Тема 28

СИНТЕТИЧЕСКИЕ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА УЗКОЙ НАПРАВЛЕННОСТИ

Противотуберкулезные средства

     Для лечения туберкулеза применяют как специфические средства: производные гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК: изониазид, фтивазид, салюзид), тиоамида изоникотиновой кислоты (этионамид, протионамид), этилендиамина (этамбутол), которые не пригодны для лечения других инфекций (кроме лепры), так и неспецифические средства, имеющие и другие показания (рифампицин, аминогликозиды: стрептомицин, канамицин, амикацин, фторхинолоны: ломефлоксацин и др.). Их можно классифицировать по клинической эффективности:

 

     Наиболее эффективные

     Isoniazidum.

     Rifampicinum. 

     Средней эффективности

     Ethionamidum

     Ethambutolum

     Streptomycinisulfas

     Kanamycinisulfas

     К наименее эффективным относят ПАСК (парааминосалициловая кислота) и тиоацетазон.

Механизм действия противотуберкулезных средств

     Механизмы действия специфических средств. Производные изоникотиновой кислоты обладают бактерицидным действием. Изониазид под действием пероксидазы превращается в изоникотиновую кислоту, которая нарушает синтез НАД и активность дегидрогеназ, в частности 5-десатуразы, участвующей в образовании миколовых кислот, специфического компонента микробной стенки для кислотоустойчивых микробов. Микобактерии теряют кислотоустойчивость. Поверхность клетки сморщивается, наблюдается вытеснение цитоплазматического материала из клетки, ее фрагментация. Этионамид действует аналогично. Наблюдается перекрестная устойчивость с препаратами ГИНК. Туберкулостатическое действие производных этилендиамина состоит, предположительно, в связывании ионов магния и кальция, нарушении структуры рибосом и синтеза белка.

Фармакокинетика противотуберкулезных средств

     Фармакокинетика. Изониазид всасывается в кишечнике на 90 %. Максимальные концентрации создаются в плазме через 1-2 часа. Вещество легко проникает в ткани и клетки, в плевральную полость и спинномозговую жидкость. В каверне удается добиться концентрации равной 60 %, а в казеозных массах - 30-50 % сывороточной. В печени изониазид подвергается биотрансформации. Основной способ инактивации - ацетилирование, скорость которого генетически определена и влияет на эффективность химиотерапии (выше у медленных ациляторов) и вероятность гепатотоксического действия (выше у быстрых ациляторов).

Побочные эффекты противотуберкулезных средств

     Наиболее частыми осложнениями при лечении изониазидом являются головная боль, головокружение, ухудшение сна, возбуждение, эйфория (изониазид - ингибитор МАО), периферические невриты, гепатит (по некоторым данным у 10-20 %). Этионамид вызывает диспепсические расстройства, кожные сыпи, нарушения функций ЦНС. Этамбутол при систематическом применении может вызвать нарушение зрения (остроты, ширины поля, цветоощущения), диспепсические явления, кожные сыпи.

Принципы лечения туберкулеза

     Химиотерапия туберкулеза. Широко используется стандартная терапия. При хроническом течении болезни, когда практически вся масса возбудителей находится внутри гранулем, куда доступ лекарственных веществ затруднен, лечение всегда длительно (6-12-36 мес.), а частота введения в связи с отсутствием необходимости поддерживать бактериостатические концентрации в крови может снижаться до 1 раза в 1-2 дня.

     При длительном лечении велика опасность развития устойчивости микробов и осложнений, поэтому лечение туберкулеза всегда комбинированное. В начальный период используется не менее 3 препаратов, а при долечивании - не менее 2-х. Одной из наиболее распространенных комбинаций является изониазид + рифампицин + этамбутол (раньше: изониазид + стрептомицин + ПАСК). При неэффективности стандартной терапии из-за устойчивости микробов могут использоваться различные резервные средства (капреомицин, ломефлоксацин и др.). 

Противоспирохетозные средства

     Из разных спирохетозных инфекций (их возбудители имеют сходную чувствительность к ХТС и для борьбы с ними используют один и тот же набор веществ), особое значение имеет сифилис. Первыми средствами лечения сифилиса были препараты ртути. Их вытеснили органические производные мышьяка (новарсенол и др.) и препараты висмута (бийохинол, бисмоверол). В настоящее время из этого набора сохраняют клиническое значение препараты висмута как наименее токсичные средства. Механизм действия всех соединений тяжелых металлов одинаков и связан с блокадой тиоловых групп ферментов, обеспечивающих энергообразование. Они нарушают анаэробный гликолиз, что имеет существенное значение для трепонем, являющихся облигатными анаэробами. Действие в зависимости от применяемых доз может быть и бактериостатическим, и бактерицидным. Возможно  нарушение метаболизма клеток человека, но химиотерапевтическая избирательность обеспечивается меньшей значимостью гликолиза как источника энергии для аэробных клеток. В настоящее время основными средствами лечения сифилиса являются антибиотики.

Выбор химиотерапевтических средств лечения сифилиса

     Пенициллины

     Benzylpenicillinum-natrium.

     Bicillinum

     Цефалоспорины

     Ceftriaxonum

     Макролиды (и азалиды)

     Erythromycinum

     Azithromycinum

     Тетрациклины

      Doxycyclini hydrochloridum

     Производные висмута

     Biiochinolum

Выбор химиотерапевтических средств лечения специфических и полиэтиологических (после установления природы возбудителя) заболеваний

Заболевание / Возбудитель	Препараты выбора	Средства 2-ой очереди
Скарлатина и др. стрептококковые инфекции	Бензилпенициллин	Эритромицин Тетрациклин Сульфаниламиды
Стафилококки, не образующие пенициллиназу	Бензилпенициллин	Цефалоспорины 1поколения
Стафилококки пенициллинобразующие	Оксациллин	Цефалоспорины 1поколения
Дифтерия	Эритромицин	Бензилпенициллин Тетрациклины Ко-тримоксазол
Сибирская язва	Бензилпенициллин	Эритромицин Тетрациклины
Газовая гангрена	Бензилпенициллин	Левомицетин Рифампицин Метронидазол
Гонорея	Бензилпенициллин	Цефалоспорины Доксициклин Рифампицин
Эпидемический менингит	Бензилпенициллин	Левомицетин Сульфаниламиды
Псевдомонады	Аминогликозиды 2 и 3 покол. Фторхинолоны	Карбенициллин
Кишечная палочка	Ампициллин Цефалоспорины	Канамицин Гентамицин
Протей	Карбенициллин Канамицин	Гентамицин
Иерсениоз	Левомицетин	Тетрациклины Нитрофураны
Холера	Тетрациклины	Левомицетин Ко-тримоксазол
Брюшной тиф и др. сальмонеллезы	Ампициллин	Тетрациклины Левомицетин Фуразолидон
Бациллярная дизентерия	Ампициллин	Левомицетин Тетрациклины Фуразолидон

Заболевание / Возбудитель	Препараты выбора	Средства 2-ой очереди
Клебсиеллы	Цефазолин Аминогликозиды	Ко-тримоксазол
Гемофильная палочка	Ампициллин	Рифампицин Ко-тримоксазол
Коклюш	Ампициллин Эритромицин.	Цефалоспорины Тетрациклины
Зоонозы	Тетрациклин	Стрептомицин
Риккетсиозы	Доксициклин	Левомицетин
Анаэробы кокки	Бензилпенициллин Метронидазол	Клиндамицин Левомицетин
Анаэробы палочки	Цефоксетин Клиндамицин Метронидазол	Левомицетин

Препараты биосинтетических пенициллинов и висмута

     Препараты выбора - соли бензилпенициллина. Другие антибиотики используются лишь при наличии противопоказаний для предыдущих. Для обеспечения высокой эффективности натриевая соль бензилпенициллина назначается по 1000000 ED в 3 мл физ. раствора, в/м каждые 3 часа в течение 14 дней. В поздних стадиях и особенно при нейросифилисе из-за низкой проницаемости ГЭБ для антибиотиков их комбинируют с препаратами висмута. Достоинством висмутовых соединений является способность проникать через ГЭБ и оказывать не только спирохетостатическое, но и неспецифическое противовоспалительное и рассасывающее действие. Потому они используются для лечения позднего (нейро- и третичного гуммозного) сифилиса.

Побочные эффекты противоспирохетозных средств

     Осложнения при лечении препаратами висмута проявляются нарушением функции паренхиматозных органов (печени, почек), кожными сыпями, висмутовой каймой (образование в полости рта сульфида висмута черного цвета, оседающего по краю десен).

Противомалярийные средства

     При лечении малярии используются неспецифические (антибиотики группы тетрациклинов и сульфаниламиды) и специфические средства. Специфические средства классифицируют по химической структуре.

     Производные 4-аминохинолина

     Chingaminum (Chloroquinum). 

     Производные 4-метанолхинолина

     Chininum

     Производные 8-аминохинолина

     Primachinum

     Производные пиримидина

     Chloridinum

     Производные бигуанида

     Bigumalum

     По способности действовать на разные формы плазмодия различают: гистошизотропные средства - подавляющие образование первичных (хлоридин) и вторичных (примахин) тканевых форм и соответственно препятствующих возникновению болезни или ее рецидива, гематошизотропные средства (хингамин, хлоридин, сульфаниамиды, ко-тримоксазол, тетрациклины) - угнетающие эритроцитарную шизогонию и ликвидирующие клинические проявления болезни, гамонтотропные средства (хлоридин) - действующие на половые формы плазмодия и нарушающие развитие плазмодия в организме переносчика-комара (общественная химиопрофилактика).

     Механизмы действия. Производные хинолина, обладая плоской структурой, способны к внедрению между парами оснований в двойной цепи ДНК (интеркаляция), что препятствует их расплетению и блокирует репликацию и транскрипцию. Кроме этого, хингамин ингибирует полимеразу плазмодия, необходимую для превращения токсичного для плазмодия гема (образуется при поглощении гемоглобина) в нетоксичный гемозоин. Пиримидины и бигуаниды, блокируя дигидрофолатредуктазу, нарушают синтез коферментных форм фолиевой кислоты, обеспечивающих синтез азотистых оснований и размножение плазмодиев. К этим веществам сравнительно быстро развивается устойчивость, а по выраженности действия они уступают производным хинолина. Производные 8-аминохинолина угнетают функции митохондрий внеэритроцитных форм плазмодиев.

     Для индивидуальной химиопрофилактики здоровые люди в эпидемической местности могут использовать хлоридин 1 раз в неделю. При возникновении признаков болезни проводится купирующий курс лечения гематошизотропным средством в комбинации с гамонтотропным веществом. Чаще всего используется хингамин, доксициклин, сульфаниламиды длительного действия в сочетании с хлоридином. Курс лечения 3-5 дней. При трехдневной малярии после ликвидации клинических проявлений проводится противорецидивный курс примахином (14 дней).

Средства лечения других протозойных инфекций

     Терапия амебиаза зависит от локализации возбудителя и клинических проявлений. Так, при кишечном - метронидазол, тетрациклин, эметин; для профилактики рецидивов - галогенсодержащие производные оксихинолина. В случае внекишечного амебиаза (абсцесс печени, мозга) используются метронидазол, хингамин.

     При трихомонадозе и лямблиозе используют фуразолидон и метронидазол. При токсоплазмозе -- тетрациклины, сульфаниламиды, хингамин, хлоридин. При балантидиазе - тетрациклины и метронидазол.

Противогрибковые средства. Классификация

     Биологические особенности грибов-эукариотов (хитиновая, а не пептидогликанная клеточная стенка, наличие в цитоплазматической мембране эргостерина, а не холестерина, 80S рибосома) делают их нечувствительными к большинству противомикробных химиотерапевтических средств. Для лечения основных групп грибковых заболеваний (дерматомикозов и кандидозов) применяют ряд специфических средств.

     Классификация: