урология 2017

Глава 9. Рак почки

однако необходимо проведение дальнейших исследований для подтверждения влияния данной терапии на общую выживаемость (УД 1b). Применение прогностических алгоритмов, возможно, позволит идентифицировать больных, у которых адъювантная вакцинотерапия окажется наиболее эффективным методом лечения [190–194].

Проведение адъювантной терапии цитокинами больным после радикальной нефрэктомии не способствует улучшению выживаемости последних (УД 1b).

В 2015 г. опубликовали результаты одного из крупнейших исследований (ASSURE), посвященных адъювантной таргетной терапии сунитинибом и сорафенибом по сравнению с плацебо. Согласно полученным результатам, достоверных различий в безрецидивной и общей выживаемости между группами терапии сорафенибом, сунитинибом и плацебо не выявлено [101].

Адъювантная лучевая терапия после выполнения нефрэктомии не продемонстрировала эффективности даже у больных с метастатическим поражением лимфатических узлов и нерадикально выполненным хирургическим вмешательством.

Рекомендации по адъювантной терапии ПКР

Рекомендации	СР	УД
Проведение адъювантной терапии цитокинами больным после	–	1b
радикальной нефрэктомии не способствует улучшению выживаемости
последних
Адъювантная таргетная терпаия сунитинибом и сорафенибом не	А	1b
должна использоваться, так как не улучшает безрецидивной и общей
выживаемости
Вне рамок клинических исследований проведение адъювантной терапии	А	–
после радикального хирургического лечения ПКР не показано

Лечение метастатического ПКР

Хирургическое лечение метастатического ПКР (паллиативная нефрэктомия)

Хирургическое лечение приводит к излечению лишь при условии удаления всех определяемых опухолевых очагов. У большинства больных метастатическим ПКР нефрэктомия носит паллиативный характер, в связи с этим им необходимо проведение дальнейшего системного лечения. В метаанализе двух рандомизированных исследований, сравнивающих результаты проведения нефрэктомии в сочетании с иммунотерапией и результаты только иммунотерапии, продемонстрировано, что у больных, перенесших удаление пораженной опухолью почки, общая выживаемость оказалась лучше. В настоящее время имеются лишь ограниченные данные ретроспективных исследований относительно

321

Российские клинические рекомендации по урологии

ценности использования циторедуктивной нефрэктомии в сочетании

старгетной терапией сунитинибом, сорафенибом и другими препаратами. Циторедуктивная нефрэктомия в настоящее время показана больным метастатическим ПКР с хорошим соматическим статусом,

сбольшими первичными опухолями и небольшим объемом метастатического поражения. У пациентов с плохим соматическим статусом или неблагоприятным прогнозом по шкале IMDC (International Metastatic Renal Cancer Database Consortium), с небольшими первичными опухолями и большим объемом метастатического поражения и/или с наличием опухоли с саркомоподобным компонентом выполнение циторе-

дуктивной нефрэктомии не показано [195].

Показания к паллиативной нефрэктомии:

•пациенты, имеющие операбельные опухоли и находящиеся в удовлетворительном общем состоянии;

•больные, которым планируется дальнейшее проведение системной

терапии.

Противопоказания к паллиативной нефрэктомии:

•пациенты, имеющие неоперабельные опухоли;

•больные, находящиеся в неудовлетворительном общем состоянии.

Рекомендации по адъювантной терапии ПКР

Рекомендации	СР	УД
Циторедуктивная нефрэктомия в комбинации с интерфероном-альфа	–	1b
(ИФН-α) улучшает выживаемость больных метастатическим ПКР
хорошего соматического статуса
Циторедуктивная нефрэктомия в случае пациентов, которым	–	3
одновременно удаляется единственный метастаз или несколько
метастазов, может улучшить выживаемость и отсрочить необходимость
проведения системной терапии
Циторедуктивная нефрэктомия показана отдельным пациентам	С	–
с метастатическим ПКР

Удаление метастазов ПКР

Рандомизированных исследований, посвященных сравнению метастазэктомии с другими методами лечения, не проводили. В систематическом обзоре 8 нерандомизированных сравнительных исследований в ряде исследований сравнивали полное удаление метастазов

снеполным удалением метастазов у больных метастатическим ПКР. Согласно полученным результатам, выявлено преимущество в общей выживаемости в группе больных, которым выполнили полное удаление метастазов. При сравнении полного удаления метастазов

сотсутствием метастазэктомии выявлено значительное преимущество в общей выживаемости больных, которым выполнили полную

322

Глава 9. Рак почки

метастазэктомию (медиана общей и опухолевоспецифической выживаемости составила 40,75 месяца (ДИ 23–122 месяца)) по сравнению с выживаемостью больных с неполной метастазэктомией и/или

сотсутствием метастазэктомии (медиана общей и опухолевоспецифической выживаемости составила 14,8 месяца (ДИ 8,4–55,5 месяца)). Из двух оставшихся исследований в одном [197] не продемонстрировали достоверных различий в опухолевоспецифической выживаемости у больных с полной метастазэктомией и без нее. В еще одном исследовании [201] сообщили о более продолжительной общей выживаемости в группе метастазэктомии, но р-значения не предоставлено [196–203].

При лечении костных метастазов метастазэктомия в сочетании

сместной стабилизацией процесса обеспечивает значительное преимущество в выживаемости по сравнению с больными, которым хирургического лечения не проводили [204].

Убольных с метастазами во внутренние органы, такие как печень и поджелудочная железа, метастазэктомия продемонстрировала значительное увеличение длительности общей выживаемости по сравнению с нехирургическим лечением. У пациентов с метастазами в печени радикальная резекция приводила к значительно лучшей общей выживаемости по сравнению с неполной резекцией или абляцией [205–207].

В исследовании, сравнивающем метастазэктомию с последующей лучевой терапией на область всего мозга со стереотаксической фракционированой лучевой терапией или обычной дистанционной лучевой терапией, достоверных различий в опухолевоспецифической выживаемости не выявили, хотя оперативное лечение несколько улучшало местный контроль над опухолью.

Показания к метастазэктомии:

•больные, находящиеся в удовлетворительном общем состоянии;

•пациенты с наличием операбельных опухолей;

•возможность полного удаления метастазов;

•больные с солитарными метастазами.

Противопоказания к метастазэктомии:

•пациенты, имеющие неоперабельные опухоли;

•невозможность полного удаления метастазов;

•больные, находящиеся в неудовлетворительном общем состоянии;

•больные с быстро прогрессирующим метастатическим ПКР. Удаление метастазов играет важную роль в улучшении клиническо-

го прогноза для пациентов с ПКР (УД 3). Следовательно, возможность выполнения резекции метастазов должна каждый раз оцениваться заново, даже при назначении таргетной системной терапии.

323

Российские клинические рекомендации по урологии

Применение лучевой терапии при метастатическом ПКР

В трех существующих нерандомизированных исследованиях сравнивали различные варианты лучевой терапии. Согласно полученным результатам, продемонстрировано улучшение местного контроля над опухолью, однако значимого увеличения выживаемости при применении лучевой терапии не выявлено. Тем не менее в двух исследованиях, проведенных с включением больных с метастазами в кости, показано уменьшение болевого синдрома в костях при использовании лучевой терапии с различными модальностями. В исследовании, сравнивающем лучевую терапию на область всего мозга со стереотаксической лучевой терапией или их комбинацию у больных ПКР с метастазами в головной мозг, продемонстрирован хороший местный контроль над опухолью с использованием индивидуальный модальности у больных с 1–3 метастазами в головном

мозге [208, 209].

Показания к лучевой терапии при метастатическом ПКР:

•больные ПКР с 1–3 метастазами в головной мозг;

•больные с метастазами в кости с наличием болевого синдрома.

Рекомендации по лечению метастатического ПКР

Рекомендации	СР	УД
Все включенные в обзор исследования были ретроспективными	–	3
нерандомизированными сравнительными, что приводит к значительному
риску системной ошибки, ассоциируемой с отсутствием рандомизации,
естественной убылью и селективным включением данных в отчеты
Метастазэктомия по умолчанию остается наиболее подходящим	–	3
вариантом местного лечения для большинства органов
метастазирования, за исключением метастазов в головном мозге и,
возможно, в костях
Ретроспективные сравнительные исследования единогласно указывают	–	3
на пользу от полной метастазэктомии у пациентов с метастатическим
ПКР в отношении общей и опухолевоспецифической выживаемости
и отсрочки системной терапии
В отдельных случаях применение стереотаксической лучевой терапии	С	3
у больных с метастатическим поражением головного мозга и наличием
костных метастазов может существенно снизить выраженность
симптоматики и улучшить локальный контроль
Невозможно дать общие рекомендации. Решение о метастазэктомии	С	–
должно приниматься в каждом медицинском учреждении
индивидуально для каждого случая; при этом следует учитывать общее
состояние больного, группы риска, желание пациента и использовать
альтернативные методики достижения местного контроля, такие как
стереотаксическая лучевая терапия

324

Глава 9. Рак почки

СИСТЕМНАЯ ТЕРАПИЯ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО ПКР

Химиотерапия

В связи с тем что ПКР развивается из проксимальных канальцев собирательной системы, в клетках данной опухоли наблюдается высокий уровень экспрессии гликопротеина P (белок множественной лекарственной устойчивости), что является причиной резистентности этого вида рака к большинству химиопрепаратов. По-видимому, единственная умеренно эффективная схема терапии – комбинация 5-фтору- рацила (5-ФУ) с иммунопрепаратами. Тем не менее в проспективном рандомизированном исследовании интерферон-альфа (ИФН-альфа) продемонстрировал эквивалентную эффективность в сравнении с комбинацией «ИФН-альфа + интерлейкин 2 (ИЛ-2) + 5-ФУ» [210, 211].

Иммунотерапия

Интерферон-альфа в монорежиме и в сочетании с бевацизумабом

В рандомизированных исследованиях отмечена более высокая эффективность использования ИФН-альфа при метастатическом ПКР по сравнению с гормональной терапией. Частота ответов на лечение ИФН-альфа составила 6–15%, с 25%-ным снижением риска прогрессирования и небольшим улучшением специфической выживаемости на 3–5 месяцев по сравнению с данными показателями, полученными при использовании плацебо. Положительный эффект от терапии ИФН-альфа возможен только у пациентов с метастатическим светлоклеточным ПКР, благоприятном прогнозе по шкале Motzer и наличием только легочных метастазов. В одном из проспективных рандомизированных исследований продемонстрировано, что эффективность ИФН-альфа эквивалентна эффективности комбинации «ИФН-альфа + ИЛ 2 и 5-ФУ». Умеренная эффективность иммунотерапии также подтверждена в метаанализе Cochrane, включившем 42 исследования [56, 212–214].

Во всех проведенных недавно рандомизированных исследованиях таргетных препаратов (сунитиниб, ИФН-альфа в сочетании с бевацизумабом, темсиролимус), использующихся в качестве терапии первой линии, продемонстрировано их преимущество по сравнению с монотерапией ИФН-альфа [215–218].

R.J. Motzer и соавт. разработали шкалу критериев для прогнозирования выживаемости больных метастатическим ПКР. Прогноз основывается на наличии или отсутствии пяти факторов риска (табл. 9.9). Благоприятному (низкому) риску соответствует наличие 0 факторов риска, промежуточному – 1–2, плохому (высокому) – ≥ 3 факторов.

325

Российские клинические рекомендации по урологии

Таблица 9.9. Критерии Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (критерии R.J. Motzer) [56]

Фактор риска	Пороговое значение фактора
Индекс общего состояния	< 80
по Карновскому, %
Время от постановки диагноза до	< 12
начала терапии ИФН-альфа, мес
Содержание гемоглобина	Менее нижней границы нормы,
	установленной для данной лаборатории
Уровень ЛДГ	Более чем в 1,5 раза выше верхней
	границы нормы, установленной для
	данной лаборатории
Содержание скорректированного кальция	> 10 (2,4)
в сыворотке крови, мг/дл (ммоль/л)

Интерлейкин2

ИЛ-2 используют для лечения метастатического ПКР с 1985 г., частота объективных ответов при его применении варьирует от 7 до 27%. Оптимальная схема лечения ИЛ-2 не установлена, однако использование высоких доз препарата в болюсном режиме способствует достижению длительных (10 лет) полных ответов у некоторых больных метастатическим ПКР. Побочные эффекты при терапии ИЛ-2 значительно более выражены, чем при лечении ИФН-альфа. Ответ на иммунотерапию наблюдается только у пациентов со светлоклеточным ПКР. Рандомизированные контролируемые исследования по сравнению эффективности применения ИЛ-2 с проведением оптимальной поддерживающей терапии пока не проводились [218, 220].

Иммуноонкологические препараты

Иммуноонкологические препараты совместно с моноклональными антителами определяют и блокируют ингибирующий Т-клеточный рецептор программированной смерти PD-1 (Programmed Death-1) или цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4), тем самым восстанавливая опухолеспецифический Т-клеточный иммунитет. В то время как точкой приложения пембролизумаба и ниволумаба является PD-1, атезолизумаб и дурвалумаб блокируют лиганд рецептора программированной смерти (PD-L1), ипилимумаб – CTLA-4.

В рандомизированном исследовании II фазы у пациентов с метастатическим ПКР ниволумаб продемонстрировал высокую частоту объективных ответов с быстрым и продолжительным ответом у пациентов с интенсивной предшествующей терапией в анамнезе. В настоящее время проводится сравнительное исследование III фазы для ни-

326

Глава 9. Рак почки

волумаба и ипилимумаба против сунитиниба в терапии первой линии (CHECKMATE 214, NCT 02231749). В III фазе исследования ниволумаба против эверолимуса, применяемых у больных, спрогрессировавших после нескольких линий VEGF-таргетной терапии (CheckMate 025, NCT01668784), зарегистрировали увеличение общей выживаемости, лучшее качество жизни, меньшее количество нежелательных явлений 3-й и 4-й степени при приеме ниволумаба, чем эверолимуса [222–224].

Ниволумаб продемонстрировал более продолжительную общую выживаемость по сравнению с эверолимусом (HR 0,73, 95% ДИ 0,57–0,93, р < 0,002) у пациентов, рефрактерных к VEGF-тарапии, – 25 и 19,6 месяца при приеме эверолимуса (УД 1b). Пациенты с несколькими неэффективными линиями VEGF-терапии также были включены в исследование, что делает возможным более широкое применение ниволумаба. В исследование включили 15% пациентов с неблагоприятным прогнозом по MSKCC. Несмотря на преимущество ниволумаба в общей выживаемости, в выживаемости без прогрессирования достоверных различий не выявили [222–224].

Рекомендации	СР	УД
Терапия 5-ФУ в сочетании с иммунотерапией у больных метастатическим	1b	–
ПКР обладает такой же эффективностью, как и монотерапия ИФН-альфа
У больных метастатическим светлоклеточным ПКР монохимиотерапия	3	В
неэффективна и не должна назначаться
ИФН-альфа в качестве монотерапии больных метастатическим ПКР менее	1b	–
эффективен, чем таргетная терапия VEGF- и mTOR-ингибиторами
Высокодозная терапия ИЛ-2 у ограниченного количества больных	lb	–
позволяет добиться длительного полного ответа. Однако не существует
клинических факторов или биомаркеров, которые бы позволили точно
предсказать вероятность полного ответа у этих больных
Побочные эффекты у ИЛ-2 более выражены и наблюдаются чаще,	2–3	–
чем у ИФН-альфа
ИЛ-2 можно применять в виде монотерапии у отдельных больных	2	–
с благоприятным прогнозом (хороший соматический статус,
светлоклеточный ПКР, метастазы только в легких)
Сочетанная терапия цитокинами и химиопрепаратами по сравнению	lb	–
с монотерапией цитокинами не повышает общую выживаемость больных
Терапия бевацизумабом в комбинации с ИФН-альфа более эффективна
по сравнению с монотерапией ИФН-альфа у больных благоприятного
и промежуточного прогноза
Вакцинотерапия опухолевым антигеном 5Т4 не улучшает выживаемость	lb
по сравнению со стандартной терапией первой линии
Терапия ниволумабом показана больным метастатическим ПКР после	–	А
одной или двух линий VEGF-таргетной терапии
Монотерапия ИФН-альфа или ИЛ-2 не рекомендуется в качестве терапии	–	А
первой линии лечения больных метастатическим ПКР

327

Российские клинические рекомендации по урологии

Таргетная терапия метастатического ПКР

Последние достижения в области молекулярной биологии привели к созданию нескольких новых препаратов, используемых для лечения метастатического ПКР.

В процессе канцерогенеза при спорадическом ПКР происходит аккумуляция фактора, индуцированного гипоксией, – HIF (HIF – hypoxiainducible factor) вследствие инактивации гена фон Хиппеля – Линдау (VHL – von Hippel–Lindau), приводящая к гиперэкспрессии сосудис- то-эндотелиального фактора роста VEGF (VEGF – vascular endothelial growth factor) и тромбоцитарного фактора роста (PDGF – platelet-de- rived growth factor), каждый из которых участвует в стимуляции неоангиогенеза [225–227].

Данный процесс играет важную роль в развитии и прогрессировании ПКР. На сегодняшний день в США, Европе и России для лечения метастатического ПКР зарегистрированы и разрешены к применению следующие таргетные препараты:

•сорафениб (Нексавар®);

•сунитиниб (Сутент®);

•бевацизумаб (Авастин®) в комбинации с ИФН-альфа;

•пазопаниб (Вотриент®);

•темсиролимус (Торизел®);

•акситиниб (Инлита®);

•эверолимус (Афинитор®);

•кабозантиниб (Кабометикс™).

Большинство крупных рандомизированных опубликованных иссле-

дований включали преимущественно больных светлоклеточным метастатическим ПКР, в связи с чем в настоящее время не существует четких рекомендаций по лечению больных с несветлоклеточными вариантами метастатического ПКР.

В большинстве клинических исследований с применением таргетных препаратов больных стратифицировали в соответствии с прогностической шкалой MSKCC (см. табл. 9.10). Поскольку критерии MSKCC были приняты в эру цитокинов, D. Heng и соавт. предложили шкалу IMDC, которая была разработана в эру таргетных препаратов и позволяет дать более точную оценку прогноза больных метастатическим ПКР, получающих таргетную терапию в настоящее время. В модель IMDC (см. табл. 9.6) по сравнению с моделью MSKCC добавлены в качестве факторов риска нейтрофилез и тромбоцитоз, а ЛДГ убрана из прогностических факторов. Эта модель успешно прошла внешнюю валидацию, что позволяет применять ее в эру таргетной терапии [222, 228].

328

Глава 9. Рак почки

Таблица 9.10. Медиана общей выживаемости и доля больных метастатическим ПКР, переживших двухлетний рубеж в эру таргетной терапии, в зависимости от группы прогноза по шкале IMDC

Прогноз	Больные	%	Медиана общей	Двухлетняя общая
			выживаемости,	выживаемость (95% ДИ)
			мес
Благоприятный	157	18	43,2	75%	(65–82%)
Промежуточный	440	52	22,5	53%	(46–59%)
Плохой	252	30	7,8	7%	(2–16%)

Сорафениб

Сорафениб – пероральный мультикиназный ингибитор, угнетающий активность серин/треониновой киназы Raf-1, B-Raf, рецепторов VEGF-2 (VEGFR-2) и PDGF (PDGFR), FMS-подобной тирозинкина- зы-3 (FLT-3) и c-KIT. В исследовании III фазы сравнивали эффективность применения сорафениба и плацебо после прогрессирования, отмеченного на фоне проведения предыдущей иммунотерапии. По данным исследования выявлено, что выживаемость без прогрессирования в группе применения сорафениба была на 3 месяца дольше (5,5 против 2,8 месяца, p < 0,01). Окончательный анализ общей выживаемости после исключения пациентов из группы плацебо, получивших в последующем сорафениб, также выявил достоверное преимущество показателей общей выживаемости в группе сорафениба по сравнению с группой плацебо: 17,8 и 14,3 месяца соответственно (р = 0,0287) [229, 230].

Сунитиниб

Сунитиниб – пероральный ингибитор оксиндольной тирозинкиназы. Данный препарат селективно подавляет PDGFR, VEGFR, с-KIT и FLT-3 и обладает противоопухолевой и антиангиогенной активностью. В исследованиях II фазы, проведенных у больных метастатическим ПКР, которые получали монотерапию сунитинибом во второй линии, частичный ответ наблюдался в 34–40% случаев, а в 27–29% наблюдений зафиксировано отсутствие прогрессирования в течение ≥ 3 месяцев.

В проведенном исследовании III фазы выживаемость до прогрессирования при монотерапии сунитинибом в первой линии была выше, чем при монотерапии ИФН-альфа (11 против 5 месяцев соответственно, p < 0,000001). Результаты позволили заключить, что монотерапия ИФН-альфа при метастатическом ПКР уступает терапии сунитинибом в группах благоприятного и промежуточного прогноза. Общая выживаемость составила 26,4 и 21,8 месяца в группах сунитиниба и ИФНальфа соответственно (p = 0,05) [231, 232].

329

Российские клинические рекомендации по урологии

В исследовании EFFECT оценили результаты применения сунитиниба в дозе 50 мг/сут в стандартном режиме «4 недели лечения, 2 недели перерыв» с результатами непрерывной терапии сунитинибом в дозе 37,5 мг/сут у больных метастатическим светлоклеточным ПКР. Медиана времени до прогрессирования в группе сунитиниба в дозе 50 мг/сут оказалась более продолжительной по сравнению с больными, получавшими дозу 37,5 мг/сут, и составила 9,9 против 7,1 месяца соответственно. Достоверных различий в показателях общей выживааемости не выявили (23,1 против 23,5 месяца; p = 0,615). Токсичность была сопоставима

вобеих группах. Авторы рекомендуют придерживаться стандартного режима терапии сунитинибом в дозе 50 мг/сут (4/2 нед), учитывая, что показатели выживаемости в этой группе были несколько выше, чем

вгруппе, получавшей сунитиниб в непрерывном режиме [233].

Пазопаниб

Пазопаниб – это пероральный ингибитор ангиогенеза, оказывающий целенаправленное воздействие на VEGFR, PDGFR и c-KIT. В проспективном рандомизированном исследовании, сравнивающем эффективность использования пазопаниба и плацебо у пациентов, ранее не получавших медикаментозного лечения, и у больных, которым проводилось лечение цитокинами, выявлено существенное улучшение показателей выживаемости без прогрессирования и повышение частоты объективных ответов опухоли (9,2 против 4,2 месяца).

Медиана выживаемости до прогрессирования в группе пазопаниба по сравнению с плацебо составила:

•9,2 месяца по сравнению с 4,2 месяца в общей популяции больных исследования;

•11,1 месяца по сравнению с 2,8 месяца у больных, ранее не получавших никакого лечения;

•7,4 месяца по сравнению с 4,2 месяца у больных, ранее получавших цитокины [234].

Висследованиях PISCES и COMPARZ, сравнивающих пазопаниб с сунитинибом, пазопаниб продемонстрировал не худшие показатели выживаемости и лучшую переносимость, чем сунитиниб [235, 236].

Акситиниб

Акситиниб – это пероральный селективный ингибитор ангиогенеза второго поколения, который блокирует VEGF-1, -2 и -3, рецепторы VEGFR. В рандомизированном исследовании AXIS сравнивали эффективность акситиниба против сорафениба у пациентов, спрогрессировавших на терапии цитокинами. Сорафениб был выбран в качестве препарата сравнения, поскольку на момент начала исследования не было зарегистрировано пре-

330