ПАЦИЕНТ С ТРАНСПЛАНТИРОВАННЫМ СЕРДЦЕМ

Введение

Согласно базе данных регистра Международного общества трансплантологов ISHLT, средний период выживаемости после трансплантации сердца в настоящее время составляет 15 лет, при этом многие больные живут гораздо дольше [Lund L.H. et al., 2013].

Отдаленный прогноз больных после трансплантации сердца

впервую очередь определяется особенностями взаимодействия организма реципиента и трансплантированного органа, проявляющимися отторжением трансплантата. Будучи максимальным

впервые месяцы и снижаясь спустя год и более после операции трансплантации, риск развития отторжения трансплантата сердца сохраняется пожизненно, что определяет необходимость в постоянной иммуносупрессивной терапии. Побочные эффекты действия

иммуносупрессивной терапии оказывают негативное влияние на прогноз и качество жизни. Наиболее значимыми побочными действиями являются развитие злокачественных новообразований, риск инфекционных осложнений, нефропатия, сахарный диабет, артериальная гипертония, неврологические нарушения, остеопороз, влияние на репродуктивное здоровье и др. Для поддержания баланса между адекватной иммуносупрессией и профилактикой побочных действий необходим тщательный мониторинг иммуносупрессивной терапии, включающий измерение концентрации лекарственных препаратов в крови. У больных, получающих иммуносупрессивную терапию, следует учитывать особенности взаимодействия лекарств, опасность которых заключается как в вероятности развития побочных действий, так и в уменьшении эффективности иммуносупрессии. В связи с этим любые изменения в назначениях лекарственных средств должны согласовываться с центром трансплантации, к которому прикреплен больной.

Больные, перенесшие трансплантацию сердца, нуждаются в психологической, физической и социальной реабилитации, направленной на лечение и профилактику депрессивных расстройств, социализацию, развитие дисциплинированности в соблюдении врачебных рекомендаций по приему лекарственных средств и образу жизни, а также стимулирование самостоятельности и независимости.

Настоящее руководство предназначено для врачей широкого профиля, наблюдающих пациентов, перенесших трансплантацию сердца, находится в соответствии и не противоречит основным положениям Национальных клинических рекомендаций по трансплантации сердца Российского трансплантологического общества, а также рекомендаций Международного общества по трансплантации сердца и легких (ISHLT – International Society for Heart and Lung Transplantation), рекомендаций Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology) и Российского кардиологического общества.

11

ОСОБЕННОСТИ ПАЦИЕНТОВ С ТРАНСПЛАНТИРОВАННЫМ СЕРДЦЕМ

С.В. ГОТЬЕ, А.О. ШЕВЧЕНКО, В.Н. ПОПЦОВ

На протяжении предыдущих десятилетий количество выполняемых операций трансплантации сердца было невелико, врачам практического здравоохранения практически

не приходилось работать с реципиентами трансплантированного сердца. Однако в последние годы на фоне значительного увеличения количества выполняемых операций и существенного снижения периоперационной смертности, число пациентов с трансплантированным сердцем, выписывающихся под наблюдение врачей по месту жительства, резко возросло. Опыт показывает, что трудности, возникающие у врачей, наблюдающих таких пациентов по месту жительства, связан, в первую очередь, с нехваткой информации о тактике ведения реципиентов сердца. С одной стороны, операция трансплантации сердца позволяет существенно улучшить прогноз и функциональный статус – пациенты могут принимать участие в спортивных состязаниях по триатлону, играют в футбол, занимаются бодибилдингом, покоряют горные вершины и рожают детей. С другой стороны, они требуют постоянного контроля в связи необходимостью постоянного приема лекарственных средств с узким терапевтическим диапазоном, а также с высоким риском развития осложнений и сопутствующих заболеваний. В этой главе представлены данные об особенностях пациентов с трансплантированным сердцем, отличающих их от основной популяции.

Кому выполняется трансплантация сердца

Операция трансплантации сердца является методом лечения больных в конечной стадии сердечной недостаточности (III стадия по классификации Василенко–Стражеско) с низкой толерантностью к физической нагрузке (III–IV функционального класса по классификации NYHA). Ограниченность ресурса донорских органов диктует необходимость тщательного отбора реципиентов и четких показаний для проведения трансплантации сердца. В табл. 1 представлены основные показания и противопоказания для проведения трансплантации сердца.

По данным регистра Международного общества по трансплантации сердца и легких (ISHLT), основными показаниями для выполнения трансплантации сердца являются идиопатическая кардиомиопатия (42–49%), ишемическая кардиомиопатия (43–47%), реже – другие причины (врожденные пороки, кардиомиопатия беременных и др.). По данным ФНЦТИО им. ак. В.И. Шумакова, самыми частыми заболеваниями, в связи с которыми выполнялась трансплантация сердца, являлись дилатационная кардиомиопатия (65%), ишемическая болезнь сердца (34%), реже – рестриктивная кардио-

14

Особенности пациентов с трансплантированным сердцем

миопатия. Средний возраст пациентов составил 35,4 ± 1,4 года (от 16 до 61 года). Подавляющее большинство реципиентов (89,7%) были лицами мужского пола.

Операция трансплантации сердца выполняется с использованием нескольких разновидностей хирургических методов (предсердный, кава-кавальный и комбинированный), подробно описанных в литературе.

Внастоящее время при проведении операции ортотопической трансплантации сердца используются три метода: предсердный (биатриальный), кава-кавальный (бикавальный) и комбинированный. При биатриальном методе трансплантации резекция сердца реципиента и трансплантация донорского сердца проводится на уровне предсердий, что позволяет сохранить атриовенозные соединения левого предсердия реципиента, крупные сосуды надсекаются над полулунными клапанами. Однако наблюдение показало, что подобные оперативные вмешательства в дальнейшем приводят к развитию ряда нежелательных событий в послеоперационном периоде, включая предсердные аритмии, нарушения сократимости предсердий, предсердные тромбоэмболии и дисфункцию трикуспидального клапана. При бикавальном методе выполняется анастомозирование верхней

инижней полой вены без рассечения правого предсердия. Использование этой техники предполагает увеличение времени ишемии трансплантата, однако позволяет значительно снизить частоту послеоперационных осложнений, свойственных биатриальному методу. Комбинированный метод предполагает выполнение анастомоза по типу узкого «мостика» между полыми венами реципиента с правым предсердием донора, либо соединения латерального края разреза нижней полой вены донорского сердца с задней стенкой правого предсердия реципиента латеральнее овальной ямки, а противоположного края разреза нижней полой вены донорского сердца – с краем реципиента.

Враннем посттрансплантационном периоде, как правило, наблюдается митральная, трикуспидальная или аортальная регургитация. В то время как митральная и аортальная регургитация могут не иметь клинических проявлений, трикуспидальная недостаточность может сопровождаться клиническими признаками правожелудочковой сердечной недостаточности.

Особенности функционирования сердечного трансплантата определяются взаимодействием ряда факторов, среди которых наиболее важными являются постсинаптическая денервация трансплантированного органа, регуляция функции которого осуществляется только за счет гуморальных стимулов, зависимость сердечного выброса от преднагрузки, интраоперационное повреждение миокарда,

15

С.В. ГОТЬЕ, А.О. ШЕВЧЕНКО, В.Н. ПОПЦОВ

Таблица 1

Показания и противопоказания к трансплантации сердца

Показания к трансплантации сердца

Рефрактерная сердечная недостаточность с необходимостью инотропной поддержки

Кардиогенный шок, с показаниями для выполнения механической поддержки кровообращения при отсутствии необратимых изменений в органах-мишенях

Застойная сердечная недостаточность (III стадия по классификации Василенко–Стражеско) с низкой толерантностью к физической нагрузке (III–IV функционального класса по классификации NYHA) с объективными свидетельствами выраженного снижения сократительной функции миокарда на фоне «максимально переносимой» медикаментозной терапии, включающей диуретики

(за исключением случаев их непереносимости) и электростимуляционную ресинхронизацию миокарда (если показано)

Рефрактерная к медикаментозной терапии стенокардия при отсутствии возможности проведения реваскуляризации миокарда

Рефрактерные к медикаментозной терапии жизнеугрожающие нарушения ритма сердца при неэффективности хирургических и электрофизиологических методов лечения

Сердечная недостаточность у больных с изменениями или повреждениями структур сердца при невозможности их хирургического лечения

Гипертрофическая или рестриктивная кардиомиопатия, сопровождающаяся низкой толерантностью к физической нагрузке

Опухоли сердца с низкой вероятностью метастазирования

Абсолютные и относительные противопоказания к трансплантации сердца

Выраженная легочная гипертензия с транспульмональным градиентом >15 мм рт. ст. или легочно-сосудистым сопротивлением >6 единиц Вуда, рефрактерная к медикаментозной терапии (NO, силденафил) и/или механической поддержке

Выраженные нарушения функции внешнего дыхания (например, тяжелая обструктивная болезнь легких с ОФВ1 <1 л / мин)

16

Особенности пациентов с трансплантированным сердцем

Окончание табл. 1

Острые инфекционные заболевания (за исключением инфекционных осложнений, связанных с устройствами механической поддержки кровообращения)

Острая тромюоэмболия легочной артерии (<6 недель)

Язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения

Хроническая почечная недостаточность с уровнем креатинина >2,5 мг/дл или клиренсом креатинина <25 мл/мин

Недавно перенесенное острое нарушение мозгового кровообращения (за исключением нарушений мозгового кровообращения, связанных с устройствами механической поддержки кровообращения)

Печеночная недостаточность с уровнем билирубина > 2,5 мг/дл, повышение уровня трансаминаз более чем в 3 раза, МНО > 1,5 без варфарина

Выраженное ожирение

Сахарный диабет с повреждением органов-мишеней (нейропатия, нефропатия или ретинопатия)

Выраженный распространенный атеросклероз периферических сосудов и сосудов головного мозга

Новообразования или признаки метастазирования опухолей, выявленные менее 5 лет назад

Состояния и заболевания, которые могут сопровождаться нарушением режима приема лекарственных средств в послеоперационном периоде (когнитивные расстройства, психические заболевания, неблагоприятный социальный статус)

Злоупотребление алкоголем, наркозависимость, курение при неспособности отказаться от вредных привычек

степень соответствия размеров трансплантата и реципиента, особенности гемодинамики в малом круге кровообращения и сократительная функция предсердий.

Как правило, при эхокардиографическом допплеровском или тканевом допплеровском исследовании у реципиентов сердца выявля-

17

С.В. ГОТЬЕ, А.О. ШЕВЧЕНКО, В.Н. ПОПЦОВ

ются признаки снижения скорости диастолического расслабления миокарда и нарушения диастолической функции трансплантата. Рестриктивный тип трансмитрального кровотока отмечается, как правило, в течение нескольких недель после трансплантации сердца, может выявляться на фоне клеточного отторжения или гипертрофии миокарда; у некоторых пациентов без признаков отторжения трансплантата может сохраняться пожизненно.

Патофизиологические особенности сердечного трансплантата

Врачам, наблюдающим пациентов с трансплантированным сердцем, следует учитывать тот факт, что сердечный трансплантат является денервированным органом. Денервация подразумевает отсутствие передачи регуляторных импульсов по симпатическим (постганглиозным волокнам) и парасимпатическим (n.vagus) путям передачи нервных импульсов, которые оказывали влияние на частоту сердечных сокращений, скорость проведения электрического импульса и силу сокращения кардиомиоцитов. Вследствие этого у реципиентов сердца ЧСС в покое составляет 90–110 мин–1. Вегетативная регуляция функции сердца осуществляется только за счет гуморальных факторов. Поэтому при выполнении физической нагрузки увеличение частоты сердечных сокращений возникает лишь спустя некоторое время, при выполнении кратковременной физической нагрузки тахикардии вообще может не быть. После прекращения нагрузки скорость снижения ЧСС также замедлена. Показано, что подобное нарушение хронотропного резерва сопровождается снижением интенсивности максимального потребления кислорода примерно на 64% по сравнению с расчетными («нормальными») показателями и, соответственно, более низкой толерантностью к физическим нагрузкам.

Следствием денервации также является отсутствие болевой чувствительности, в связи с чем ишемия миокарда не сопровождается ангинозными приступами и основными ее клиническими проявлениями являются разной степени выраженности симптомы сердечной недостаточности и/или нарушений ритма сердца.

Предполагается, что пресинаптическая денервация трансплантата оказывает влияние на постсинаптическую передачу адренергических сигналов. Трансплантат сердца обладает повышенной чувствительностью к катехоламинам. В то же время результаты исследований свидетельствуют о том, что плотность бета-адренорецепторов в аллоргафте после трансплантации остается неизменной [Denniss A.R. et al., 1989].

18

Особенности пациентов с трансплантированным сердцем

Денервированный сердечный трансплантат оказывается чувствителен к циркулирующим катехоламинам, в связи с чем целесообразность и безопасность назначения реципиентам сердца бетаадреноблокаторов подвергается сомнению. В ряде исследований, проведенных в 80–90-х годах, было показано, что бета-адренобло- каторы могут снижать переносимоость физической нагрузки у реципиентов сердца [Bexton R.S. et al.,1983; Kushwaha S.S. et al.,1994; Verani M.S. et al.,1994].

Симпатическая реиннервация сердечного трансплантата была доказана результатами ряда исследований [DeMarco T. et al., 1995; Schwaiger M. et al., 1991; Stark R.P. et al., 1991; Kaye D.M. et al., 1993; Wilson R.F. et al., 1991]. Наличие и степень этой реиннервации определяется рядом факторов, включающих период времени после трансплантации, наличие и количество эпизодов отторжения, возраст донора и реципиента [Bengel F.M. et al., 2002]. Несмотря на то, что симпатическая реиннервация бывает неполной и ограниченной в пределах небольших сегментов, в исследованиях было показано ее влияние на миокардиальный кровоток и метаболизм [DiCarli M.F. et al., 1997; Bengel F.M. et al., 2001; Bengel F.M. et al., 2000]. Было показано, что даже частичная симпатическая реиннервация трансплантата сопровождается улучшением хроно- и инотропной реакции на нагрузку и таким образом способствует улучшению толерантности к физическим нагрузкам [Bengel F.M. et al., 2001]. Показателен тот факт, что реиннервация сердечного трансплантата сопровождается повышением чувствительности к бета-адреноблокаторам.

Таким образом, симпатическая реиннервация сердечного трансплантата сопровождается улучшением сократительной функции миокарда, метаболизма и улучшением переносимости физической нагрузки. Назначение неселективных бета-адреноблокаторов хорошо переносится пациентами, однако сопровождается снижением физической толерантности [Bengel F.M. et al., 2004].

Еще одним следствием денервации сердечного трансплантата является отсутствие ожидаемого эффекта от лекарственных средств, механизм действия которых связан с вегетативной нервной системой. Например, для купирования эпизода брадикардии атропин будет неэффективен в связи с тем, что механизм его действия связан с блокадой парасимпатических нервных импульсов. Вместо атропина у реципиентов сердца при брадикардии можно использовать изопротеренол, синтетический катехоламин, обладающий прямым воздействием на бета-1- и бета-2-адренорецепторы, при этом не оказывающий влияние на альфа-адренорецепторы [Sulemanjee N.Z. et al., 2008].

19

С.В. ГОТЬЕ, А.О. ШЕВЧЕНКО, В.Н. ПОПЦОВ

Факторы, определяющие прогноз после трансплантации сердца

Существенное влияние на результат операции оказывает выбор оптимальной схемы интенсивной терапии при различных вариантах дисфункции сердечного трансплантата. В тщательном подборе кардиотропной и вазоактивной терапии нуждаются те пациенты, которые имеют исходно повышенный уровень легочного сосудистого сопротивления, что традиционно считается фактором риска, отягощающим течение раннего периода после трансплантации сердца.

Основной задачей раннего периода после трансплантации сердца является восстановление адекватной, соответствующей метаболическим потребностям организма реципиента насосной функции сердечного трансплантата. На этом этапе интенсивной терапии необходима комбинация всех современных методов коррекции функций донорского сердца (как медикаментозных, так и с использованием возможностей современных методик вспомогательного кровообращения) при условии постоянного мониторинга параметров центральной гемодинамики, показателей метаболизма, газообменной и кислородотранспортной функции крови, тщательного контроля за состоянием других жизненно важных органов (центральной нервной системы, почек, печени, легких и др.).

Резко выраженная степень нарушения насосной функции трансплантата отмечается у 10% реципиентов, в этом случае поддержание системной гемодинамики обеспечивается интенсивной медикаментозной терапией и применением различных методов вспомогательного кровообращения (внутриаортальная баллонная контрпульсация, одноили бивентрикулярный обход сердца, ве- но-артериальная экстракорпоральная мембранная оксигенация). В крайних случаях при отсутствии восстановления функции пересаженного сердца требуется повторная трансплантация.

По данным регистра ISHLT [Stehlik J. et al., 2012], 50%-ная выживаемость больных после трансплантации сердца составляет 10 лет, а для больных, переживших первый год после операции, – 13 лет. У больных, переживших 1-й год после трансплантации сердца, вероятность прожить 10 лет составляет 63%, 20 лет – 27%.

В ФНЦТИО им. ак. В.И. Шумакова в период с октября 1986-го по февраль 2014 гг. было выполнено 433 трансплантации сердца. В настоящее время имеется информация о состоянии 419 (96,8%) пациентов, среди которых летальный исход развился у 161 (38,4%). Общий анализ смертности за весь период проведения трансплантации сердца в ФНЦТИО им. ак. В.И. Шумакова показал, что 10% всех летальных исходов развивалось в течение первых суток, 25% – в тече-

20