Тема 27
СИНТЕТИЧЕСКИЕ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Синтетические противомикробные средства
Фторхинолоны
Единственным классом синтетических противомикробных средств (СПС), способных конкурировать с природными и полусинтетическими антибиотиками, в настоящее время являются фторхинолоны. Нельзя не вспомнить об истории появления и эволюции фторхинолонов. Первый хинолон был получен случайно в процессе очистки хлорохина - вещества с антималярийными свойствами. Это была налидиксовая кислота, которая уже более 40 лет применяется для лечения инфекций мочевых путей. В последующем введение атома фтора и пиперазинового радикала в химическую формулу налидиксовой кислоты положило начало новому классу химических соединений - фторхинолонам.
Это единственный класс лекарств, который по своим микробиологическим, фармакодинамическим, клиническим эффектам способен конкурировать с β-лактамными антибактериальными средствами. Данный класс антибиотиков на сегодня является наименее уязвимым в аспекте резистентности распространенных микроорганизмов.
Препараты фторхинолонов классифицируются в зависимости от времени их появления по поколениям:
первое поколение действует только на Гр- палочк
Acidum nalidixicum;
второе поколение обладает минимальной активностью в отношении Гр+ микроорганизмов
Ciprofloxacinum,
Ofloxacinum;
третье поколение обладает повышенной активностью в отношении Гр+ кокков (респираторные фторхинолоны)
Levofloxacinum,
Gatifloxacinum.
Фторхинолоны. Спектр противомикробной активности
Все препараты хинолонов обладают выраженным действием в отношении
Гр- палочек кишечной группы (кишечная палочка, протеи, шигеллы, сальмонеллы),
Гр- палочек легочной группы (клебсиеллы, бордетеллы, легионеллы),
Бруцелл,
Синегнойной палочки.
Препараты второго поколения умеренно, а третьего поколения высокоактивны в отношении
Гр+ кокков (стафило-, стрепто-, энтерококки),
Гр- кокков (гоно-, менингококки).
Гр+ палочек (микобактерии туберкулеза).
Микоплазм,
Хламидий.
Фторхинолоны. Показания к назначению
Хинолоны первого поколения используют преимущественно для лечения инфекций мочевыводящих путей.
Хинолоны второго поколения применяют при внутригоспитальных пневмониях, при интраабдоминальных хирургических и гинекологических инфекциях с тяжелым течением, гнойном менингите.
Хинолоны третьего поколения наиболее часто применяют для лечения внебольничной пневмонии тяжелого течения, пневмонии, связанной с ИВЛ, сепсиса, смешанных аэробно-анаэробных интраабдоминальных и раневых инфекций.
Фторхинолоны. Механизм действия
Хинолоны оказывают бактерицидное действие. Механизм их действия базируется на том, что они нарушают синтез ДНК бактериальной клетки. Местом непосредственного влияния является ДНК-гираза, которая принимает участие в процессах репликации, генетической рекомбинации и репарации ДНК. При блокировании ДНК-гиразы разрушается генетический код бактерий, что приводит к их гибели: причем они разрушаются до такой степени, что в дальнейшем не способны восстановиться. Топоизомераза IV - вторая мишень для фторхинолонов, которая работает координированно с ДНК-гиразой, принимая участие в общем процессе репликации ДНК. Топоизомераза IV катализирует «декатенацию» - расщепление двух связанных нитей ДНК после репликации, т. е. отделение «дочерних» молекул ДНК. «Классические» фторхинолоны действуют только на один фермент - ДНК-гиразу, в то время как второй не ингибируется. «Новые» фторхинолоны пагубно влияют на оба фермента ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, вследствие чего значительно расширяется спектр их действия и снижается вероятность появления резистентных штаммов микроорганизмов, так как чем больше активность препарата в отношении обоих ферментов, тем ниже уровень резистентности, обусловленной мутацией в генах, кодирующих один фермент.
Фторхинолоны. Побочные эффекты.
Хинолоны переносятся хорошо. Выраженные побочные эффекты, заставляющие прекратить прием препаратов, наблюдаются у 1 - 3 % больных. Наиболее распространенные побочные эффекты: диспептические (тошнота, рвота, боли в животе, диарея), нейротоксические (головная боль, головокружение, нарушение зрения, судороги), гепатотоксическое действие, аллергические высыпания, анафилактический шок.
Сульфаниламиды. Классификация
Эту группу синтетических противомикробных средств начали использовать в начале 40-х годов прошедшего столетия. В химическом плане препараты являются производными амида сульфаниловой кислоты.
Различают три подгруппы сульфаниламидов: резорбтивного, кишечного и местного действия. Сульфаниламиды резорбтивного действия различают по продолжительности действия
короткого действия (до 8 часов) Sulfadimezinum,
средней продолжительности действия (до 12 часов) Sulfametoxazolum,
длительного действия (до 24 часов) Sulfadimetoxinum,
сверхдлительного действия (несколько суток) Sulfalenum.
Препараты кишечного действия Phthalazolum и
Препараты местного действия Sulfacylum-natrium.
Сульфаниламиды. Спектр противомикробного действия. Показания к назначению
Гр+ кокки (стафило-, стрепто-, пневмококки)
ГР- кокки (гоно-, менингококки)
Гр+ палочки (сибиреязвенная, клостридии)
Гр- палочки (кишечная палочка, протеи, шигеллы, гемофильная палочка, бордетеллы)
Хламидии
Простейшие (малярийный плазмодий, токсоплазмы).
Сульфаниламиды назначают для лечения инфекционных заболеваний средней тяжести. Сульфаниламиды короткого действия используют для лечения стафило-, стрепто-, пневмококковых инфекций, гнойного менингита. Мало ацетилирующиеся препараты - для лечения инфекций мочевыводящих путей.
Сульфаниламиды длительного и сверхдлительного действия используют для лечения ангины, отита, бронхита, пневмоний, холецистита, малярии, хламидийной инфекции, токсоплазмоза, инфекций мочевыводящих путей, гнойных заболеваниях различной локализации.
Сульфаниламиды назначают внутрь. Препараты короткого действия применяют по схеме: в 1-й и 2-й дни по 1,0 6 раз в сутки, на 3-й и 4-й дни по 1,0 4 раза в сутки, с 5-го дня и до конца лечения по 1,0 3 раза в сутки. По этой же схеме назначают сульфаниламиды кишечного действия, которые не всасываются в кишечнике. Сульфадиметоксин назначают по 0,5 - 1,0 ежедневно однократно. Сульфален рекомендуют назначать в 1-й день по 1,0, а в последующие дни по 0,2. Сульфацил-натрий в виде глазных капель (30 % раствор) при меняют для профилактики офтальмобленореи у новорожденных, для лечения бактериальных конъюктивитов.
Сульфаниламиды. Особенности фармакокинетики
Сульфаниламиды хорошо всасываются в тонком кишечнике и поступают в кровоток через 1 - 3 часа после приема. Фармакокинетика препаратов определяется сотношением их липофильности и способности связываться с белками крови. Препараты непродолжительного действия имеют низкую липофильность и плохо связываются с белками крови. Поэтому они интенсивно ацетилируются в печени, а в почечных канальцах слабо реабсорбируются и выводятся с мочой. Сульфаниламиды длительного действия интенсивно связываются с белками крови, что препятствует их биотрансформации и фильтрации в клубочках почек. Та часть сульфаниламидов, которая профильтровалась, в почечных канальцах подвергается интенсивной реабсорбции и возвращается в кровоток. Судьфаниламиды хорошо проникают в ткани и полости, в клетки, через гематоэнцефалический барьер.
Сульфаниламиды. Механизм действия
Сульфаниламиды обладают бактеристатическим действием, в основе которого лежит нарушение биосинтеза белка на уровне процессов транскрипции.
Угнетение процессов транскрипции, в свою очередь, обусловлено нарушением образования азотистых оснований. Азотистые основания синтезируются при участии ферментов, коферментом которых является тетрагидрофолиевая кислота (ТГФК). ТГФК образуется из витамина В9 - дигидрофолиевой кислоты (ДГФК) при участии фермента дигидрофолатредуктазы (ДГФР). Микроорганизмы, чувствительные к сульфаниламидам, синтезируют ДГФК в отличие от млекопитающих, которые получают ее в готовом виде.
Из двух соединений - гетероцикла птеридина и пара-аминбензойной кислоты (ПАБК) при участии фермента дигидроптероатсинтетазы (ДГПС) образуется дигидроптероевая кислота (ДГПК). Последняя при участии фермента дигидрофолатсинтетазы (ДГФС) присоединяет остаток глутаминовой кислоты и превращается в ДГФК. Далее при участии фермента тетрагидрофолатредуктазы (ТГФР) к двум атомам азота в птеридиновой части молекулы ДГФК присоединяются два атома водорода и ДГФК превращается в ТГФК.
Поскольку структура сульфаниламидов близка к структуре ПАБК, сульфаниламиды конкурируют с ПАБК, вызывают субстратную ингибицию активности фермента ДГПС нарушают образование ДГПК и последующий биосинтез ДГФК и ТГФК.
Комбинированные сульфаниламиды
В 80-е годы появилась идея одновременного угнетения активности участвующих в синтезе бактериями ТГФК ферментов и ДГПС сульфаниламидами и ДГФР. К этому времени было установлено, что некоторые противомалярийные средства являются ингибиторами ДГФР. Была подобрана пара с одинаковыми фармакокинетическими параметрами: сульфаметоксазол (400 мг) и триметоприм (80 мг). Так был создан комбинированный препарат
Co-trimoxazolum (Biseptol).
В отличие от классических сульфаниламидов ко-тримоксазол обладает бактерицидным действием, что позволяет использовать его при тяжелых инфекционных заболеваниях. Кроме того, у препарата расширился спектр противомикробного действия за счет добавления энтерококков, коринебактерий дифтерии, сальмонелл, клебсиелл.
Ко-тримоксазол назначают для лечения бронхита, тяжелых пневмоний, дифтерии, холеры, сальмонеллезов, стрептококковых инфекций, колибацилярных поражений мягких тканей, гнойного менингита, инфекций мочевыводящих путей. Для лечения инфекций средней тяжести препарат назначают по 1 - 2 таблетки 2 раза в день; при тяжелых инфекциях дозу увеличивают до 3 - 4 таблеток или вводят препарат инъекционным путем 2 раза в день.
Сульфаниламиды. Побочные эффекты
Побочные эффекты возникают у 3 - 5 % больных, принимающих сульфаниламиды особенно препараты короткого действия. Сульфаниламиды вызывают угнетение ЦНС, головную боль, невриты, депрессивный синдром. Гематотоксическое действие проявляется лейкопенией, агранулоцитозом, гемолитической анемией, метгемоглобинемией. Сульфаниламиды обладают гепатотоксическим и нефротоксическим действием. Последнее проявляется образованием конкрементов из ацетилированных сульфаниламидов в кислой среде мочи в канальцах. Препараты угнетают синтез гормонов щитовидной железы. Вызывают аллергические высыпания.
Нитрофураны. Средства. Спектр действия
Данная группа включает следующие препараты
Furadoninum,
Furasolidonum
Nifuroxazidum.
Спектр противомикробного действия
К нитрофуранам чувствительны аэробные микроорганизмы:
Гр+ кокки (стафило-, стрептококки),
Гр- палочки (кишечная палочка, протеи, шигеллы, сальмонеллы),
Простейшие (трихомонады, лямблии, трипаносомы).
Нитрофураны. Показания к назначению
Фурадонин в основном и реже фуразолидон используют для лечения бактериальных и трихомонадозных поражений мочевыводящих путей (уретрит, цистит, пиелит); для лечения лямблиозного холангита и холецистита.
Нифуроксазид используют только для лечения заболеваний органов ЖКТ (неспецифические колиты и энтериты, бациллярная дизентерия, брюшной тиф). Реже для этих целей используют фуразолидон.
Фуразолидон чаще назначают для лечения протозойных инфекций (трихомонадоз, лямблиоз, трипаносомоз).
Фуразолидон назначают внутрь в суточной дозе 0,2 - 0,4, которую делят на 4 приема. При назначении внутрь биодоступность фуразолидона и фурадонина не превышает 50 %; нифуроксазид не всасывается в кишечнике. Первые два препарата выводятся и накапливаются в активной форме в мочевыводящих путях. Подвергаются биотрансформации в печени.
Нитрофураны. Механизм действия
Препараты являются акцепторами кислорода и нарушают процесс клеточного дыхания; нитрофураны ингибируют активность ряда дыхательных ферментов клетки (пируват оксидазы, глютатион редуктазы, альдегид дегидрогеназы). Препараты подвергаются внутриклеточной трансформации: происходит процесс восстановления нитрогруппы под действием бактериальных флавопротеинов. В результате образуются метаболиты нитрофуранов, которые оказывают цитотоксическое действие. Препараты ингибируют биосинтез ДНК микроорганизмов и в меньшей степени РНК. Механизм действия нитрофуранов нельзя считать полностью расшифрованным, но он специфичен только для препаратов этой группы. Именно поэтому нитрофураны активны в отношении большинства штаммов бактерий, устойчивых к антимикробным препаратам других классов химических веществ.
Нитрофураны. Побочные эффекты
Препараты нитрофуранов умеренно токсичны. Вызывают диспептические расстройства (изжогу, тошноту, рвоту, понос). Обладают нейротоксическим действием (головная боль, головокружение, бессонница, непереносимость алкоголя). Иногда наблюдаются аллергические кожные сыпи.
Нитроимидазолы
Данная группа производных имидазола включает несколько препаратов, из которых мы должны запомнить два:
Metronidazolum (Trichopolum)
Tinidazolum
Спектр противомикробного действия
Препараты данной группы высоко активны в отношении
Облигатных анаэробов (пепто- и пептострептококки, клостридии, бактероиды и фузобактерии),
Простейших (энтамебы, трихомонады, лямблии).
Показания к назначению
Метронидазол и тинидазол как химиотерапевтические средства назначают для лечения всех клинических форм амебиаза, трихомонадоза и лямблиоза. В практике хирургии и оперативной гинекологии препараты используют для профилактики и лечения послеоперационных осложнений вызываемых анаэробами - кокками и палочками. Суточная доза метронидазола 0,5 - 1,5, которую делят на 2 - 3приема. Биодоступность метронидазола и тинидазола при приеме внутрь составляет 90 - 100 %. Максимального уровня концентрация препаратов в крови достигает через 1 - 3 часа после приема внутрь. 70 - 80 % от введенной дозы биотрансформируется в печени с образованием конъюгатов; остальное количество в неизмененном виде выводится с мочой. Продолжительность действия до суток.
Механизм действия
В общих чертах механизм действия нитроимидазолов подобен таковому нитрофуранов. Особенностью препаратов является очень низкий окислительно-восстановительный потенциал. Только в анаэробных условиях нитрогруппа нитроимидазолов восстанавливается до аминогруппы с образованием активных метаболитов, которые повреждают ДНК и другие макромолекулы. Этим объясняется бактерицидное действие препаратов.
При хроническом использовании препаратов возникают диспептические расстройства (снижения аппетита, тошнота, рвота), угнетение лейкопоэза (лейкопения), угнетение активности альдегиддегидрогеназы, приводящее к непереносимости алкоголя.
Производные оксихинолина
Производные 8-оксихинолина - синтетические химиотерапевтические средства с антибактериальной, противогрибковой и антипротозойной активностью. Значение этой группы в антимикробной терапии инфекций ограничено из-за: 1.более низкой клинической эффективности, по сравнению с новыми антимикробными ЛС; 2.недостаточно изученными механизмом действия и фармакокинетикой; 3.токсикологических свойств.
К производным оксихинолина относят содержащий Cl-
Chlorquinaldolum
и не содержащий галогенов
Nitroxolinum.
Спектр противомикробного действия
1.Гр+ кокки (стрепто-, стафило-, пневмококки;
2.Гр- палочки (кишечная палочка, протей, шигеллы, клебсиеллы, гемофильная палочка, синегнойная палочка);
3.Простейшие (дизентерийная амеба);
4.Грибки (кандиды).
Показания к назначению
1.Бактериальная и грибковая инфекции мочевыво-дящих путей (нитроксолин). 2.Бактериальные и протозойные кишечные инфекции (хлорхинальдол используется очень редко).
8-оксихинолины (кроме нитроксолина) практически не всасываются из ЖКТ, поэтому при приеме внутрь можно рассчитывать только на их местное действие. Исключение составляет нитроксолин, который хорошо (около 50%) и быстро всасывается; попав в кровь, он в очень небольшом количестве связывается с белками плазмы, плохо проникает в ткани и жидкости организма, не подвергаясь биотрансформации, в неизмененном виде выводится почками, окрашивая при этом мочу в шафраново-желтый цвет.
Механизм действия
Производные 8-оксихинолина избирательно ингибируют синтез нуклеиновых кислот и репликацию ДНК; образуют комплексы с нуклеиновыми кислотами и с металлосодержащими ферментами микробной клетки; нарушают окислительно-восстановительные процессы в клетке, синтез мембранных белков и дыхательных ферментов.
Побочное действие
Аллергически реакции: кожная сыпь, зуд. ЖКТ: нарушение аппетита, тошнота, рвота. Печень: повышение активности трансаминаз. ЦНС: головная боль, головокружение, парестезии, полинейропатии, нарушение зрения, неврит и атрофия зрительного нерва, вялость, заторможенность, ретроградная амнезия.