплантата поддержиающая иммуносупрессивная терапия будет заключаться в приеме относительно небольшой дозы ингибитора кальциневрина в комбинации с препаратом микофеноловой кислоты и преднизолоном в низкой дозе (5 мг/сут). Дальнейшее уменьшение доз иммуносупрессивных средств возможно у пациентов с низким риском отторжения.

В настоящее время, на фоне использования современных средств иммуносупрессивной терапии, отмечается существенное снижение риска развития острого клеточного отторжения. Однако хроническое отторжение трансплантата и побочные действия иммуносупрессивной терапии остаются важными клиническими проблемами.

Мониторирование безопасности иммуносупрессивной терапии

Побочные действия медикаментозной терапии отмечаются примерно у 15% госпитализированных больных в общей популяции, примерно в 30% случаев развития побочных действий можно избежать. Пациенты после трансплантации сердца вынуждены принимать комбинированную медикаментозную терапию лекарственными средствами с узким терапевтическим диапазоном (индексом безопасности).

По данным ряда авторов [Repp K.L. еt al., 2012], побочных действий медикаментозной терапии у пациентов после трансплантации сердца можно избежать более чем в половине случаев.

У больных после трансплантации сердца целесообразно проводить мониторинг эффективности и безопасности иммуносупрессивной терапии. При развитии специфических побочных действий целесообразно производить снижение дозы (замену) лекарственных средств при поддержании адекватного уровня иммуносупрессии.

Специфические побочные действия иммуносупрессивных лекарственных средств представлены в табл. 8.

78

Иммуносупрессивная терапия

Таблица 8

Побочные действия иммуносупрессивных лекарственных средств

	Лекарственные	Побочные действия
	средства
	Ингибиторы	Сердечно-сосудистая система: артериальная
	кальциневрина:	гипертония, отеки
	циклоспорин А
		Нервная система: головные боли, тремор,
	и такролимус	бессоница, потеря слуха, обратимый
		лейкоэнцефалопатический синдром с поражением
		задних отделов мозга (PRES-синдром),
		паркинсонизм, центральная и периферическая
		нейропатия, обмороки, эпилептоидные припадки
		Кровь: анемия, лейкопения, тромботическая
		ангиопатия, эозинофилия
		Кожа: фиброзно-сосудистые полипы, алопеция,
		гирсутизм, гиперплазия языка
		Желудочно-кишечный тракт: тошнота, диарея,
		стеатогепатит, холестатическая желтуха,
		эозинофильный гатроэнтероколит, различные виды
		непереносимости продуктов питания, синдром
		портальной вены
		Эндокринная система и метаболические
		нарушения: гипофосфатемия, гипомагнезиемия,
		гипергликемия, гиперкалиемия, гиперлипидемия
		Почки: почечная недостаточность/нефропатия
		Инфекции
	Кортикостероиды	Желудочно-кишечный тракт: пептические язвы,
		эзофагит, панкреатит
		Мышцы и скелет: остеопороз, переломы на
		фоне остеопороза, снижение мышечной массы,
		стероидная миопатия
		Центральная нервная система: психоэмоциональная
		лабильность
		Кожа: гематомы, нарушение заживления ран

79

С.В. ГОТЬЕ, А.О. ШЕВЧЕНКО, В.Н. ПОПЦОВ

		Продолжение табл. 8
Лекарственные		Побочные действия
средства
Кортикостероиды		Эндокринная система и метаболические
		нарушения: синдром гиперкортицизма (синдром
		Кушинга), сахарный диабет, гиперлипидемия,
		задержка жидкости, задержка роста и развития
		у детей, гипоадренальный синдром, нарушения
		менструального цикла, гиперхолестеринемия,
		синдром гипокортицизма (синдром Нельсона),
		отсутствие адекватной реакции организма на стресс
		Органы зрения: глаукома, катаракта
Ингибиторы		Сердечно-сосудистая система: артериальная
пролифератив-		гипертония, отеки
ного сигнала:
		Нервная система: головные боли, прогрессирующая
сиролимус
		мультифокальная энцефалопатия, невропатия
и эверолимус
		зрительного нерва
		Кровь: анемия, тромбоцитопения, тромботическая
		микроангиопатия, венозные тромбозы
		Органы дыхания: одышка, pulmonary toxicity,
		интерстициальные пневмонии, BOOP, альвеолярный
		протеиноз (гиалиноз?), альвеолярные геморрагии
		Эндокринная система и метаболические нарушения:
		гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия
		Кожа: акне, язвенная сыпь, перфорирующие
		коллагенозы, нарушение заживления ран, васкулиты
		Мышцы и скелет: лимфэдема конечностей (одно-
		и двухсторонняя), ангиоэдема языка, нарушение
		заживления ран
		Желудочно-кишечный тракт: тошнота, рвота, диарея,
		гастродуоденальные язвы, гепатотоксичность
		Мочеполовая система: инфекции мочевых путей,
		бесплодие (олигоспермия)

80