Тема 26
АНТИБИОТИКИ: БЕТА-ЛАКТАМЫ И МАКРОЛИДЫ
Химиотерапевтические средства. Антибиотики.
Под химиотерапией подразумеваем целенаправленное резорбтивное воздействие на инфекционный, инвазионный и опухолевый процессы. Лекарственные вещества, которые используются для этих целей называются химиотерапевтические средства.
В свою очередь химиотерапевтические средства подразделяют на противомикробные, противо-вирусные, противогрибковые, противоглистные и противоопухолевые средства.
Время, отведенное на лекции, позволит нам рассмотреть только противомикробные средства, которые подразделяют на две подгруппы:
1.Антибиотики,
2.Синтетические противомикробные средства
Фармакология антибиотиков
Антибиотики вещества большей частью биологического происхождения, которые оказывают губительное действие на жизнедеятельность патогенных микроорганизмов и других возбудителей заболеваний.
Антибиотики как природные вещества продуцируются практически всеми живыми организмами - бактериями, грибками, растениями, животными и человеком. Общее количество антибиотиков очень велико и поэтому необходима их классификация.
Антибиотики бета-лактамы. Биосинтетические и полусинтетические пенициллины. Классификация, препараты.
Прежде всего антибиотики классифицируют по их происхождению, в соответствии с которым выделяют три группы:
1. Биосинтетические антибиотики - продукты жизнедеятельности различных организмов.
2. Полусинтетические антибиотики подвергну-тые химической модификации биосинтетические антибиотики.
3. Синтетические антибиотики - их химический синтез дешевле, нежели получение биосинте-тическим путем.
Далее антибиотики классифицируются на семейства в зависимости от их химического строения:
1. Бета-лактамы. Все антибиотики этого семейства имеют в своей структуре бета-лактамное кольцо.
2. Макролиды. Характерная их особенность наличие состоящего из 14 - 16 углеродных атомов кольца.
3. Аминогликозиды. Их несахаристая часть представлена циклогексаном, а сахаристая часть - несколькими аминосахарами.
4. Рифамицины.
5. Тетрациклины. Содержат 4 шестичленные циклические структуры.
6. Аналоги хлорамфеникола.
7. Полимиксины. Антибиотики полипептидной природы.
По характеру влияния на жизнедеятельность бактерий антибитики подразделяют на:
1.Препараты с бактерицидным действием, которые вызывают гибель чувствительных к ним микроорганизмов.
2.Препараты с бактеристатическим действи-ем, которые приостанавливают рост и размножение бактерий; если концентрация этих антибиотиковв какой-то момент падает ниже пороговой, жизнедеятельность бактерий возобновляется.
Антибиотики семейства бета-лактамов
В это семейство входят следующие группы:
1. Пенициллины,
2.Цефалоспорины,
3.Пенемы,
4.Монобактамы.
Фармакология пенициллинов
Пенициллины являются производными 6-амино-пенициллановой кислоты. Присоединение разных радикалов к аминогруппе в 6-й позиции кислоты позволяет получить препараты с различными фармакологическими свойствами (бензилпени-циллин, оксациллин, амоксициллин и др). Карбоксильная группа во 2-м положении может присоединять металлы или органические основания. В результате этого получаются различные соли пенициллинов - натриевая, новокаиновая и др.
Классификация и препараты пенициллинов
1. Биосинтетические пенициллины:
Benzylpenicillinum-natrium
Benzylpenicillinum-novocainum
Bicillinum
2. Полусинтетические пенициллины:
а) антистафилококковые
Oxacillinum-natrium
б) широкого спектра действия
Ampicillinum
Amoxycillinum
в) антипсевдомонадные
Carbenicillinum-dinatrium,
Ticarcillinum.
Биосинтетические пенициллины.
Биосинтетические пенициллины
Бензилпенициллин-натрий - белый порошок, хорошо (до 50 %) растворимый в воде. Вводится только инъекционными путями. При введении внутрь в кислой среде желудка разрушается бета-лактамное кольцо бензилпенициллина-натрия и он утрачивает свою активность.
Спектр противомикробного действия
Грам-положительные (Гр+) кокки аэробы:
Стрептококки,
Пневмококки,
Энтерококки;
Гр+ кокки анаэробы:
Пептококки,
Пептострепто;
Гр+ палочки:
Дифтерийная,
Сибиреязвенная,
Клостридии;
Гр_кокки:
Гонококки,
Менингококки;
Извитые формы:
Бледная спирохета,
Борелии.
Стафилококки не чувствительны к бензилпенициллину. Вследствие мутации стафилококки вырабатывают фермент бета-лактамазу, которая окружает микробы и разрушает бензилпенициллин.
После в/м инъекции бензилпенициллин появляется в крови через 15 - 30 мин. Биотрансформации не подвергается (гидрофильный!) и выводится через почки с мочой в неизмененном виде. В терапевтических концентрациях в крови бензилпенициллин находится 3 - 4 часа, поэтому для поддержания постоянной концентрации антибиотика в крови его необходимо вводить 6 - 8 раз в сутки. Если бензилпенициллин растворять в растворе новокаина образуется небольшое количество бензил-пенициллина-новокаина и продолжительность действия увеличивается до 4 - 6 часов. Бензилпенициллин не проникает в ЦНС, плохо проникает в полости, пазухи, сумки и в очаг воспаления. Основной дефект препарата - большое количество инъекций, 4 - 8 раз в сутки.
Показания к назначению
1.Бензилпенициллин используют для лечения стрептококковых инфекций - ангина, рожистое воспаление, скарлатина, септический эндокардит.
2.Для лечения пневмококковых инфекций - крупозная пневмония, гнойный менингит.
3.Для лечения инфекций вызванных энтерококками и Гр+ кокками анаэробами - инфекции мочевыводящих путей, послеоперационные гнойные осложнения.
4.Для лечения сибирской язвы, дифтерии, газовой гангрены.
5.Для лечения гонореи.
6.Для лечения менингококкового менингита, назофарингита.
7.Для лечения спирохетозов (сифилис) и борелиозов (возвратный тиф).
Пенициллины длительного действия
Эти препараты были разработаны для того чтобы уменьшить количество инъекций бензилпенициллина.
В эту подгруппу относятся:
Benzylpenicillinum-novocainum,
Bicillinum.
Эти препараты нерастворимы в воде и вводятся только в/м в виде суспензий. Бензилпенициллин-новокаин всасывается в кровь через 3 - 4 часа и удерживается там до 12 - 24 часов. Эти же показатели для бициллина составляют соответственно 24 часа и 1 - 4 недели. Следовательно, кратность введения препаратов колеблется от 1 раза в сутки до 1 раза в месяц.
Однако как всегда за количество приходится расплачиваться качеством. После введения этих препаратов в максимальных терапевтических дозах в крови наблюдают очень низкие концентрации бензилпенициллина. Поэтому бензилпенициллин-новокаин и бициллин не эффективны при острых инфекционных заболеваниях. Их используют при хронических вяло текущих заболеваниях, когда включаются иммунные реакции организма.
Показания к назначению
Препараты используют для:
1.Лечения ранних стадий сифилиса,
2.Профилактики обострений ревматизма.
Полусинтетические антистафилококковые пенициллины
Относящийся в эту подгруппу оксациллин-натрий отличается от бензилпенициллина рядом свойств:
а) по активности он в 3 - 4 раза слабее,
б) не разрушается в кислой среде желудка (кислотоустойчив) и может назначаться внутрь,
в) не разрушается бета-лактамазами, продуцируемыми стафилококками, и действует на этих возбудителей.
Спектр противомикробного действия
Таков же как у бензилпенициллина.
Дозирование оксациллина и пути его введения зависят от тяжести заболевания. При инфекциях средней тяжести препарат вводят внутрь в суточной дозе 2,0 - 3,0; при тяжелых заболеваниях оксациллин вводят в/м или даже в/в по 6,0 - 10,0. В крови оксациллин в терапевтических концентрациях удерживается до 6 часов, поэтому суточную дозу делят обычно на 4 приема.
Показания к назначению
Несмотря на то, что спектры активности у оксациллина и бензилпенициллина практически совпадают, оксациллин используют только при стафилококковых инфекциях, а именно для лечения:
1.Фурункулов и карбункулов,
2.Абсцессов и флегмон,
3.Панарициев и паронихий,
4.Мастита,
5.Остеомиелита,
6.Стафилококкового сепсиса.
Аминопенициллины
Представители этой подгруппы ампициллин и амоксициллин
а) уступают по активности бензилпенициллину,
б) кислотоустойчивы и могут назначаться внутрь,
в) но разрушаются бета-лактамазами стафило-кокков.
Спектр противомикробного действия
1. Гр+ кокки,
2. Гр- кокки,
3. Гр+ палочки
и добавляются две группы Гр- палочек:
а)возбудители заболеваний органов ЖКТ:
кишечная палочка и ее патогенные штамы,
протеи,
шигеллы (возбудители бациллярной дизентерии),
сальмонеллы (возбудители брюшного тифа и паратифов);
б) возбудители заболеваний легких и дыхательных путей:
клебсиелы,
гемофильные палочки,
бордетелы (возбудители коклюша).
Амоксициллин активен в отношении Гр- палочки Helicobacterpylori - возбудителя гастрита и язвенной болезни.
При заболеваниях средней тяжести аминопени-циллины назначают преимущественно внутрь в суточных дозах 2.0 - 3,0, а при тяжелых инфекциях препараты вводят инъекционными путями по 8,0 - 10,0 на сутки. В терапевтических концентрациях в крови амоксициллин находится до 8 часов, а ампициллин - до 6 часов.
Показания к назначению:
Аминопенициллины используют для лечения заболеваний, вызванных одним видом возбудителей, т. е. моноэтиологических инфекций:
брюшной тиф и паратифы, бациллярная дизентерия, холера, банальные энтериты и колиты.
Но чаще их используют для лечения полиэтиологических инфекций, вызываемых совместно Гр+ и Гр- возбудителями.
К их числу относят:
болезни легких и дыхательных путей (трахеит, бронхит, бронхопневмония, очаговая пневмония, нагноительные процессы в легких),
заболевания мочевыводящих путей (уретрит, цистит, пиелит, пиелонефрит),
болезни желчевыводящих путей (холангит, холангиогепатит, холецистит),
инфицированные раны и ожоги.
Амоксициллин в комбинации с другими средствами используют для лечения гастрита и язвенной болезни.
Антипсевдомонадные пенициллины.
Спектр противомикробного действия относящихся в эту подгруппу карбенициллина и тикарциллина весьма близок к спектру аминопенициллинов, но добавляется Гр- палочка обитатель кишечника синегнойная палочка. Кроме того, тикарциллин активен в отношении Гр+ кокков анаэробов и Гр- палочек анаэробов (бактероидов).
В тоже время эти антибиотики разрушаются бета-лактамазами, продуцируемыми кокками и палочками.
Антипсевдомонадные пенициллины используют для лечения инфицированных ран, ожогов, послеоперационных септических осложнений.
Комбинированные и защищенные пенициллины.
К комбинированным пенициллинам относят препарат Ampiox, который является смесью (1:1) ампициллина и оксациллина. Защищенные пенициллины представлены препаратами Amoxyclavum и Timentin. Амоксиклав является смесью амоксициллина и клавулановой кислоты, а тиментин - тикарциллин + клавулановая кислота. Клавулановая кислота по структуре близка к 6-аминопенициллановой кислоте, но лишена противомикробной активности, но угнетает лактамазы, выделяемые микробами.
Обе группы пенициллинов применяют для лечения гнойно-воспалительных заболеваний неясной этиологии и смешанных кокково-бациллярных инфекций
Побочные эффекты при использовании пенициллинов.
1.Аллергические реакции (от кожных высыпаний до анафилактического шока); наиболее опасен бензилпенициллин.
2.Аминопециллины и близкие к ним препараты, действующие на Гр- палочки, могут вызывать дисбактериоз. Некоторые из этих препаратов вызывают кровоточивость, вследствие тромбоцитопении.
Цефалоспорины.
Полусинтетические препараты, производные 7-аминоцефалоспорановой кислоты. Классифици-руются в зависимости от времени их появления по поколениям:
Первое поколение:
Cefazolinum,
Cefalexinum;
Второе поколение:
Сefoclorum;
Третье поколение:
Cefotaximum,
Ceftriaxonum;
Четвертое поколение:
Cefpiromum.
Спектр противомикробного действия
Близок к спектру действия аминопенициллинов. Препараты первого поколения высоко активны в отношении возбудителей гнойно-воспалительных заболеваний - кишечной палочки, протеев, клебсиел, гемофильных палочек.
У препаратов второго поколения добавляются энтерококки, цефалоспорины третьего поколения действуют на псевдомонад и бактероидов. Препараты четвертого поколения отличаются высокой устойчивостью в отношении различных бета-лактамаз.
Цефалоспорины плохо всасываются в кишечнике кроме цефалексина. Вводятся инъекционными путями. После в/м инъекции в крови появляются через час. Биотрансформации не подвергаются, выводятся через почки в неизмененном виде. Терапевтические концентрации цефалоспоринов в крови удерживаются 8 - 12 часов. Суточная доза цефотаксима составляет 2,0 - 12,0 и делится на 2 - 3 приема. Цефалоспорины, кроме цефотаксима, не проникают в мозг и плохо проникают в полости и сумки.
Показания к назначению
1.Тяжелых заболеваний легких,
2.Тяжелых заболеваний мочевыводящих путей с угрозой уросепсиса,
3.Тяжелых неспецифических гнойно-воспалительных заболеваний локальных или генерализованных.
Важнейшие побочные эффекты
1. Аллергические реакции,
2. Дисбактериоз,
3. Флебиты и инфильтраты на месте введения.
Другие бета-лактамы.
Из подгруппы монобактамов практическое значение имеет препарат
Aztreonam
который высоко активен в отношении Гр- миокро-организмов, включая продуцирующих бета-лактамазы. На Гр+ возбудителей действует слабо.
Используют препарат для лечения инфекций мочевыводящих путей, раневой инфекции, гнойного менингококкового менингита.
Из подгруппы карбапенемов используют имипенем. Спектр действия данного препарата достаточно широк. Он включает Гр+ и Гр- кокки, Гр+ и Гр- палочки, синегнойную палочку, Гр+ кокки анаэробы, клостридии, Гр- палочки анаэробы - бактероиды и фузобактерии.
Используют имипенем в комбинации с циластатином, который предотвращает инактивацию имипенема в почках и обеспечивает накопление активного антибиотика в мочевыводящих путях. Этот комбинированный препарат называют
Tienam
Применяют тиенам для лечения
1. Тяжелых форм гнойно-септических заболеваний генерализованных или локализованных.
2. Полимикробных и смешанных (аэробно-анаэробных) инфекционных заболеваний.
Механизм действия бета-лактамов
Бета-лактамы нарушают образование микробной стенки, которая располагается поверх цитоплазматической мембраны и придает бактериям механическую и осмотическую прочность. Бактериальная стенка является полимером, построенным из протеогликанов (муреина). Протелгликаны имеют в своем два мукополисахарида - N-ацетилмурамовую кислоту (N-АМК) и N-глюкозамин (N-ГА), связанных эфирной связью. К N-АМК присоединен тетрапептид (ала-глу-Дапк-ала).
Мукополисахариды образуют линейные цепи, которые благодаря поперечным связям превращаются в сетчатую структуру. Поперечные связи формируются благодаря образованию пептидной связи между ала верхней цепи и Дапк нижней цепи. Эта пептидная связь формируется при участии фермента транспептидазы. Бета-лактамы образуют ковалентную связь с активным центром фермента, необратимо ингибируют его активность и нарушают образование стенки бактерий. В результате этого после деления дочерние клетки лишены стенки и погибают вследствие осмотического лизиса.
Макролиды и азалиды.
Эти группы антибиoтиков имеют в своей структуре большое лактонное кольцо, состоящее из 14 - 16 углеродных атомов, которое затрудняет проникновение антибиотиков внутрь Гр- палочек. В эти группы относятся следующие препараты:
Erythromycinum,
Clarithromycinum,
Oleandomycini phosphas;
Azithromycinum.
Первые 3 препарата макролиды, последний азалид.
Спектр противомикробного действия
К макролидам и азалидам чувствительны:
1. Все Гр+ кокки и Гр- кокки,
2. Гр+ палочки (дифтерийная, клостридии),
3. Некоторые Гр- палочки (гемофильные, бордетелы, легионеллы, бруцеллы),
4. Бледная спирохета, боррелии,
5. Микоплазмы,
6. Хламидии и риккетсии.
Препараты чаще назначают внутрь, хорошо всасываются натощак, в крови появляются ~ через 1 час. Хорошо проникают в слизистые, полости, пазухи, в ишемизированную ткань, но в мозг проникают слабо. Судя по объему распределения, проникают внутрь клеток, в частности в макрофаги, которые транспортируют антибиотики в очаг воспаления. Умеренно связываются с белками крови. До 60 % от введенной дозы биотрансформируется в печени. Метаболиты выводятся с желчью в кишечник. Продолжительность действия макролидов - до 6 часов, азитромицина - 24 часа.
Механизм действия
В отличие от бета-лактамов, обладающих бактерицидным действием, макролиды и азалиды обладают бактеристатическим действием. В основе бактериостатического действия лежит угнетение угнетение биосинтеза белка на стадии трансляции. Препараты связываются с тяжелой (50 S) субъединицей рибосом, нарушает взаимодействие рРНК и тРНК, т.е. сборку белка из аминокислот.
Показания к назначению макролидов и азалидов.
Макролиды и азалиды используются для лечения инфекционных заболеваний средней тяжести в качестве резервных препаратов (например, при непереносимости бензилпенициллина или тетрациклинов).
1. Дифтерия, скарлатина, коклюш,
2. Гнойно-воспалительные заболевания кокковой этиологии,
3. Заболевания легких (легионеллез, микоплазменная и хламидийная пневмония),
4. Заболевания ППП (сифилис, гоноррея),
5. Заболевания мочевыводящих путей, вызванные уреаплазмами и хламидиями.
Эритромицин назначают внутрь в суточной дозе 0,8 - 2,0, которую делят на 4 приема. Азитромицин применяют в дозах 0,25 - 0,5 1 раз в сутки.
Побочные эффекты
1. Диспептические расстройства - чаще диарея, реже тошнота или рвота.
2. Иногда холестатическая желтуха.
3. Быстрое развитие устойчивости бактерий к этим антибиотикам
Линкозамиды
В эту группу относят
Lincomycinihydrochloridumи его полусинтетический препарат
Сlindamycinum.
Спектр противомикробного действия очень близок к спектру макролидов и дополняется бактероидами и фузобактериями.
Механизм действия точно такой же, как у макролидов.
Препараты хорошо проникают в очаги воспаления, полости, а линкомицин - в костную ткань.
Линкомицин используется как резервный препарат для лечения неспецифических гнойно-воспалительных заболеваний, в том числе остеомиелита.
Клиндамицин наиболее часто применяют для лечения хирургической инфекции, вызванной неспорообразующими анаэробами и при смешанной аэробно-анаэробной инфекции.
АНТИБИОТИКИ: АМИНОГЛИКОЗИДЫ, РИФАМИЦИНЫ, ТЕТРАЦИКЛИНЫ, СЕМЕЙСТВО ХЛОРАМФЕНИКОЛА
Антибиотики аминогликозиды.
Подобно другим гликозидам вещества этой группы состоят из несахаристой (циклогексан) и сахаристой (2 - 4 молекулы высокополярных аминосахаров) частей, соединенных эфирной связью.
Антибиотики, входящие в данную группу, делятся по поколениям, в зависимости от времени их появления.